專利名稱：一種用單管fdg酸水解設(shè)備進(jìn)行堿水解制備2－氟［的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本專利涉及正電子放射性藥物制備領(lǐng)域，具體涉及一種用單管FDG酸水解設(shè)備進(jìn)行堿水解制備2-氟[18F]-2-脫氧-β-D-葡萄糖(18F-FDG)的工藝。
背景技術(shù)：
18F-FDG是PET研究中應(yīng)用最廣泛的放射性藥物，廣泛用于惡性腫瘤的診斷、心肌和大腦的葡萄糖代謝測定等。由于它的重要性和廣泛應(yīng)用性，自1977年首次報(bào)道以來，許多文獻(xiàn)大量報(bào)道了18F-FDG的制備，并開發(fā)出多種自動(dòng)化合成設(shè)備。目前普遍采用的制備方法是先用立體選擇性親核反應(yīng)法合成1，3，4，6-四-O-乙?；?2-氟[18F]-β-D-吡喃甘露糖(18F-FDG-OAc4)即18F-FDG前體(Hamacher K，J Nucl Med，1986，27(2)235-238.)，然后用酸水解法(PadgettHC，Appl Radiat Isot，1989，40(5)433-445.)或堿水解法(Fuchtner F，.ApplRadiat Isot，1996，4761-66.)水解18F-FDG-OAc4去乙酰保護(hù)基團(tuán)得18F-FDG。堿水解去乙?；鶊F(tuán)制備18F-FDG，雖然在短時(shí)間內(nèi)即可完成，但容易引起18F-FDG-OAc4和18F-FDG等2位上的消除反應(yīng)，降低產(chǎn)品的化學(xué)純度和放化純度，堿水解制備的18F-FDG放化純度只能保證在95％以上。
單管FDG酸水解設(shè)備由美國CFI公司制造，目前國內(nèi)有多家單位使用這種設(shè)備，它是采用鹽酸水解18F-FDG-OAc4制備18F-FDG的自動(dòng)化合成裝置，具有兩套獨(dú)立平行運(yùn)行體系，每套體系都能單獨(dú)生產(chǎn)，可根據(jù)需要生產(chǎn)一批或二批18F-FDG。這套設(shè)備雖然有自動(dòng)化程度高、制備工藝穩(wěn)定、產(chǎn)品放化純度高等優(yōu)點(diǎn)，但酸水解去乙?；鶊F(tuán)時(shí)反應(yīng)溫度高、時(shí)間長、產(chǎn)率低。用鹽酸水解四-O-乙?；?2-氟[18F]-β-D-吡喃甘露糖即18F-FDG前體時(shí)需要在100～130℃間水解10～15min，這段時(shí)間因18F自然衰變將使產(chǎn)量減少7～10％。酸水解法制備18F-FDG需時(shí)45～50min，實(shí)際合成產(chǎn)率(不校正產(chǎn)率)40～45％。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種用單管FDG酸水解設(shè)備進(jìn)行堿水解制備18F-FDG的工藝。它通過對(duì)美國CTI公司單管FDG酸水解設(shè)備進(jìn)行技術(shù)改造以及程序運(yùn)行狀態(tài)和參數(shù)調(diào)整，用堿水解代替酸水解，有反應(yīng)時(shí)間短、18F-FDG合成產(chǎn)率高、產(chǎn)品質(zhì)量好等優(yōu)點(diǎn)。
在程序自動(dòng)運(yùn)行狀態(tài)下利用單管FDG酸水解設(shè)備第一套體系制備乙?；?8F-FDG(18F-FDG-OAc4)。加速器生產(chǎn)的18F-被陰離子柱QMA(Waters)捕獲后，用碳酸鉀和穴醚的乙腈水混和溶液洗脫，洗脫液在100～120℃間蒸發(fā)溶劑并與乙腈共沸除水殘留物冷卻后加入1，3，4，6-四-O-乙?；?2-三氟甲磺?；?β-D-甘露糖(簡稱三氟甘露糖)乙腈溶液，在85～90℃間發(fā)生親核取代反應(yīng)生成乙?；?8F-FDG，然后在100～120℃間蒸發(fā)除去乙腈，此過程與酸水解時(shí)相同。
當(dāng)程序運(yùn)行到水解反應(yīng)時(shí)，加入適量氫氧化鈉溶液，反應(yīng)管自初始化位置下降時(shí)間由14秒改為8秒，使反應(yīng)物溫度保持在40～45℃水解將程序自動(dòng)運(yùn)行狀態(tài)切換到手動(dòng)操作狀態(tài)，在控制電腦屏幕上用鼠標(biāo)點(diǎn)擊V01閥，手動(dòng)打開混和氣閥，使反應(yīng)體系一直處于“混和”狀態(tài)，水解時(shí)間由15分鐘縮短為2分鐘；水解完畢，提示是否結(jié)束反應(yīng)時(shí)，用鼠標(biāo)點(diǎn)擊5號(hào)瓶對(duì)應(yīng)的加料閥V05，手動(dòng)加入稀鹽酸中和反應(yīng)溶液，得到18F-FDG粗產(chǎn)品。
將程序切換到自動(dòng)運(yùn)行狀態(tài)并結(jié)束反應(yīng)，粗產(chǎn)品經(jīng)陽離子交換樹脂AG 50W中和、離子緩沖樹脂AG 11 A8軟化及Alum-N柱、C-18柱純化后得到18F-FDG成品，成品經(jīng)無菌過濾器凈化后傳入產(chǎn)品收集瓶，得到臨床用2-氟[18F]-2-脫氧-β-D-葡萄糖．此過程與單管FDG酸水解設(shè)備酸水解時(shí)相同。
用于本發(fā)明所述2-氟[18F]-2-脫氧-β-D-萄糖制備工藝的設(shè)備，采用CTI公司單管FDG酸水解設(shè)備，裝置中有一個(gè)帶7根導(dǎo)管的橡皮塞9，有6個(gè)加料瓶(1、2、3、4、5、6)，每個(gè)加料瓶均連接有氣動(dòng)閥(V04、V08、V10、V12、V05、V14)，其中(1、2、3、4、6)5個(gè)加料瓶和氣動(dòng)閥(V04、V08、V10、V12、V14)用單管FDG酸水解設(shè)備中第一套合成系統(tǒng)的加料瓶和氣動(dòng)閥，5號(hào)瓶及對(duì)應(yīng)加料閥可為單管FDG酸水解設(shè)備第二套反應(yīng)體系中的“任一組”，此處選“1號(hào)瓶、V05閥”。6個(gè)加料瓶通過穿越橡皮塞9的導(dǎo)管與反應(yīng)管8連通，反應(yīng)管8通過穿越橡皮塞9的導(dǎo)管經(jīng)純化柱C1、C2、C3和無菌過濾器F1與產(chǎn)品收集瓶7相通，收集瓶7上有一導(dǎo)氣管，管口有一無菌空氣過濾器F2。技術(shù)改造在于橡皮塞9上由6根導(dǎo)管變?yōu)?根導(dǎo)管，加料瓶也由5個(gè)增加為6個(gè)。
6個(gè)加料瓶中1號(hào)、2號(hào)、3號(hào)三個(gè)瓶中所盛溶液與酸水解時(shí)相同，第4號(hào)瓶中盛4.0ml 0.33M的氫氧化鈉溶液，第5號(hào)瓶盛2.0ml 1.0M的鹽酸溶液，第6號(hào)瓶中盛10.0ml注射用水。產(chǎn)品純化柱C1、C2、C3的制備、安裝以及無菌過濾器F1、F2、接收瓶7的安裝與單管FDG酸水解設(shè)備原設(shè)置相同。
本發(fā)明所述的18F-FDG制備工藝，其水解過程中所用的堿溶液為氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液，用量為4.0mL可以使飛濺在反應(yīng)管壁的幾乎所有乙?；?8F-FDG水解為產(chǎn)品，有利于提高產(chǎn)量，同時(shí)又不影響純化效果和終產(chǎn)品質(zhì)量。用堿水解代替酸水解后，產(chǎn)品主要副產(chǎn)物由人體難以代謝的2-氯-2-脫氧-β-D-葡萄糖(ClDG)變?yōu)槠咸烟?，極大地提高了藥物的安全性。
本發(fā)明采用了低溫短時(shí)間堿水解、酸中和方式，極大地減少了18F-FDG-OAc4和18F-FDG等2位上發(fā)生消除反應(yīng)的可能，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量，其放化純度大于99.0％，同時(shí)反應(yīng)時(shí)間也由酸水解的45～50min縮短到30～35min，絕對(duì)產(chǎn)率(不校正產(chǎn)率)由40～45％大幅度提高到60～65％，且工藝穩(wěn)定。
申請(qǐng)人用本發(fā)明工藝制備的18F-FDG，經(jīng)350多例臨床試驗(yàn)，結(jié)果與酸水解法制備的18F-FDG相同，也與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道相符。


圖1為經(jīng)過技術(shù)改造后的單管FDG酸水解設(shè)備結(jié)構(gòu)示意圖。
圖中1、2、3、4、5、6為加料瓶，7為產(chǎn)品收集瓶，8為反應(yīng)管，9為橡皮塞，10為加熱油浴，V01為混和氣閥，V02為三通氣閥，V41為雙向三通氣閥，V04、V08、V10、V12、V05、V14為加料氣閥，F(xiàn)1為產(chǎn)品凈化器，F(xiàn)2為空氣凈化器，C1為AG50W和AG11A8柱，C2為Alumin-N柱，C3為C-18柱，QMA為四甲銨陰離子柱具體實(shí)施方式
下面結(jié)合附圖和實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)介紹。
如圖1所示，采用美國CTI公司生產(chǎn)單管FDG酸水解設(shè)備，其中橡皮塞9有7根導(dǎo)管，有6個(gè)加料瓶1、2、3、4、5、6，每個(gè)加料瓶對(duì)應(yīng)連接有氣動(dòng)閥V04、V08、V10、V12、V05、V14，其中1、2、3、4、6號(hào)加料瓶和與其對(duì)應(yīng)的氣動(dòng)閥V04、V08、V10、V12、V14用單管FDG酸水解設(shè)備中第一套合成系統(tǒng)的加料瓶和氣動(dòng)閥，5號(hào)瓶及對(duì)應(yīng)加料閥可為第二套反應(yīng)體系中的“任一組”，此處選“1號(hào)瓶、V05閥”。6個(gè)加料瓶通過穿越橡皮塞9的導(dǎo)管與反應(yīng)管8相通，反應(yīng)管8通過穿越橡皮塞9的導(dǎo)管經(jīng)AG50W樹脂、AG11A8樹脂、Alumin-N柱及C-18柱純和無菌過濾器F1與產(chǎn)品收集瓶7相通，收集瓶7上有一導(dǎo)氣管，管口有一無菌空氣過濾器F2。
制備過程中所用試劑如碳酸鉀、穴醚、三氟甘露糖、乙腈等規(guī)格為分析純或相當(dāng)于分析的規(guī)格。各加料瓶中溶液的種類、濃度和體積為1號(hào)瓶1.0mL碳酸鉀和穴醚乙腈溶液；(碳酸鉀穴醚水乙腈為3mg15mg0.1mL0.9mL)2號(hào)瓶2.0mL無水乙腈；3號(hào)瓶1.0mL 1，3，4，6-四-O-乙?；?2-O-三氟甲磺酰基-β-D-甘露糖(三氟甘露糖)乙腈溶液(三氟甘露糖乙腈為18mg1.0mL)4號(hào)瓶4.0mL 0.33moL氫氧化鈉溶液；5號(hào)瓶2.0mL 1N鹽酸溶液；6號(hào)瓶10.0mL注射用水。
應(yīng)用本發(fā)明的工藝步驟如下1.在電腦屏幕上用鼠標(biāo)點(diǎn)擊初始化按鈕，啟動(dòng)單管FDG酸水解設(shè)備的工作程序，系統(tǒng)自動(dòng)初始化反應(yīng)裝置，打開油浴10加熱開關(guān)，升溫到115±1℃，并恒溫。此時(shí)計(jì)算機(jī)操作程序處于自動(dòng)控制狀態(tài)。
2、由加速器經(jīng)18O(P，n)18F生產(chǎn)18F，靶內(nèi)的18F由氬氣傳輸，18F被四甲胺QMA柱捕獲，氧-18水進(jìn)入廢水收集瓶。
3、打開雙向三通閥V41，打開電磁閥V04，1號(hào)瓶內(nèi)含碳酸鉀和穴醚的乙腈溶液由氮?dú)鈧鬏?，?jīng)雙向三通閥V41將QMA柱上吸附的18F淋洗下來傳入反應(yīng)管8，時(shí)間視管線長短和核素質(zhì)量而定，一般為200S。傳輸結(jié)束，關(guān)閉雙向三通閥V41和電磁閥V04。
4、打開電磁閥V01，向反應(yīng)管內(nèi)通入氮?dú)?，升降電梯下?4S，蒸發(fā)溶劑，時(shí)間210S，關(guān)閉電磁閥。電梯上升14S，回到初始化位置。
5、打開電磁閥V08，2號(hào)瓶內(nèi)的無水乙腈由氮?dú)鈧鬏斶M(jìn)入反應(yīng)管8，關(guān)閉電磁閥。打開電磁閥V01通入氮?dú)?，升降電梯下?5S，共沸蒸干脫水，時(shí)間290S，關(guān)閉通氣閥。電梯上升15S，回到初始化位置。
6、打開電磁閥V10，3號(hào)瓶內(nèi)的三氟甘露糖乙腈溶液由氮?dú)鈧魅敕磻?yīng)管8，關(guān)閉電磁閥。升降電梯下降10S，打開通氣閥V01通入氮?dú)?S后關(guān)閉，第一次反應(yīng)100S；打開通氣閥V01通入氮?dú)?S后關(guān)閉，第二次反應(yīng)100S；打開通氣閥V01通入氮?dú)?S后關(guān)閉，第三次反應(yīng)100S。升降電梯再次下降5S，打開通氣閥V01通入氮?dú)?，蒸干溶劑，時(shí)間255S。電梯上升15S，回到初始化位置，冷卻10S后關(guān)閉通氣閥。
7、殘留物乙?；?8F-FDG冷卻后，打開電磁閥V12，4號(hào)瓶內(nèi)的氫氧化鈉溶液由氮?dú)鈧鬏斶M(jìn)入反應(yīng)管8，關(guān)閉電磁閥。將計(jì)算機(jī)操作程序切換到手動(dòng)狀態(tài)，升降電梯下降8S，手動(dòng)打開電磁閥V01，使反應(yīng)體系一直處于“混和”狀態(tài)，反應(yīng)物溫度保持在40～45℃進(jìn)行水解反應(yīng)，水解時(shí)間為2分鐘。關(guān)閉通氣閥，電梯回到初始化位置。
8、水解完畢，提示是否結(jié)束反應(yīng)時(shí)，手動(dòng)打開5號(hào)瓶對(duì)應(yīng)的加料閥V05，5號(hào)瓶內(nèi)的稀鹽酸溶液由氮?dú)鈧魅敕磻?yīng)管8，關(guān)閉電磁閥。手動(dòng)打開電磁閥V01通入氮?dú)?，混和反?yīng)液，得到18F-FDG粗產(chǎn)品。
9、結(jié)束反應(yīng)，開始傳輸。將計(jì)算機(jī)操作程序切換到自動(dòng)運(yùn)行狀態(tài)，此時(shí)計(jì)算機(jī)操作程序處于自動(dòng)控制狀態(tài)。升降電梯上升至頂端并保持過載運(yùn)動(dòng)，使反應(yīng)管8管口與橡皮塞9保持密封。依次打開電磁閥V08、V10、V12、V14，進(jìn)行第一次產(chǎn)品傳輸，時(shí)間130S。產(chǎn)品溶液依次經(jīng)過中和軟化柱C1、鋁氮柱C2、碳-18柱C3和無菌過濾器F1最后進(jìn)入產(chǎn)品接收瓶7。傳輸結(jié)束后，依次關(guān)閉電磁閥V14、V12、V10、V08和通氣閥V01，電梯回到初始化位置。
10、打開電磁閥V14，6號(hào)瓶內(nèi)的注射用水由氮?dú)鈧鬏斶M(jìn)入反應(yīng)管8，時(shí)間6S，加料量大約6.0ml，關(guān)閉電磁閥。依次打開通氣閥V01和電磁閥V08、V10、V12、V14，重復(fù)前面操作，進(jìn)行第二次產(chǎn)品傳輸，時(shí)間仍為130S。
11、打開電磁閥V14，將6號(hào)瓶內(nèi)剩余注射用水傳入反應(yīng)管8，時(shí)間4S，關(guān)閉電磁閥。同樣重復(fù)前面操作，進(jìn)行第三次產(chǎn)品傳輸，時(shí)間為100S。結(jié)束后，電梯回到初始化位置。得到終產(chǎn)品2-氟[18F]-2-脫氧-β-D-葡萄糖。
反應(yīng)裝置工作時(shí)間33min，其中18F核素洗脫時(shí)間4min，18F-FDG制備和產(chǎn)品傳輸時(shí)間29min，各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)均符合藥典規(guī)定，產(chǎn)品放化純度99.7％，制備絕對(duì)產(chǎn)率(未校正)為62.5％。
本發(fā)明與同類工藝進(jìn)行比較，具有合成時(shí)間短、工藝穩(wěn)定、產(chǎn)品質(zhì)量好、產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)，具體情況見表1。
表1本發(fā)明與同類工藝比較

權(quán)利要求
1.一種用單管FDG酸水解設(shè)備進(jìn)行堿水解制備2-氟[18F]-2-脫氧-β-D-葡萄糖的工藝，其特征在于包括以下步驟單管FDG酸水解設(shè)備在程序自動(dòng)運(yùn)行狀態(tài)下制備乙?；?8F-FDG。加速器生產(chǎn)的18F-被陰離子柱QMA捕獲后，用碳酸鉀和穴醚的乙腈水混和溶液洗脫，洗脫液在100～120℃間蒸發(fā)溶劑并與乙腈共沸除水。殘留物冷卻后加入1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-三氟甲磺?；?β-D-甘露糖乙腈溶液，在85～90℃間發(fā)生親核取代反應(yīng)生成乙?；?8F-FDG，然后在100～120℃間蒸發(fā)除去乙腈。殘留物乙?；?8F-FDG冷卻后，加入適量強(qiáng)堿溶液，將程序從自動(dòng)控制狀態(tài)切換到手動(dòng)操作狀態(tài)，手動(dòng)打開混和氣閥，使反應(yīng)體系一直處于“混和”狀態(tài)；反應(yīng)管自初始化位置下降時(shí)間為8秒，使反應(yīng)物溫度保持在40～45℃進(jìn)行水解反應(yīng)，水解時(shí)間為2分鐘。水解完畢，提示是否結(jié)束反應(yīng)時(shí)，手動(dòng)打開5號(hào)瓶對(duì)應(yīng)的加料閥，加入適量鹽酸中和反應(yīng)溶液，得到18F-FDG粗產(chǎn)品。將程序切換到自動(dòng)運(yùn)行狀態(tài)并結(jié)束反應(yīng)，進(jìn)行產(chǎn)品傳輸，加壓使粗產(chǎn)品經(jīng)純化柱純化和無菌過濾器過濾后得終產(chǎn)品2-氟[18F]-2-脫氧-β-D-葡萄糖。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于堿水解反應(yīng)中所述的強(qiáng)堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
3.用于如權(quán)利要求1所述工藝的設(shè)備，其特征在于采用CTI公司單管FDG酸水解設(shè)備，有7根導(dǎo)管的橡皮塞9，通過導(dǎo)管與反應(yīng)瓶8相通的6個(gè)加液瓶(1、2、3、4、5、6)，每個(gè)加液瓶分別對(duì)應(yīng)連接有氣動(dòng)閥(V04、V08、V10、V12、V05、V14)，其中5個(gè)加液瓶(1、2、3、4、6)和氣動(dòng)閥V04、V08、V10、V12、V14用單管FDG酸水解設(shè)備中的第一套合成系統(tǒng)的加液瓶和氣動(dòng)閥，第5號(hào)加液瓶及相應(yīng)氣動(dòng)閥V05可用單管FDG酸水解設(shè)備中的第二套反應(yīng)中5個(gè)瓶及5個(gè)氣動(dòng)閥中任一組，反應(yīng)瓶8通過導(dǎo)管經(jīng)純化柱(C1、C2、C3)和無菌過濾器F1與產(chǎn)品收集瓶7相通，收集瓶7上有一導(dǎo)氣管，管口有一空氣過濾器F2。
全文摘要
本專利涉及正電子藥物的制備領(lǐng)域，具體涉及一種用酸水解設(shè)備進(jìn)行堿水解制備2－氟[
文檔編號(hào)A61K51/02GK1974587SQ20061009524
公開日2007年6月6日 申請(qǐng)日期2006年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月30日
發(fā)明者李奇明, 金榕兵, 范西江 申請(qǐng)人:中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)野戰(zhàn)外科研究所