專利名稱：原人參二醇固體分散體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切地說是涉及原人參二醇固體分散體及其制備方法。
背景技術(shù)：
從中藥中篩選抗腫瘤活性成分已成為國際上研究的熱點(diǎn)之一。補(bǔ)益藥人參在亞洲各國的應(yīng)用有數(shù)千年的歷史，其主要活性成分為人參皂苷，具有多方面的藥理活性。近年來國內(nèi)外研究人員發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3、Rh2、C-K(Compound K)及苷元原人參二醇、原人參三醇等具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，且活性受糖基的影響較大，抗腫瘤活性強(qiáng)弱規(guī)律是苷元＞單糖苷＞二糖苷＞三糖苷＞四糖苷(竇德強(qiáng)等.沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào)1999；16(2)151-156.David G，et al.Archives ofBiochemistry and Biophysics 2002；4061-8.)，因此原人參二醇作為抗腫瘤藥物開發(fā)具有較大的市場前景。
但原人參二醇為難溶性藥物，無法由原料藥直接制備合格制劑，口服絕對生物度低。采用合適的方法，將原人參二醇分散于生理惰性、與機(jī)體相容且水溶性大的固態(tài)載體中制成固體分散體，可增加藥物的溶解度和胃腸道的吸收程度，從而提高藥物的生物利用度。而原人參二醇固體分散體的研究國內(nèi)外未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種原人參二醇固體分散體及其制備方法。
本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是一.原人參二醇固體分散體，包括含有活性成分原人參二醇和載體材料；原人參二醇與載體材料的重量比為1∶2～50；所述的原人參二醇為20(S)-原人參二醇、20(R)-原人參二醇或20(R，S)-原人參二醇；所述的載體材料是聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、環(huán)糊精、微晶纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、乳糖、甘露糖中的一種或幾種混和物。
二.原人參二醇固體分散體的制備方法采用研磨法、熔融法、溶劑法、溶劑-熔融法、噴霧干燥法或冷凍干燥法。
1)所述的研磨法中載體材料是聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、環(huán)糊精、微晶纖維素或乳糖。
2)所述的熔融法中載體材料是泊洛沙姆、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。
3)所述的溶劑法中載體材料是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、乳糖或甘露糖。
4)所述的溶劑-熔融法中載體材料是泊洛沙姆、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。
5)所述的噴霧干燥法中載體材料是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、環(huán)糊精、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖或甘露糖。
6)所述的冷凍干燥法中載體材料是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、環(huán)糊精、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖或甘露糖。
本發(fā)明具有的有益效果是能增大藥物溶解度，加快藥物的溶出速度。經(jīng)溶出實(shí)驗(yàn)證明，藥物在溶出介質(zhì)中45min累計(jì)溶出百分率比原藥料提高2～5倍，本發(fā)明可制成片劑、膠囊劑、滴丸劑或栓劑。


附圖是實(shí)施例6的X-射線衍射圖。
曲線1.20(S)-原人參二醇-聚乙烯吡咯烷酮K30(1∶8)的固體分散體；曲線2.20(S)-原人參二醇-聚乙烯吡咯烷酮K30(1∶8)的物理混合物；曲線3.聚乙烯吡咯烷酮K30；曲線4.20(S)-原人參二醇。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的原人參二醇(海南亞洲制藥有限公司提供)固體分散體可分別按下述方法制備1.研磨法取載體材料與原人參二醇混勻，置研缽中研磨，轉(zhuǎn)速100～600rpm，研磨時(shí)間20～60min。取出，過60～100目篩，即得本發(fā)明固體分散體。所得固體分散體可制成片劑或膠囊劑。
其中原人參二醇與載體材料的重量比為1∶2～50，所述載體材料為聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、環(huán)糊精、微晶纖維素或乳糖。
2.熔融法取載體材料與原人參二醇混勻，加熱攪拌至完全熔融，也可將載體加熱熔融后，再加入原人參二醇攪溶，然后將熔融物在劇烈攪拌下，置冰鹽浴中迅速冷卻成固體，置于干燥器中室溫干燥1～5天，或真空干燥5～24h，研磨，過60～100目篩，即得本發(fā)明固體分散體。所得固體分散體可制成片劑、膠囊劑、滴丸劑或栓劑。
其中原人參二醇與載體材料的重量比為1∶2～50，所述載體材料為泊洛沙姆、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。
3.溶劑法取載體材料與原人參二醇，加入有機(jī)溶劑溶解后，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑；或?qū)⑤d體材料與原人參二醇溶于有機(jī)溶劑中，加入不溶于此溶劑的輔料混勻，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，真空干燥5～24h，研磨，過60～100目篩，即得本發(fā)明固體分散體。所得固體分散體可制成片劑或膠囊劑。
其中原人參二醇與載體材料的重量比為1∶2～50，所述載體材料為聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮；不溶性輔料為羥丙基纖維素、乳糖或甘露糖；有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、氯仿或二氯甲烷。
4.溶劑-熔融法取載體材料，于50～90℃水浴中加熱使其熔融，加入用有機(jī)溶劑溶解的原人參二醇，混和均勻，蒸去有機(jī)溶劑，置于冰鹽浴中迅速冷卻成固體，真空干燥5～24h，研磨，過60～100目篩，即得本發(fā)明固體分散體。所得固體分散體可制成片劑、膠囊劑、滴丸或栓劑。
其中原人參二醇與載體材料的重量比為1∶2～50，所述載體材料為泊洛沙姆、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000；有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、氯仿或二氯甲烷。
5.噴霧干燥法將載體材料與原人參二醇混勻，溶于60～90％乙醇，噴霧干燥，除盡溶劑即得本發(fā)明固體分散體。所得固體分散體可制成片劑或膠囊劑。
其中原人參二醇與載體材料的重量比為1∶4～50，所述載體材料為聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、環(huán)糊精、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖或甘露糖。
6.冷凍干燥法取載體材料，加水溶解，再加入原人參二醇，置研缽中研磨，轉(zhuǎn)速100～600rpm，研磨時(shí)間20～60min。冷凍干燥，凍干時(shí)間為12～30h。研磨，過60～100目篩，即得本發(fā)明固體分散體。所得固體分散體可制成片劑或膠囊劑。
其中原人參二醇與載體材料的重量比為1∶4～50，所述載體材料為聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、環(huán)糊精、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖或甘露糖。
本發(fā)明采用X-射線衍射分析對所制備的各類固體分散體進(jìn)行考察。X-射線衍射結(jié)果表明原人參二醇在2-22°間有強(qiáng)衍射峰，制成固體分散體后，藥物的結(jié)晶衍射峰消失，表明藥物以分子形式或無定型狀態(tài)高度分散于上述載體材料中。
本發(fā)明采用體外溶出度實(shí)驗(yàn)測定藥物的溶出情況，結(jié)果表明，其在體外溶出情況良好，較原料藥有明顯改善。結(jié)果如下1.體外溶出度實(shí)驗(yàn)按中國藥典2005年版附錄中第三法(小杯法)測定藥物體外溶出度。介質(zhì)為0.35％的十二烷基硫酸鈉(SDS)水溶液，轉(zhuǎn)速為50rpm，溫度為37±0.5℃。
2.體外溶出度實(shí)驗(yàn)以原人參二醇原料藥為對照，測定本發(fā)明原人參二醇固體分散體在體外的溶出情況。結(jié)果表明原料藥物45min體外累積溶出百分率為為20.3％，而本發(fā)明固體分散體則能達(dá)到42.7～100.1％(標(biāo)示量)。其中以泊洛沙姆188、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基-β-環(huán)糊精為載體制備的固體分散體，溶出速率提高尤為顯著。
實(shí)施例1取800mg聚乙烯吡咯烷酮K30和200mg 20(S)-原人參二醇混勻，置研缽中研磨，轉(zhuǎn)速200rpm，研磨時(shí)間30min。取出，過100目篩，即得。該發(fā)明固體分散體45min體外累積溶出百分率為40.5±2.3％(n＝6)。
實(shí)施例2取4000mg微晶纖維素和200mg 20(R)-原人參二醇混勻，置研缽中研磨，轉(zhuǎn)速100rpm，研磨時(shí)間60min。取出，過80目篩，該發(fā)明固體分散體45min體外累積溶出百分率為48.7±1.4％(n＝6)。
實(shí)施例3取1600mg泊洛沙姆-188與200mg 20(S)-原人參二醇置蒸發(fā)皿中，在60℃水浴上加熱攪拌至完全熔融，然后將熔融物在劇烈攪拌下，置冰鹽浴中迅速冷卻成固體，置于干燥器中室溫干燥2d天，取出，研磨，過60目篩，即得。該發(fā)明固體分散體45min體外累積溶出百分率為98.1±3.4％(n＝6)。
實(shí)施例4取5000mg聚乙二醇6000置蒸發(fā)皿中，在60℃水浴上加熱至完全熔融，再加入100mg 20(R，S)-原人參二醇攪溶，然后將熔融物在劇烈攪拌下，置冰鹽浴中迅速冷卻成固體，置于真空干燥箱中室溫干燥24h，研磨，過60目篩，即得本發(fā)明固體分散體。該發(fā)明固體分散體45min體外累積溶出百分率為95.7±2.5％(n＝6)。
實(shí)施例5取1000mg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮與200mg 20(S)-原人參二醇置圓底燒瓶中，加入15ml二氯甲烷超聲溶解。在45℃水浴中，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓30min除去溶劑。于真空干燥箱中室溫繼續(xù)干燥24h，取出，研磨，過80目篩，即得。該發(fā)明固體分散體45min體外累積溶出百分率為99.4±1.6％(n＝6)。
實(shí)施例6取1600mg聚乙烯吡咯烷酮K30與200mg 20(S)-原人參二醇置圓底燒瓶中，加入20ml無水乙醇超聲溶解。在55℃水浴中，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓45min除去溶劑。于真空干燥箱中室溫繼續(xù)干燥12h，取出，研磨，過80目篩，即得。該發(fā)明固體分散體45min體外累積溶出百分率為95.4±1.6％(n＝6)。
X-射線衍射對照圖見附圖所示。
實(shí)施例7取600mg泊洛沙姆188與200mg 20(R)-原人參二醇置圓底燒瓶中，加入25ml無水乙醇超聲溶解后，加入800mg低取代羥丙基纖維素，在55℃水浴中，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)減壓45min除去溶劑，于真空干燥箱中室溫繼續(xù)干燥12h，取出，研磨，過60目篩，即得。該發(fā)明固體分散體45min體外累積溶出百分率為100.1±1.8％(n＝6)。
實(shí)施例8取1000mg泊洛沙姆407置蒸發(fā)皿中，于70℃水浴中加熱使其熔融，攪拌下加入用0.5ml無水乙醇溶解的100mg 20(R，S)-原人參二醇，混和均勻，揮去溶劑后，置于冰鹽浴中迅速冷卻成固體，于真空干燥箱中室溫繼續(xù)干燥6h，取出，研磨，過80目篩，即得。該發(fā)明固體分散體45min體外累積溶出百分率為96.8±1.0％(n＝6)。
實(shí)施例9取2000mg PEG4000置蒸發(fā)皿中，于60℃水浴中加熱使其熔融，攪拌下加入用0.5ml丙酮溶解的100mg 20(S)-原人參二醇，混和均勻，揮去溶劑后，置于冰鹽浴中迅速冷卻成固體，于真空干燥箱中室溫繼續(xù)干燥12h，取出，研磨，過100目篩，即得。該發(fā)明固體分散體45min體外累積溶出百分率為92.4±1.8％(n＝6)。
實(shí)施例10取5000mg聚乙烯吡咯烷酮K30，加75％乙醇500ml溶解，再加入用50ml 90％乙醇溶解的500mg 20(S)-原人參二醇混勻，用電熱微型噴霧干燥器進(jìn)行噴霧干燥，進(jìn)風(fēng)溫度為70℃，加樣速度為25ml/min。即得本發(fā)明固體分散體。該發(fā)明固體分散體45min體外累積溶出百分率為80.2±2.2％(n＝6)。
實(shí)施例11取1000mg聚乙二醇6000與2000mg乳糖，加30ml水溶解，再加入用100ml95％乙醇溶解的500mg 20(R)-原人參二醇混勻，用電熱微型噴霧干燥器進(jìn)行噴霧干燥，進(jìn)風(fēng)溫度為70℃，加樣速度為25ml/min。即得本發(fā)明固體分散體。該發(fā)明固體分散體45min體外累積溶出百分率為88.5±1.8％(n＝6)。
實(shí)施例12取1000mg聚乙烯吡咯烷酮K29/32與5000mg甘露糖，加100ml水溶解，再加入200mg 20(R)-原人參二醇，置研缽中研磨，轉(zhuǎn)速200rpm，研磨時(shí)間60min。將藥液轉(zhuǎn)移至500ml圓底燒瓶中，-20℃預(yù)凍4h，冷凍干燥20h。取出，研磨，過80目篩，即得。該發(fā)明固體分散體45min體外累積溶出百分率為98.2±2.3％(n＝6)。
實(shí)施例13取2000mg羥丙基-β-環(huán)糊精，加100ml水溶解，再加入200mg 20(S)-原人參二醇，置研缽中研磨，轉(zhuǎn)速300rpm，研磨時(shí)間45min。將藥液轉(zhuǎn)移至500ml圓底燒瓶中，-20℃預(yù)凍4h，冷凍干燥20h。取出，研磨，過80目篩，即得。該發(fā)明固體分散體45min體外累積溶出百分率為99.8±2.7％(n＝6)。
權(quán)利要求
1.原人參二醇固體分散體，其特征在于含有活性成分原人參二醇和載體材料；原人參二醇與載體材料的重量比為1∶2～50；所述的原人參二醇為20(S)-原人參二醇、20(R)-原人參二醇或20(R，S)-原人參二醇；所述的載體材料是聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、環(huán)糊精、微晶纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、乳糖、甘露糖中的一種或幾種混和物。
2.原人參二醇固體分散體的制備方法，其特征在于采用研磨法、熔融法、溶劑法、溶劑-熔融法、噴霧干燥法或冷凍干燥法。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的原人參二醇固體分散體的制備方法，其特征在于所述的研磨法中載體材料是聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、環(huán)糊精、微晶纖維素或乳糖。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的原人參二醇固體分散體，其特征在于所述的熔融法中載體材料是泊洛沙姆、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的原人參二醇固體分散體，其特征在于所述的溶劑法中載體材料是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、乳糖或甘露糖。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的原人參二醇固體分散體，其特征在于所述的溶劑-熔融法中載體材料是泊洛沙姆、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的原人參二醇固體分散體，其特征在于所述的噴霧干燥法中載體材料是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、環(huán)糊精、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖或甘露糖。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的原人參二醇固體分散體，其特征在于所述的冷凍干燥法中載體材料是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、環(huán)糊精、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖或甘露糖。
全文摘要
本發(fā)明是一種原人參二醇固體分散體及其制備方法。原人參二醇與載體材料的重量比為1∶2～50，分別采用熔融法、溶劑法、溶劑—熔融法、研磨法、噴霧干燥法或冷凍干燥法制備原人參二醇固體分散體，可制成膠囊劑、片劑、栓劑和滴丸劑。本發(fā)明能顯著提高藥物溶解度和溶出速率，從而提高藥物的體內(nèi)吸收。經(jīng)溶出實(shí)驗(yàn)證明，藥物在溶出介質(zhì)中45min累計(jì)溶出百分率比原藥料提高2～5倍，它可制成膠囊劑、片劑、栓劑或滴丸劑。
文檔編號A61K47/32GK1879647SQ200610050598
公開日2006年12月20日 申請日期2006年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月29日
發(fā)明者金圣煊, 孫靜蕓, 張龍清, 雷榮劍, 林燕飛, 晏桂敏, 徐淑媛 申請人:杭州創(chuàng)新中藥標(biāo)準(zhǔn)化研究所有限公司