專利名稱：降香羥丙基－β－環(huán)糊精包合物及其制劑和制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療心腦血管疾病的中藥制劑，更具體的說(shuō)是降香的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物及其制劑和制備方法。該包合物可用于制備注射劑、口服制劑和外用制劑，具有治療心絞痛、心肌梗塞的作用。
背景技術(shù)：
降香為豆科植物降香檀Dalbergia odorifera T.Chen樹干和根的干燥心材。別名絳香、降真香等。具有行氣活血，止痛，止血的功能。主治脘腹疼痛，肝郁脅痛，胸痹刺痛，跌撲損傷，外傷出血等。
降香的主要化學(xué)成分為揮發(fā)油，揮發(fā)油中主要成分為反式-橙花叔醇，反式-β-金合歡烯、β-沒(méi)藥烯等。降香對(duì)心腦血管系統(tǒng)發(fā)揮作用的主要成分是揮發(fā)性成分，有實(shí)驗(yàn)表明降香揮發(fā)油及芳香水可明顯抑制大鼠實(shí)驗(yàn)性血栓形成，提高孵育兔血小板cAMP的水平，促進(jìn)兔血漿纖溶酶活性，具有抗血栓形成的作用。
對(duì)于治療心腦血管系統(tǒng)的疾病，注射劑是一種起效快，作用好的劑型，但由于降香揮發(fā)油水溶性差，在水中幾乎不溶，極大的降低了生物利用度，限制了藥效的發(fā)揮，因而將降香制成中藥注射劑受到了很大的限制。
目前，含降香的注射劑主要是取降香水蒸汽蒸餾的餾出液，除去油層的飽和水溶液，油層則被棄之，造成藥材的浪費(fèi)，同時(shí)，降香的水飽和溶液穩(wěn)定性差。
業(yè)界人士在研究解決改善降香的水溶性問(wèn)題上做了多方面的努力，有文獻(xiàn)報(bào)道(郭春燕等.中國(guó)藥師，2000，2，66)，采用β-環(huán)糊精對(duì)降香揮發(fā)油進(jìn)行包合，降香揮發(fā)油的β-環(huán)糊精包合物能溶解于水中，同時(shí)提高了穩(wěn)定性。但β-環(huán)糊精用量過(guò)大時(shí)會(huì)出現(xiàn)溶血的副作用，非腸道給藥有腎毒性，25℃時(shí)水中溶解度為1.85％，40℃時(shí)為3.52％，溶解度仍低于注射劑溶解要求，因此，目前仍不能制成注射劑而應(yīng)用于臨床。
經(jīng)檢索，到目前為止，未發(fā)現(xiàn)任何有關(guān)于降香揮發(fā)油采用β-環(huán)糊精衍生物即羥丙基-β-環(huán)糊精進(jìn)行包合，制備降香揮發(fā)油的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物及制劑和制備方法的專利和文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
為解決上述存在的問(wèn)題，本發(fā)明的一個(gè)目的在于，提供一種降香揮發(fā)油的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，能在不改變降香揮發(fā)油化學(xué)組成，僅利用新型輔料對(duì)其進(jìn)行包合，提高其在水中溶解度，提高其穩(wěn)定性和生物利用度。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于，提供降香揮發(fā)油的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制劑及其制備方法。應(yīng)用有效的包合凍干工藝，制備出一種起效快、制劑質(zhì)量穩(wěn)定、生物利用度高，適用于治療心血管疾病的中藥制劑-注射用降香揮發(fā)油凍干粉及其他相關(guān)劑型。
經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明降香與羥丙基-β-環(huán)糊精按一定的比例包合后，降香的溶解度較包合前提高了40倍以上，由幾乎不溶于水達(dá)到微溶于水，穩(wěn)定性也有較大提高，從而完成了含有降香揮發(fā)油的注射制劑的制備，滿足了臨床的需要。
羥丙基-β-環(huán)糊精為β-環(huán)糊精的衍生物，具有兩端開口的環(huán)狀中空?qǐng)A筒狀分子結(jié)構(gòu)，在分子空穴內(nèi)可以包合大小和形狀與空穴相適應(yīng)的分子，羥丙基-β-環(huán)糊精的分子量為1300～1800，具有注射用輔料的性質(zhì)極易溶于水，無(wú)溶血反應(yīng)，毒性低，刺激性小，在人體內(nèi)基本不被分解代謝，也不累積，可以提高許多藥物的溶解度和穩(wěn)定性，可應(yīng)用于注射劑。
本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是降香揮發(fā)油的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，它是由下述原料按體積重量比(mL/g)組成降香揮發(fā)油羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶1～150；最佳配比為1∶10～45。經(jīng)研究實(shí)驗(yàn)證明以1∶10～45比例包合，揮發(fā)油和羥丙基-β-環(huán)糊精的利用率最大，包合率可高達(dá)90％以上，羥丙基-β-環(huán)糊精用量少。盡管兩者體積重量比為1∶1時(shí)即有包合物形成，但包合率較低，揮發(fā)油損失大，包合效果并不理想。
本發(fā)明的包合物制備方法，包括下列步驟首先選擇符合中國(guó)藥典規(guī)定的降香，經(jīng)水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油，水層濃縮至干，合并備用。
(1)按體積重量比(ml/g)1∶1～150取降香揮發(fā)油和羥丙基-β-環(huán)糊精。將羥丙基-β-環(huán)糊精溶于水中，比例為1∶1～200(重量體積比)。
(2)將含羥丙基-β-環(huán)糊精的水溶液在水浴中高速攪拌，緩慢滴加降香揮發(fā)油，全部滴加完畢后，密閉容器，繼續(xù)高速攪拌0.5～16小時(shí)，室溫靜置或冰箱中冷藏1～36小時(shí)；(3)用0.22μm或0.45μm微孔濾膜過(guò)濾，濾液經(jīng)灌裝，冷凍干燥。得疏松白色粉末，即為降香揮發(fā)油的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物。
本發(fā)明的包合物也可采用其他方法制備，如超聲波法，即將降香揮發(fā)油滴加到羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液中，滴加的同時(shí)超聲或滴加后超聲10～40分鐘，以超聲代替攪拌，也可得到包合物；或采用研磨法，即將羥丙基-β-環(huán)糊精加適量水研磨為糊狀，邊研磨邊加入降香揮發(fā)油，全部加完后繼續(xù)研磨一段時(shí)間，低溫真空干燥得包合物；也可采用磁力攪拌，球磨機(jī)、膠體磨研磨，高速組織搗碎機(jī)、高壓(低壓)均漿機(jī)均漿等方法高速攪拌。干燥的方法除冷凍干燥法外，還可采用真空干燥或噴霧干燥。
本發(fā)明包合物的制劑及其制備方法包括(1)將上述按一定比例制得的包合物溶液在百級(jí)凈化車間，經(jīng)過(guò)超濾和微孔濾膜過(guò)濾，濾液直接無(wú)菌灌裝、冷凍干燥得注射用降香揮發(fā)油凍干粉針。
(2)將制得的包合物溶液加入其它藥用輔料，調(diào)節(jié)滲透壓、pH值，在百級(jí)凈化車間，同上面操作，可制成注射劑或滴眼劑。
所述的注射劑主要包括調(diào)節(jié)pH值4-9的注射液；加入支持劑或賦形劑的凍干粉針；無(wú)菌分裝的無(wú)菌粉針；加入等滲調(diào)節(jié)劑的輸液等等。
(3)將制備的固體包合物加入藥用輔料，按制劑要求，制成片劑、緩釋片、速釋片、控釋片、膠囊、軟膠囊、滴丸劑、軟膏、栓劑、巴布劑、噴霧劑、氣霧劑、經(jīng)皮吸收制劑。
本發(fā)明所采用的藥用輔料包括填充劑(如甘露醇、乳糖、聚乙二醇)，粘合劑(淀粉、微晶纖維素)，崩解劑(如羧甲基纖維素、低取代的羥丙基纖維素)，潤(rùn)滑劑(如滑石粉、硬脂酸鎂)，濕潤(rùn)劑(如丙二醇、乙醇)，抗氧劑(如焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉)，防腐劑(苯甲醇)、等滲調(diào)節(jié)劑(NaCl、枸櫞酸)等等，它們可以是常用劑量，以常用的配比與降香揮發(fā)油的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物混合，當(dāng)包合物用量確定后，各藥用輔料之間的配比可以根據(jù)需要適當(dāng)調(diào)節(jié)。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于提供了一種易溶于水的降香揮發(fā)油的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，使降香揮發(fā)油的水溶性、穩(wěn)定性增加，提高了降香揮發(fā)油的油利用率、溶出速率及生物利用度，減小了刺激性，同時(shí)提供了可供注射的降香揮發(fā)油凍干粉針及其制備方法。
本發(fā)明包合物的驗(yàn)證方法主要有(1).薄層色譜取降香揮發(fā)油包合物(約含降香揮發(fā)油6μl)加適量乙醚分三次洗滌，過(guò)濾，合并濾液，揮去乙醚，殘?jiān)訜o(wú)水乙醇1ml使溶解，作為包合物乙醚洗滌液。洗滌后的包合物在干燥條件下?lián)]去乙醚，加水溶解，用適量乙醚分三次萃取，合并乙醚萃取液，揮去乙醚，殘?jiān)訜o(wú)水乙醇1ml使溶解，作為包合物提取液。另取降香揮發(fā)油，加無(wú)水乙醇制成每1ml含6μl的溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各2μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以甲苯-乙醚-三氯甲烷(7∶2∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰。結(jié)果降香揮發(fā)油包合物乙醚洗滌液無(wú)斑點(diǎn)，降香揮發(fā)油包合物提取液和降香揮發(fā)油對(duì)照品溶液斑點(diǎn)完全一致，說(shuō)明降香揮發(fā)油形成了包合物，見(jiàn)附圖1。
(2).差示熱分析測(cè)試條件以Al2O3為參比，以10℃/min的升溫速率在室溫～400℃范圍內(nèi)對(duì)樣品進(jìn)行差示熱分析。樣品降香揮發(fā)油、羥丙基-β-環(huán)糊精、降香揮發(fā)油與羥丙基-β-環(huán)糊精的機(jī)械物理混合物及降香揮發(fā)油與羥丙基-β-環(huán)糊精的包合物。由DTA曲線可以看出，降香揮發(fā)油在169℃有一個(gè)吸熱峰，在275℃有一個(gè)放熱峰；羥丙基-β-環(huán)糊精在230℃有一個(gè)弱放熱峰；二者的機(jī)械物理混合物在158℃有一個(gè)吸熱峰，在230℃有一個(gè)放熱峰，是降香揮發(fā)油和羥丙基-β-環(huán)糊精的峰的疊加；降香揮發(fā)油與羥丙基-β-環(huán)糊精的包合物在203℃和277℃有兩個(gè)放熱峰，與上面三個(gè)樣品的峰不同，表明形成一種新的物相，降香揮發(fā)油已被包合，見(jiàn)附圖2-6。
(3).相溶解度分別配制濃度為0，2，4，8，10，12，14，16mg/ml的羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液25ml，分別加入過(guò)量的降香揮發(fā)油，超聲20min，靜置，取下部溶液稀釋至適當(dāng)濃度，采用液相色譜法測(cè)定反式-橙花叔醇的含量。色譜條件為色譜柱以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-水(15∶85)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為210nm；柱溫30℃。理論板數(shù)按反式-橙花叔醇峰計(jì)算應(yīng)不低于4000，反式-橙花叔醇峰與其他峰的分離度不小于1.5。以羥丙基-β-環(huán)糊精的摩爾濃度為橫坐標(biāo)，以反式-橙花叔醇的摩爾濃度為縱坐標(biāo)作圖，得相溶解度曲線。該曲線表明隨著羥丙基-β-環(huán)糊精濃度的增加，所包合的反式-橙花叔醇濃度也增加，證明形成了包合物，見(jiàn)附圖7。


圖1為降香揮發(fā)油及包合物薄層色譜圖，其中1.降香揮發(fā)油陽(yáng)性時(shí)照溶液，2.降香揮發(fā)油包合物提取液，3.包合物乙醚洗滌溶液。
圖2為降香揮發(fā)油的差示熱分析譜圖。
圖3為羥丙基-β-環(huán)糊精的差示熱分析譜圖。
圖4為降香揮發(fā)油與羥丙基-β-環(huán)糊精機(jī)械物理混合物的差示熱分析譜圖。
圖5為降香揮發(fā)油的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的差示熱分析譜圖。
圖6為差示熱分析綜合比較圖。其中1.降香揮發(fā)油的DAT曲線，2.羥丙基-β-環(huán)糊精的DAT曲線，3.降香揮發(fā)油與羥丙基-β-環(huán)糊精機(jī)械物理混合物的DAT曲線，4.降香揮發(fā)油的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的DAT曲線。
圖7為降香揮發(fā)油的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物相溶解度曲線。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說(shuō)明實(shí)施例1取羥丙基-β-環(huán)糊精5g，溶于500ml注射用水中，在電力旋轉(zhuǎn)攪拌、50℃水浴中，將降香揮發(fā)油0.2ml緩慢逐滴加入到羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液中，密閉容器，繼續(xù)劇烈攪拌2小時(shí)，室溫靜置24小時(shí)，使用0.45μm微孔濾膜過(guò)濾得包合物溶液，灌裝，冷凍干燥，得白色疏松粉末，經(jīng)薄層色譜證實(shí)，形成了降香揮發(fā)油與羥丙基-β-環(huán)糊精的包合物，經(jīng)液相色譜法測(cè)定，包合率為94％。
實(shí)施例2將例1得到的包合物粉末用乙醚洗滌，揮盡乙醚得白色包合物粉末。
實(shí)施例3取羥丙基-β-環(huán)糊精250g，溶于2500ml注射用水中，在電力旋轉(zhuǎn)攪拌下、40℃水浴中，將降香揮發(fā)油5.0ml，緩慢逐滴加入到羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液中，密閉容器，繼續(xù)攪拌3小時(shí)，室溫靜置12小時(shí)，超濾，取部分濾液分裝，冷凍干燥，得白色疏松粉末，經(jīng)薄層色譜證實(shí)，形成了降香揮發(fā)油與羥丙基-β-環(huán)糊精的包合物，經(jīng)液相色譜法測(cè)定，包合率為95％。
實(shí)施例4將例3得到的剩余濾液，進(jìn)行噴霧干燥，得到包合物粉末。
實(shí)施例5取羥丙基-β-環(huán)糊精30g，溶于150ml注射用水中，在超聲振蕩條件下，將降香揮發(fā)油0.66ml緩慢逐滴加入到羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液中，密閉容器，繼續(xù)超聲振蕩20分鐘，冰箱中冷藏12小時(shí)，將包合后溶液經(jīng)0.45μm微孔濾膜過(guò)濾，濾液冷凍干燥，得白色疏松粉末，經(jīng)薄層色譜證實(shí)，形成了包合物，經(jīng)液相色譜測(cè)定，包合率為92％。
實(shí)施例6取羥丙基-β-環(huán)糊精1.7g，溶于35mL注射用水中，在磁力攪拌、35℃條件下，將降香揮發(fā)油0.17ml緩慢逐滴加入到羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液中，密閉容器，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，室溫靜置30小時(shí)，使用0.45μm微孔濾膜過(guò)濾，分裝，冷凍干燥，得白色疏松粉末，經(jīng)薄層色譜證實(shí)，形成了降香揮發(fā)油與羥丙基-β-環(huán)糊精的包合物，經(jīng)液相色譜法測(cè)定，包合率為61％。
實(shí)施例7取羥丙基-β-環(huán)糊精2.5g，加2.5ml水于研缽中研磨為糊狀，取降香揮發(fā)油0.16ml，逐滴加入羥丙基-β-環(huán)糊精中，邊滴加邊研磨，全部滴加完畢后，繼續(xù)研磨20分鐘，常溫減壓干燥，干燥物經(jīng)研磨得白色粉末，經(jīng)薄層色譜證實(shí)，形成了包合物。
實(shí)施例8取羥丙基-β-環(huán)糊精50g，溶于500ml注射用水中，加入降香揮發(fā)油0.5ml，用高壓均漿機(jī)高速攪拌20分鐘，室溫靜置12小時(shí)，得包合物溶液。
實(shí)施例9取羥丙基-β-環(huán)糊精150g，溶于500mL注射用水中，加入降香揮發(fā)油1ml，用膠體磨高速攪拌30分鐘，室溫靜置12小時(shí)，得包合物溶液。
實(shí)施例10將實(shí)施例9包合物溶液用截留分子量5000～10000的濾膜超濾除熱原后，再經(jīng)0.22μm微孔濾膜過(guò)濾除菌，無(wú)菌灌裝，冷凍干燥，加塞壓蓋，得注射用降香揮發(fā)油凍干粉針。
實(shí)施例11將實(shí)施例8包合物溶液加磷酸鈉5g調(diào)解pH至6.5-8，加入甘露醇20g、乳糖20g、甘氨酸15g，加入0.5g活性炭，采用微孔濾膜過(guò)濾，濾液按每支2mL進(jìn)行分裝，采用冷凍干燥法，制得疏松塊狀物，加塞壓蓋。
實(shí)施例12將實(shí)施例4得到的包合物粉末150g，加糊精42g，微粉硅膠8g，混合均勻，裝入膠囊，制成1000粒。
實(shí)施例13將實(shí)施例4得到的包合物粉末100g，加可壓性淀粉100g、糊精25g、蔗糖25g、硬脂酸鎂2.5g，混合均勻，粉末直接壓片，制成1000片，包薄膜衣。
以上盡管本發(fā)明結(jié)合它的專門的實(shí)施例已做了詳細(xì)的描述，但是很明顯對(duì)本技術(shù)領(lǐng)域的熟練人來(lái)說(shuō)仍能做出各種各樣的變化和改進(jìn)，這些都不會(huì)偏離本發(fā)明權(quán)利要求的精神實(shí)質(zhì)和保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1.一種降香羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，其特征在于，它是由下達(dá)原料按體積/重量比組成，降香∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶1～150。
2.按權(quán)利要求1所述的包合物，其特征在于，所述的降香與羥丙基-β-環(huán)糊精的體積/重量比為1∶10～45。
3.一種降香羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備方法，其特征在于，按上述體積/重量比，將降香揮發(fā)油緩慢滴加到含羥丙基-β-環(huán)糊精的水溶液中，電動(dòng)劇烈攪拌或置于超聲波發(fā)生器中進(jìn)行超聲振蕩，或采用膠體磨研磨、高壓或低壓均漿機(jī)均漿；使用微孔濾膜濾過(guò)或超濾得包合物溶液，經(jīng)冷凍干燥或噴霧干燥，制得白色疏松粉末。
4.一種降香羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備方法，其特征在于，按上述體積/重量比，將降香揮發(fā)油加入到羥丙基-β-環(huán)糊精中，加入適量水研磨，采用低溫真空干燥制得白色包合物粉末。
5.一種降香羥丙基-β-環(huán)糊精包合物制劑的制備方法，其特征在于，將得到的包合物溶液經(jīng)除菌、除熱原、無(wú)菌灌裝、冷凍干燥制得凍干粉針；或?qū)⒅苽涞陌衔锶芤杭尤胨幱幂o料，調(diào)解滲透壓，配成注射劑或滴眼劑。
6.一種降香羥丙基-β-環(huán)糊精包合物制劑的制備方法，其特征在于，將制備的白色包合物粉末加入藥用輔料，制成片劑、緩釋片、速釋片、控釋片、膠囊、軟膠囊、滴丸劑、軟膏、栓劑、巴布劑、噴霧劑、氣霧劑、經(jīng)皮吸收制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及降香的羥丙基－β－環(huán)糊精包合物及其制劑和制備方法。它是由降香和羥丙基－β－環(huán)糊精按重量比1∶1～150組成；將降香揮發(fā)油加入到羥丙基－β－環(huán)糊精的水溶液中，在一定溫度下高速攪拌，靜置，干燥后形成易溶于水的包合物；包合物水溶液經(jīng)超濾和微濾，灌裝，進(jìn)行冷凍干燥，制成注射用降香凍干粉。本發(fā)明的包合物，能在不改變降香揮發(fā)油化學(xué)組成，僅利用新型輔料對(duì)其進(jìn)行包合，包合率高達(dá)90％以上，具有起效快、制劑質(zhì)量穩(wěn)定、生物利用度高的特點(diǎn)，可以用來(lái)注射、口服或外用。用于治療心腦血管疾病。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1961892SQ20051001593
公開日2007年5月16日 申請(qǐng)日期2005年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月8日
發(fā)明者張鐵軍, 王靖, 王文燕 申請(qǐng)人:天津藥物研究院