專利名稱：胃腸道用藥物的中空微球載體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物載體的制備方法，特別是胃腸道用藥物的中空微球載體的制備方法。
背景技術(shù)：
目前用于延長(zhǎng)藥物在胃內(nèi)滯留時(shí)間的給藥系統(tǒng)主要包括胃內(nèi)膨脹系統(tǒng)、高密度系統(tǒng)、生物黏附系統(tǒng)、口服磁場(chǎng)定位系統(tǒng)及胃漂浮系統(tǒng)。其中，漂浮給藥系統(tǒng)(floating drug delivery system)的理論基礎(chǔ)是流體動(dòng)力學(xué)平衡原理，該類系統(tǒng)的密度一般小于胃液的密度(1.004g/cm3)，可較長(zhǎng)時(shí)間地漂浮于胃內(nèi)并持續(xù)釋藥，待藥物釋放完畢，殘余系統(tǒng)便從胃內(nèi)排出。漂浮給藥系統(tǒng)包括單元?jiǎng)┬?single-unit dosage forms)和多單元?jiǎng)┬?multiple-unit dosage forms)，單元?jiǎng)┬驮谖概趴者^(guò)程中，藥物不是全部滯留于胃中，就是全部排空，使藥物在吸收過(guò)程中受個(gè)體差異的影響較大。多單元?jiǎng)┬椭械奈⒘Ｔ谖钢械姆植季鶆蛞恢拢杀苊馑幬镌谖者^(guò)程中受個(gè)體差異的影響，減少因單元?jiǎng)┬途植克幬餄舛冗^(guò)高引起的局部刺激，避免單元?jiǎng)┬鸵蚩刂撇缓脮r(shí)引起藥物的突釋，因而這種多單元?jiǎng)┬捅葐卧獎(jiǎng)┬途哂懈嗟膬?yōu)勢(shì)。
多單元?jiǎng)┬头譃楫a(chǎn)氣型，非產(chǎn)氣型以及中空微球載體，中空微球載體由于其球體內(nèi)部包有氣體或?yàn)檎婵战Y(jié)構(gòu)而具有良好的漂浮性能，故被認(rèn)為是最具有開(kāi)發(fā)潛力的漂浮給藥系統(tǒng)。
在現(xiàn)有技術(shù)中，采用向材料溶液中充入CO2的方法來(lái)制備中間包有CO2的中空微球載體。具體制備方法是先將主藥茶堿以及載體材料醋酸丁酸纖維素171-15s(CAB171-15s)和Eudragit RL100溶于丙酮，再在加壓條件下向該混合溶液中充入CO2。撤去外壓后，將上述溶液乳化于含硬酯酸鎂的礦物油中。該方法需要比較劇烈的反應(yīng)條件，需特殊的壓力裝置，且產(chǎn)物可能會(huì)殘留有毒的有機(jī)溶劑。
也有采用冷凍干燥法來(lái)制備中空微球載體。首光在高速勻漿機(jī)下制備乳滴粒徑約為5um的混懸液，再將該混懸液轉(zhuǎn)移至5ml的安瓿瓶中，在冰甲醇浴中冷卻。將冷卻后的安瓿瓶轉(zhuǎn)移至冷凍干燥器中于不同溫度下進(jìn)行長(zhǎng)約45h的程序冷凍干燥，所制備的微球粒徑約為5～7um。雖然該方法制備的微球粒徑較小，但成本較高，且操作程序較為復(fù)雜。
還有采用生物可降解的殼聚糖(2005，Langmuir 21(3)，1091-1095)和明膠(2006，journal of pharmaceutical science，Jul 18)用戊二醛等作為交聯(lián)劑制備中空微球載體。所制備的中空微球具有粒徑小，可降解的特點(diǎn)。但由于此類可降解材料多需用水作為溶劑，因此不適合于親水性藥物的制備，且所使用毒性較大的交聯(lián)劑如戊二醛，甲醛等，若交聯(lián)不完全在人體內(nèi)緩慢釋放，會(huì)對(duì)人體造成很大傷害。
目前使用較多的是溶劑揮發(fā)-擴(kuò)散法制備中空微球載體，該法操作簡(jiǎn)便，分為油/水(o/w)型，水/油(w/o)型，油/油(o/o)型以及水/油/水(w/o/w)型和油/水/油(o/w/o)型。后兩種由于操作較為繁瑣，在實(shí)際中應(yīng)用較少。水/油型要求所使用的載體材料在水中的溶解度要好，這限制了材料的選擇。當(dāng)采用油/水法制備水溶性藥物微球時(shí)，藥物迅速?gòu)挠拖喾峙渲了校瑢?dǎo)致藥物包封率很低。而油/油型則既可用于疏水性藥物的制備，也可用于親水性藥物的制備，在已有的文獻(xiàn)報(bào)道中，大多數(shù)都是采用甲醇，二氯甲烷，氯仿等毒性較大的有機(jī)溶劑作為溶媒制備中空微球載體，這會(huì)對(duì)人體造成較大傷害。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種胃腸道用藥物的中空微球載體的制備方法，采用常規(guī)設(shè)備生產(chǎn)出在胃液中漂浮性能良好，對(duì)人體安全的中空微球載體。
本發(fā)明所述胃腸道用藥物的中空微球載體的制備方法，是將乙醇與乙醚按體積比2～20∶1配制成混合溶劑，加入乙基纖維素制成濃度為5～30％(g/ml)的混合溶液，將該混合溶液的溫度保持在20-40℃之間作為分散相；在礦物油或植物油中加入司盤系列的表面活性劑作為連續(xù)相，司盤系列在礦物油或植物油中的濃度為0.1～2％(g/ml)，溫度保持在20-40℃之間；將1體積分散相緩慢加入到5～10體積連續(xù)相中，同時(shí)保持整個(gè)反應(yīng)過(guò)程溫度為20-40℃，并以200～1200rpm/min速度攪拌至乙醇、乙醚完全揮發(fā)后，減壓抽濾得固體物，并用能夠?qū)⒌V物油溶解而不能將乙基纖維素溶解的有機(jī)溶劑洗滌所得固體物后，將該固體物減壓干燥得中空微球載體。
所述乙基纖維素為一種粘度的乙基纖維素或任意兩種以上粘度的乙基纖維素混合物。
所述混合溶劑中乙醇與乙醚的體積比最好為5～10∶1。
所述能夠?qū)⒌V物油或植物油溶解而不能將乙基纖維素溶解的有機(jī)溶劑為正己烷。
在制備載藥中空微球時(shí)，中空微球載體擬載藥物若是親水性藥物，則直接將該藥物溶于或分散于上述分散相中，然后按照上述制備中空微球載體的方法即可制得載藥中空微球。若擬載藥物為疏水性藥物，則將該藥物及乙基纖維素量的1～10％(重量)的親水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)等致孔劑，溶于或分散于上述分散相中，然后按照上述制備中空微球載體的方法即可制得載藥中空微球。
在本發(fā)明的制備方法中，乙醇和乙醚是毒性極低的有機(jī)溶劑，乙醚揮發(fā)快，且用量少，在中空微球載體中幾乎無(wú)殘留，故對(duì)人體無(wú)毒副作用。
乙醇與乙醚的體積比決定中空微球載體產(chǎn)率高低和粒徑大小，由于乙醚揮發(fā)速度比乙醇快，若乙醚量過(guò)少，則形成的氣泡量少，產(chǎn)生中空微球的量就少，且所得中空微球多粘連；又由于乙基纖維素在乙醚中溶解性差，若乙醚量過(guò)多，所需乙醇與乙醚混合溶劑的體積將增加，則所得材料和藥物的混合液粘度過(guò)低，所得中空微球粒徑過(guò)小而使微球載藥量和包封率低。故本發(fā)明乙醇與乙醚的體積比為2～20∶1，以保證中空微球的產(chǎn)率、載藥量和包封率。
在本發(fā)明的制備方法中，分散相與連續(xù)相混合反應(yīng)溫度若過(guò)低，則材料與藥物混合液的粘度過(guò)大，溶劑揮發(fā)速度過(guò)慢，所得中空微球粘連多；若反應(yīng)溫度過(guò)高，則不能形成中空微球，因此本發(fā)明將反應(yīng)溫度控制在20-40℃，有利于中空微球的順利形成。
在本發(fā)明的制備方法中，司盤系列的表面活性劑的用量過(guò)少，則所制備的中空微球球形差；若量過(guò)多，則不能形成中空微球。故本發(fā)明司盤系列的表面活性劑的用量為0.1～2％，以保證形成球形較好的中空微球。
以下列表為采用本發(fā)明制備方法所得到的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。其中表1為選用不同粘度的乙基纖維素及乙醇與乙醚的體積比所制得的中空微球載體的產(chǎn)率、粒徑及漂浮時(shí)間值。
表2為選用不同粘度的乙基纖維素及乙醇與乙醚的體積比所制得的鹽酸雷尼替丁中空微球的產(chǎn)率、粒徑、載藥量及漂浮時(shí)間值。
表3為選用不同粘度的乙基纖維素及乙醇與乙醚的體積比所制得的硝苯地平中空微球的產(chǎn)率、粒徑、載藥量及漂浮時(shí)間值。
表1

從該表1可見(jiàn)，按本發(fā)明制備方法可制備出漂浮性能良好的中空微球。
表2

從表2可見(jiàn)，按本發(fā)明制備方法可制備出漂浮性能良好的鹽酸雷尼替丁中空微球。
表3

從表3可見(jiàn)，按本發(fā)明制備方法可制備出漂浮性能良好的硝苯地平中空微球。
本發(fā)明所述制備方法采用油/油(o/o)法制備中空微球載體，不僅適用于親水性藥物，也可用于疏水性藥物中空微球的制備，所采用的有機(jī)溶劑毒性小，易揮發(fā)，幾乎無(wú)殘留，漂浮性能良好，并且制備的中空微球粒徑和密度可通過(guò)改變乙醇與乙醚的體積比來(lái)進(jìn)行調(diào)節(jié)；由于制備的中空微球密度低，漂浮性能良好，故可以作為載體用于胃腔內(nèi)漂浮的藥物傳遞系統(tǒng)；整個(gè)制備過(guò)程簡(jiǎn)便易行，對(duì)設(shè)備要求不高，僅需簡(jiǎn)單的可調(diào)速的磁力攪拌或機(jī)械攪拌裝置，適合工業(yè)化生產(chǎn)。


圖1為5批載鹽酸雷尼替丁中空微球在模擬人工胃液中的釋放度曲線圖；圖2為5批載硝苯地平中空微球在PH＝6.8的磷酸鹽緩沖液(含0.8％Tween80)中的釋放度曲線圖。
圖中橫座標(biāo)代表時(shí)間(h)，縱坐標(biāo)代表累計(jì)釋藥百分率(％)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施方式一將0.6g乙基纖維素10厘泊(EC10cp)溶解于6.0ml乙醇和1.0ml乙醚配制成的混合溶劑中，制成濃度為8.6％(g/ml)的混合溶液作為分散相，保持該分散相的溫度為25℃；另取液體石蠟50ml加入0.75g司盤-80攪拌均勻后保溫25℃作為連續(xù)相，其濃度為1.5％(g/ml)；將分散相緩慢加入連續(xù)相中，并以300rpm/min攪拌至乙醇、乙醚完全揮發(fā)，同時(shí)保持整個(gè)反應(yīng)過(guò)程溫度為25℃；減壓抽濾得固體物，用10ml正已烷洗滌所得固體物后，將該固體物于真空下室溫干燥即得到中空微球載體。經(jīng)體外漂浮實(shí)驗(yàn)證明，該中空微球在人工胃液中可持續(xù)漂浮48h。
實(shí)施方式二將乙醇與乙醚按體積比20∶1配制成混合溶劑，加入乙基纖維素100厘泊(EC100cp)制成濃度為29％(g/ml)的混合溶液作為分散相，保持該分散相的溫度為40℃；將司盤-85加入玉米油中攪拌均勻后保溫38℃作為連續(xù)相，司盤-85在玉米油中的濃度為2％(g/ml)；將1體積分散相緩慢加入10體積連續(xù)相中，并以1200rpm/min速度攪拌至乙醇、乙醚完全揮發(fā)，同時(shí)保持整個(gè)反應(yīng)過(guò)程溫度為40℃；減壓抽濾得固體物，用正已烷洗滌所得固體物，將該固體物于真空下室溫干燥即得到中空微球載體。經(jīng)體外漂浮實(shí)驗(yàn)證明，該中空微球在人工胃液中可持續(xù)漂浮48h。
實(shí)施方式三將乙醇與乙醚按體積比2∶1配制成混合溶劑，加入乙基纖維素20厘泊(EC20cp)和乙基纖維素45厘泊(EC45cp)制成濃度為5％(g/ml)的混合溶液作為分散相，保持該分散相的溫度為20℃；將司盤-60加入大豆油中攪拌均勻后保溫22℃作為連續(xù)相，司盤-60在大豆油中的濃度為0.1％(g/ml)；將1體積分散相緩慢加入5體積連續(xù)相中，并以500rpm/min速度攪拌至乙醇、乙醚完全揮發(fā)，同時(shí)保持整個(gè)反應(yīng)過(guò)程溫度為20℃；減壓抽濾得固體物，用正已烷洗滌所得固體物，將該固體物于真空下室溫干燥即得到中空微球載體。經(jīng)體外漂浮實(shí)驗(yàn)證明，該中空微球在人工胃液中可持續(xù)漂浮48h。
實(shí)施方式四將乙醇與乙醚按體積比12∶1配制成混合溶劑，加入乙基纖維素10厘泊(EC10cp)、乙基纖維素20厘泊(EC20cp)和乙基纖維素45厘泊(EC45cp)制成濃度為18％(g/ml)的混合溶液作為分散相，保持該分散相的溫度為32℃；將司盤-20加入液體石蠟中攪拌均勻后保溫30℃作為連續(xù)相，司盤-20在液體石蠟中的濃度為0.7％(g/ml)；將1體積分散相緩慢加入8體積連續(xù)相中，并以800rpm/min速度攪拌至乙醇、乙醚完全揮發(fā)，同時(shí)保持整個(gè)反應(yīng)過(guò)程溫度為32℃；減壓抽濾得固體物，用正已烷洗滌所得固體物，將該固體物于真空下室溫干燥即得到中空微球載體。經(jīng)體外漂浮實(shí)驗(yàn)證明，該中空微球在人工胃液中可持續(xù)漂浮48h。
實(shí)施方式五將0.6g乙基纖維素10厘泊(EC10cp)溶解于6.0ml乙醇和1.0ml乙醚的混合溶劑中，并加入鹽酸雷尼替丁0.2g攪拌至溶解，作為分散相，保持該分散相的溫度為25℃；另取液體石蠟50ml加入0.75g司盤-80攪拌均勻后保溫25℃作為連續(xù)相；將分散相緩慢加入連續(xù)相中，并以300rpm/min攪拌至乙醇、乙醚完全揮發(fā)，同時(shí)保持整個(gè)反應(yīng)過(guò)程溫度為25℃；減壓抽濾得固體物，用10ml正已烷洗滌所得固體物，將該固體物于真空下室溫干燥即得到鹽酸雷尼替丁中空微球。
該載藥中空微球密度為0.6g/cm3，平均粒徑為645um，載藥量為13.21％，體外漂浮實(shí)驗(yàn)證明在人工胃液中可持續(xù)漂浮48h。從光學(xué)顯微鏡下可以觀察到微球具有中空結(jié)構(gòu)，釋放度曲線見(jiàn)附圖1。從該釋放度曲線可見(jiàn)，鹽酸雷尼替丁(RH)中空微球具有良好的緩釋效果。
實(shí)施方式六將0.6g乙基纖維素10厘泊(EC10cp)溶解于6.0ml乙醇和1.0ml乙醚的混合溶劑中，并加入0.2g硝苯地平和0.03g聚乙二醇(PEG)攪拌至溶解，作為分散相，保持該分散相的溫度為28℃；另取液體石蠟50ml加入0.75g司盤-80攪拌均勻后保溫25℃作為連續(xù)相；將分散相緩慢加入連續(xù)相中，并以250rpm/min攪拌至乙醇、乙醚完全揮發(fā)，同時(shí)保持整個(gè)反應(yīng)過(guò)程溫度為28℃；減壓抽濾得固體物，用10ml正已烷洗滌所得固體物，將該固體物于真空下室溫干燥即得到硝苯地平中空微球。
該載藥中空微球密度為0.55g/cm3，平均粒徑為586um，載藥量為14.04％，體外漂浮實(shí)驗(yàn)證明在人工胃液中可持續(xù)漂浮48h。從光學(xué)顯微鏡下可以觀察到微球具有中空結(jié)構(gòu)，釋放度曲線見(jiàn)附圖2。從該釋放度曲線可見(jiàn)，硝苯地平(NFD)中空微球具有良好的緩釋效果。
權(quán)利要求
1.胃腸道用藥物的中空微球載體的制備方法.其特征在于將乙醇與乙醚按體積比2～20∶1配制成混合溶劑，加入乙基纖維素制成濃度為5～30％(g/ml)的混合溶液，將該混合溶液的溫度保持在20-40℃之間作為分散相；在礦物油或植物油中加入司盤系列的表面活性劑作為連續(xù)相，司盤系列在礦物油或植物油中的濃度為0.1～2％(g/ml)，溫度保持在20-40℃之間；將1體積分散相緩慢加入到5～10體積連續(xù)相中，同時(shí)保持整個(gè)反應(yīng)過(guò)程溫度為20-40℃，并以200～1200rpm/min速度攪拌至乙醇、乙醚完全揮發(fā)后，減壓抽濾得固體物，并用能夠?qū)⒌V物油溶解而不能將乙基纖維素溶解的有機(jī)溶劑洗滌所得固體物后，將該固體物減壓干燥得中空微球載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胃腸道用藥物的中空微球載體的制備方法，其特征在于所述乙基纖維素為一種粘度的乙基纖維素或任意兩種以上粘度的乙基纖維素混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胃腸道用藥物的中空微球載體的制備方法，其特征在于所述混合溶劑中乙醇與乙醚的體積比為5～10∶1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胃腸道用藥物的中空微球載體的制備方法，其特征在于所述能夠?qū)⒌V物油或植物油溶解而不能將乙基纖維素溶解的有機(jī)溶劑為正己烷。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物載體的制備方法，特別是胃腸道用藥物的中空微球載體的制備方法。是將乙醇與乙醚配制成混合溶劑，加入乙基纖維素制成混合溶液作為分散相，在礦物油或植物油中加入司盤系列的表面活性劑作為連續(xù)相，將1體積分散相緩慢加入到5～10體積連續(xù)相中，保持溫度為20－40℃，攪拌至乙醇、乙醚完全揮發(fā)后，減壓抽濾，洗滌得固體物，將所得固體物減壓干燥后得中空微球載體。該制備方法不僅適用于親水性藥物，也可用于疏水性藥物中空微球的制備，所采用的有機(jī)溶劑毒性小，易揮發(fā)，幾乎無(wú)殘留，漂浮性能良好，可以作為載體用于胃腔內(nèi)漂浮的藥物傳遞系統(tǒng)；整個(gè)制備過(guò)程簡(jiǎn)便易行，對(duì)設(shè)備要求不高，僅需簡(jiǎn)單的可調(diào)速的磁力攪拌或機(jī)械攪拌裝置，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K47/38GK1915431SQ20061009510
公開(kāi)日2007年2月21日 申請(qǐng)日期2006年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月6日
發(fā)明者魏郁夢(mèng), 趙領(lǐng), 索國(guó)清, 于明安 申請(qǐng)人:魏郁夢(mèng)