專利名稱：2－(3－氰基－4－異丁氧基苯基)－4－甲基－5－噻唑甲酸和聚乙烯吡咯烷酮玻璃態(tài)固 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，主要涉及一種用于治療痛風的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(簡稱TMX-67)和聚乙烯吡咯烷酮形成的玻璃態(tài)固溶體及其制備方法，及以固溶體為主要成份制備的藥物制劑和制備方法。
背景技術：
2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(簡稱TMX-67)是近年來合成的黃嘌呤氧化酶抑制劑，該化合物具有在體內調節(jié)尿酸生物合成的活性，并可用作血尿酸過多的治療劑，臨床上用于治療痛風。
TMX-67英文名Febuxostat，化學名2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid結構式如下| 該化合物分子式C16H16N2O3S，分子量為316，是無色或白色結晶粉末，帶有靜電，在水中不溶，在甲醇、乙醇、丙酮中略微溶解。
在專利WO199965885和CN1275126A中，公開了該化合物的晶型，顯示該化合物存在多晶型。在專利WO2003082279中，公開了各種晶型在不同的條件下的穩(wěn)定性和制劑方法；如上述專利所述，該化合物經微粉化成粒徑為3-50μm，加入適當?shù)妮o料壓制成片劑，具有良好的溶出速率。
在目前已公開的專利中，大部分合成路線得到的是A型，為亞穩(wěn)定型。晶型對藥物的溶解度，溶出度，生物利用度有很大影響，進一步可能影響療效。各個晶型在一定條件下可以相互轉化，理化性質各不相同，在制劑時質量不易控制，溶出度差。雖然TMX-67經微粉化成粒徑為3-50μm，可以制成片劑，但在微粉化過程中易產生靜電，設備要求高，進一步可能帶來晶型的改變。

發(fā)明內容
本發(fā)明的一個目的是為了克服現(xiàn)有的技術不足，提供一種2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(簡稱TMX-67)以單一形態(tài)即無晶型狀態(tài)存在于和聚乙烯吡咯烷酮混合的玻璃態(tài)固溶體中。
本發(fā)明解決了直接用2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸原料制備藥物制劑時需微粉化的問題，同時克服了制備藥物制劑時溶出度差的不足。
本發(fā)明的另一個目的，提供了TMX-67和聚乙烯吡咯烷酮玻璃態(tài)固溶體的制備方法。
本發(fā)明的再一個目的，提供了將這種玻璃態(tài)固溶體制備成藥劑學上所述的藥物制劑及制備方法。將該玻璃態(tài)固溶體制成各種口服制劑后，TMX-67在水中具有較好的穩(wěn)定性和溶出度。
本發(fā)明的技術方案，通過以下技術手段予以實現(xiàn)一種玻璃態(tài)固溶體，其特征在于，由2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸和聚乙烯吡咯烷酮組成，二者的重量比為1∶0.5-30；其中玻璃態(tài)固溶體制備過程中，2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸原料藥可以是晶體狀態(tài)、非晶體狀態(tài)或在有機溶媒中溶解的狀態(tài)等。
其中所述的玻璃態(tài)固溶體在室溫時為固體，熱差分析圖譜中只能發(fā)現(xiàn)玻璃化轉變溫度，而無熔點，外觀透明，粉碎后流動性較好。當使用Cu-Kα輻射、以度2θ表示的X-射線粉末衍射光譜圖中，不顯現(xiàn)2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的結晶衍射峰。
本發(fā)明的TMX-67和聚乙烯吡咯烷酮玻璃態(tài)固溶體的制備方法，在于按下述方法制備(1)稱取2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸，加入適量的有機溶媒，攪拌、加熱使溶解；(2)按一定比例稱取聚乙烯吡咯烷酮加入上述溶液中，攪拌使溶解，溶液在50℃以下減壓濃縮，干燥制恒重，研細，即得TMX-67和聚乙烯吡咯烷酮玻璃態(tài)固溶體。
本發(fā)明所述的聚乙烯吡咯烷酮可以是PVPK-12、PVPK-15、PVPK-17、PVPK-30、PVPK-90等，優(yōu)選PVPK-17、PVPK-30、PVPK-90，其中，TMX-67與不同黏度系數(shù)的聚乙烯吡咯烷酮的重量比為1∶0.5-30；優(yōu)選為1∶0.5-20，更優(yōu)選1∶0.5-10。
本發(fā)明中所用的有機溶媒一般為丙酮、C1-C4的低級醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇丁醇等等，優(yōu)選丙酮、甲醇、乙醇。
本發(fā)明的玻璃態(tài)固溶體X-射線衍射圖譜見圖1；聚乙烯吡咯烷酮X-射線衍射圖譜見圖2，2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(A晶型)X-射線粉末衍射圖譜見圖3。
從圖1，圖2，圖3中可以看出，TMX-67具有明顯的結晶衍射峰，本發(fā)明的玻璃態(tài)固溶體無明顯的結晶態(tài)衍射峰，說明在本發(fā)明的玻璃態(tài)固溶體中TMX-67，以單一的無晶型狀態(tài)存在。
稱取適量的TMX-67，制成0.2mg/ml的甲醇對照溶液；另取本發(fā)明固溶體適量，制成含TMX-67約0.2mg每ml的樣品溶液。分取上述兩溶液各20μl注入液相色譜儀，以甲醇∶水(0.3％乙酸)＝60∶40為流動相，檢測波長為317nm的色譜條件下，記錄色譜圖。結果顯示其主峰的保留時間一致，說明TMX-67與聚乙烯吡咯烷酮沒有發(fā)生化學反應，具體分析詳見圖4、圖5。
本發(fā)明同時公開了一種藥物制劑，它含有的TMX-67是以單一形態(tài)即無晶型狀態(tài)存在，包含了聚乙烯吡咯烷酮形成的玻璃態(tài)固溶體及藥用賦形劑。
具體的說，可以把含有TMX-67和聚乙烯吡咯烷酮玻璃態(tài)固溶體與一種或多種藥物賦型劑制備成藥劑學上所述的各種固體制劑。其賦型劑可以是制劑中常用的粘合劑、稀釋劑、崩解劑、防腐劑、助流劑和潤滑劑等。
本發(fā)明所述的藥物制劑包括口服制劑，主要是指散劑、顆粒劑、片劑和膠囊劑等等。其藥物制劑的制備方法，可采用藥劑學上規(guī)定的各種常規(guī)的制備方法制得。例如，取乳糖、TMX-67和聚乙烯吡咯烷酮玻璃態(tài)固溶體各適量，過80目篩，混勻，加入硬脂酸鎂，壓制成片劑，每片可含主藥10mg、20mg、40mg、80mg、120mg。
再例如取乳糖、微粉化(3-50μm)的TMX-67，均通過80目篩，混勻，加入硬脂酸鎂，壓制成片劑，每片可含主藥10mg、20mg、40mg、80mg、120mg。
為進一步證明本發(fā)明的TMX-67片劑與微粉化(3-50μm)的TMX-67片劑相比，具有更加良好的溶出效果，以40mg規(guī)格為例，將以上兩種片劑進行溶出度比較。
測定方法采用中國藥典2005年版二部XC第二法，以pH6.4的磷酸緩沖溶液為溶出介質，轉速在100轉/分鐘，30分鐘取樣，用分光光度法在317nm波長處測定主藥的溶出度，結果見表

結果表明，本發(fā)明含有固溶體的片劑，其溶出度顯著提高。
再將本發(fā)明的TMX-67片劑與微粉化(3-50μm)TMX-67片劑相比較其穩(wěn)定性，以40mg規(guī)格為例，將以上兩種片劑在溫度40℃，濕度75％的條件下放置6個月，考察其含量、有關物質、溶出度、以及晶型檢查，結果固溶體片顯示出良好的穩(wěn)定性。
本發(fā)明的TMX-67和聚乙烯吡咯烷酮形成的玻璃態(tài)固溶體，與微粉化TMX-67片相比所帶來的優(yōu)點在于，能夠改善主藥TMX-67的溶解度，作為一種血尿酸過多的治療劑，具有制作簡捷，得到的口服制劑體內吸收快，生物利用度高等特點。


圖1為玻璃態(tài)固溶體X-射線衍射圖譜。
圖2為聚乙烯吡咯烷酮X-射線衍射圖譜。
圖3為2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(A晶型)X-射線粉末衍射圖譜。
圖4為TMX-67和聚乙烯吡咯烷酮固溶體的HPLC圖譜。
圖5為TMX-67的HPLC圖譜。
具體實施例為了更好地闡明本發(fā)明，將實施例表述如下，但不限制本發(fā)明的范圍。
實施例12-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(簡稱TMX-67)和聚乙烯吡咯烷酮玻璃態(tài)固溶體的制備稱取TMX-67和聚乙烯吡咯烷酮k-12各1g，加丙酮20ml，攪拌，溶解，在50℃下減壓除去丙酮，干燥至恒重，得透明的玻璃態(tài)固溶體，收率100％。
實施例22-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(簡稱TMX-67)和聚乙烯吡咯烷酮k17玻璃態(tài)固溶體的制備稱取TMX-67 1g，聚乙烯吡咯烷酮k-17 10g，加無水乙醇20ml，攪拌，溶解，在50℃下減壓除去丙酮，干燥至恒重，得透明的玻璃態(tài)固溶體，收率100％。
實施例32-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(簡稱TMX-67)和聚乙烯吡咯烷酮k-30玻璃態(tài)固溶體的制備稱取TMX-67 1g，聚乙烯吡咯烷酮k-30 20g，加甲醇20ml，攪拌，溶解，在50℃下減壓除去丙酮，干燥至恒重，得透明的玻璃態(tài)固溶體，收率100％。
實施例42-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(簡稱TMX-67)和聚乙烯吡咯烷酮k-90玻璃態(tài)固溶體的制備稱取TMX-67 1g，聚乙烯吡咯烷酮k-90 30g，加丙酮20ml，攪拌，溶解，在50℃下減壓除去丙酮，干燥至恒重，得透明的玻璃態(tài)固溶體，收率100％。
實施例5膠囊劑的制備取按實施例1所制備的玻璃態(tài)固溶體80g，粉碎過80目篩，乳糖100g，過80目篩，兩種細粉混勻，加入適量的硬脂酸鎂，混勻分裝膠囊1000粒，即得規(guī)格為40mg/粒的膠囊制劑。
同法可制備10mg/粒，20mg/粒，80mg/粒，120mg/粒等規(guī)格的膠囊。
實施例5片劑的制備取按實施例1所制備的玻璃態(tài)固溶體80g，粉碎過80目篩，乳糖100g，過80目篩，兩種細粉混勻，加入適量的硬脂酸鎂，混勻，壓制成1000片，得40mg/片的片劑。
同法可制備10mg/片，20mg/片，80mg/片，120mg/片等規(guī)格的片劑。
權利要求
1.一種玻璃態(tài)固溶體，其特征在于，由2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸和聚乙烯吡咯烷酮組成，二者的重量份數(shù)比為1∶0.5-30；其中玻璃態(tài)固溶體中，2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸以無晶型狀態(tài)存在。
2.根據(jù)權利要求1所述的玻璃態(tài)固溶體，其中兩者的重量份數(shù)比1∶0.5-20。
3.根據(jù)權利要求1所述的玻璃態(tài)固溶體，其中兩者的重量份數(shù)比為1∶0.5-10。
4.根據(jù)權利要求1或2或3所述的玻璃態(tài)固溶體，其特征在于所述的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸原料藥的晶型狀態(tài)是指晶體狀態(tài)、非晶體狀態(tài)或在有機溶媒中溶解的狀態(tài)。
5.一種玻璃態(tài)固溶體的制備方法，其特征在于稱取2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸，溶于適量的有機溶媒中，攪拌、加熱使溶解；隨后加入聚乙烯吡咯烷酮一定量，攪拌使之溶解，溶液在50℃以下減壓濃縮，干燥至恒重，研細，即得2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸和聚乙烯吡咯烷酮的玻璃態(tài)固溶體。
6.根據(jù)權利要求6所述的制備方法，其中的有機溶媒可以是丙酮或C1-C4的低級醇。
7.一種權利要求1所定義的玻璃態(tài)固溶體藥物制劑，其特征在于將玻璃態(tài)固溶體與相應的藥用輔料混合制成片劑、膠囊劑、顆粒劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及2－(3－氰基－4－異丁氧基苯基)－4－甲基－5－噻唑甲酸(簡稱TMX－67)和聚乙烯吡咯烷酮玻璃態(tài)固溶體及其制備方法，其中TMX－67與聚乙烯吡咯烷酮的重量份數(shù)比為1∶0.5－30；玻璃態(tài)固溶體制備過程中，TMX－67原料藥是以晶體狀態(tài)、非晶體狀態(tài)或在有機溶媒中溶解的狀態(tài)存在。本發(fā)明的固溶體片與微粉化片相比，具有性質更加穩(wěn)定，溶出速度快的顯著特點，臨床上更加適合于痛風患者的治療。
文檔編號A61P19/00GK1785182SQ20051001603
公開日2006年6月14日 申請日期2005年11月11日 優(yōu)先權日2005年11月11日
發(fā)明者周世旺, 周學福, 韓建平, 田青松, 王娜, 姜瑛, 吳民義, 瞿虹, 楊勝利, 范喜園, 趙健 申請人:天津泰普藥品科技發(fā)展有限公司