專利名稱：燈盞細(xì)辛有效成分提取物軟膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以燈盞細(xì)辛為原料提取燈盞細(xì)辛有效成分提取物制備的藥物制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
燈盞細(xì)辛，為菊科飛蓬屬植物燈盞花[Erigeron breviseapus(Vant.)Hand.-Mazz]的干燥全草。云南民間習(xí)稱燈盞花、燈盞細(xì)辛、土細(xì)辛，已收載于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。原來的燈盞細(xì)辛提取物產(chǎn)品有益脈康、燈盞細(xì)辛膠囊，均以測(cè)定燈盞細(xì)辛總黃酮。燈盞細(xì)辛總黃酮是從燈盞細(xì)辛中分離提取出來的以黃酮類化物為主，主要成分為燈盞花乙素(野黃芩苷)、燈盞花甲素、芹菜素、木犀草素、黃芩素等。從燈盞細(xì)辛中提取分離出的產(chǎn)品有執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)為WS3-B-3823-98的燈盞細(xì)辛注射液，執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)為WS3-B-2410-97的益脈康片，燈盞細(xì)辛膠囊，執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)為WS3-B-3823-98的燈盞花素及其注射液、片劑、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)為WS3-B-3879-98的粉針劑等品種均已為國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。燈盞細(xì)辛是植物藥，經(jīng)過三十多年的開發(fā)應(yīng)用，該產(chǎn)品已被社會(huì)認(rèn)可。目前已有或正在開發(fā)的有片劑、膠囊劑、水針劑、粉針劑等。有關(guān)燈盞細(xì)辛及其提取物的專利申請(qǐng)也是近年醫(yī)藥領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)，已有數(shù)十項(xiàng)專利申請(qǐng)，以上專利申請(qǐng)著重提高生物利用度和產(chǎn)品穩(wěn)定性及外觀，但是，按ZL98106599.6制備的燈盞花素軟膠囊穩(wěn)定性差，外觀也不好。該專利制備的軟膠囊放置一段時(shí)間后，燈盞花素沉淀出來，并與膠皮黏結(jié)在一起，很難分離，導(dǎo)致測(cè)定含量下降。迄今尚未發(fā)現(xiàn)有燈盞細(xì)辛軟膠囊及其制備方法方面的研究報(bào)道。燈盞花黃酮由于其溶解性能差、又是苷類化合物，人體口服后的生物利用度較差，其生物利用度僅為10％左右，因此提高燈盞細(xì)辛提取物制劑口服后的生物利用度是其口服制劑的一個(gè)重要難題。在這方面，國(guó)內(nèi)外均有很多的研究，但是像燈盞細(xì)辛黃酮類化合物消化道吸收差，一直阻礙了黃酮類化合物的臨床應(yīng)用，同時(shí)也制約著其最佳功效的發(fā)揮，因而也一直是藥學(xué)研究要攻克的難關(guān)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為解決燈盞細(xì)辛現(xiàn)有制劑存在的問題，提供一種藥品穩(wěn)定性好、生物利用較好的燈盞細(xì)辛有效成分提取物軟膠囊。
本發(fā)明的另一目的是提供這種燈盞細(xì)辛有效成分提取物軟膠囊的制備方法。
本發(fā)明所述的燈盞細(xì)辛有效成分提取物軟膠囊，由燈盞細(xì)辛有效成分提取物微粉和溶劑基質(zhì)組成，所含燈盞細(xì)辛有效成分提取物微粉的重量百分比為10-80％，余量為溶劑基質(zhì)。
上述的燈盞細(xì)辛有效成分提取物為燈盞細(xì)辛的醇提取物；所述的微粉為粒徑小于200μm的超細(xì)化微粉。
上述的溶劑基質(zhì)為精煉米糠油、紅花油、亞油酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸、多不飽和脂肪酸、小麥胚芽油、月見草油、紫蘇油、沙棘油、亞麻籽油、深海魚油、玉米油、葡萄籽油、沙蒿子油、核桃油、大豆油、花生油等植物食用或藥用油中的一種或幾種組成。所述基質(zhì)為常規(guī)基質(zhì)。
本發(fā)明所述的燈盞細(xì)辛有效成分提取物軟膠囊的制備方法由以下步驟組成一、取符合藥品標(biāo)準(zhǔn)的燈盞細(xì)辛，打成粗粉，過10～20目篩，用體積濃度為40～80％的乙醇提取，合并提取液；二、用澄清劑澄清，過濾，60℃以下溫度濃縮，回收乙醇，濃縮至稠膏，干燥，超細(xì)化處理，得到粒徑小于200μm的燈盞細(xì)辛提取物微粉；或在澄清過濾后，濃縮回收乙醇至含醇量小于20％，先用中速濾紙過濾一次，再用中空纖維柱過濾一次，又用0.4μm的膜過濾一次，將濾液濃縮至含固量在10％以下，控制進(jìn)液量下進(jìn)行噴霧干燥，控制進(jìn)口溫度為75℃～95℃、出口溫度66℃～85℃，直接得微粉化的粒徑小于200μm的提取物微粉；三、按常規(guī)工藝加入溶劑基質(zhì)，得到軟膠囊。
上述步驟一中乙醇的加入量為燈盞細(xì)辛的4-7倍(重量)，提取次數(shù)可為多次，如三次；所加入乙醇的更佳濃度為50～70％；所述的澄清劑為甲殼素、明膠、ZTC天然澄清劑的一種或幾種。所述的超細(xì)化處理可為氣流粉碎、球磨粉碎等。
所得到的燈盞細(xì)辛有效成分提取物經(jīng)檢測(cè)以總黃酮為主，尚含有咖啡?？鼘幩岬榷喾N酚類化合物等。燈盞細(xì)辛有效成分提取物總黃酮主要含有燈盞花乙素(野黃芩苷)、燈盞花甲素、芹菜素、木犀草素、黃芩素等燈盞花黃酮。
本發(fā)明所述的含有燈盞細(xì)辛有效成分提取物的軟膠囊的藥液里或膠皮中可以根據(jù)需要加入藥用色素、調(diào)香劑、遮光劑等有利于產(chǎn)品穩(wěn)定和外觀嗅覺等輔料。
本發(fā)明的藥學(xué)研究及部分藥理研究1、燈盞細(xì)辛提取物軟膠囊的穩(wěn)定性選取燈盞細(xì)辛提取物軟膠囊10個(gè)樣品在室溫下避光保管，放置1、2、3、6、12、24個(gè)月，按時(shí)檢查，每粒外觀基本不變，有效成分經(jīng)檢驗(yàn)也未發(fā)生變化。因此，初步認(rèn)為本燈盞細(xì)辛提取物軟膠囊均可達(dá)到2年左右的保質(zhì)期。
穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中含量測(cè)定和鑒別等參照國(guó)標(biāo)益脈康片執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)為WS3-B-2410-97及《中國(guó)藥典》2000版二部軟膠囊的相關(guān)通則。結(jié)果如下


結(jié)果表明本發(fā)明制備的產(chǎn)品，經(jīng)過初步穩(wěn)定性考察，產(chǎn)品質(zhì)量基本穩(wěn)定，可達(dá)2年以上。
2、燈盞細(xì)辛提取物軟膠囊的感官評(píng)價(jià)選取燈盞細(xì)辛提取物軟膠囊10個(gè)樣品，經(jīng)過感官評(píng)價(jià)，結(jié)果如下表

3、活血化瘀作用對(duì)大鼠血液粘度的影響雄性SD大鼠60只，體重320～360g，隨機(jī)分為5組，每組12只。正常對(duì)照組給予0.5％CMC-Na10ml/kg，陽(yáng)性對(duì)照給予益脈康片40mg/kg，分別給予實(shí)施例1～10軟膠囊內(nèi)容物0.15、0.3、0.6g/kg。各組動(dòng)物按劑量每日灌胃給藥一次，連續(xù)6天，給藥容積均為10ml/kg。于末次給藥后1h，腹腔注射40mg/kg戊巴比妥鈉麻醉動(dòng)物，頸動(dòng)脈取血，用2.7％EDTA抗凝，全血與抗凝劑體積之比為9∶1。部份抗凝血用于測(cè)定全血粘度，部份以2000rpm離心后分離血漿測(cè)定血漿粘度。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明大鼠給予實(shí)施例1～10軟膠囊0.15、0.3、0.6g/kg，可顯著降低200-30S-1切變率下的全血粘度和全血還原粘度，并能明顯縮短紅細(xì)胞電泳時(shí)間，但對(duì)紅細(xì)胞壓積和血漿粘度無(wú)明顯影響，其作用強(qiáng)度有劑量依賴性。結(jié)果比益脈康好。
4、燈盞細(xì)辛軟膠囊的動(dòng)物生物利用度試驗(yàn)按照藥典規(guī)定的方法，用大白鼠進(jìn)行燈盞細(xì)辛軟膠囊，含量為40mg/粒和益脈康片，含量為40mg/粒進(jìn)行生物利用度初步試驗(yàn)，燈盞細(xì)辛軟膠囊的含量為40mg/粒，益脈康片的含量為40mg/粒，用燈盞花素作為測(cè)定指標(biāo)，結(jié)果表明燈盞細(xì)辛軟膠囊的生物利用度比益脈康片高10％～25％。
本發(fā)明所述的燈盞細(xì)辛軟膠囊劑經(jīng)實(shí)驗(yàn)表明一、穩(wěn)定性在常溫下燈盞細(xì)辛軟膠囊劑放置2年，產(chǎn)品穩(wěn)定可靠，各項(xiàng)指標(biāo)均合格，完全符合口服制劑及軟膠囊劑的要求；二、色香味感官檢驗(yàn)表明，燈盞細(xì)辛軟膠囊劑，色彩好、氣味香；三、活血化瘀作用比益脈康效果好；四、提高生物利用度與普通片劑相比，本品的生物利用度可提高10～30％。
本發(fā)明具有很好的外觀和穩(wěn)定性外，具有溶出快、生物利用度好的優(yōu)點(diǎn)。燈盞細(xì)辛有效成分為苷類化合物，具有苷類化合物生物利用度普遍不好的缺陷，本方案采用超細(xì)化技術(shù)，粒徑小于200μm，增加其體表面積，易與腸壁接觸，有利于提高生物利用度，本發(fā)明具有活血化瘀、改善心腦血液循環(huán)提高缺氧耐受能力，主要適用于心腦血管疾病及其后遺癥、眼底視網(wǎng)膜靜脈阻塞、血管炎性皮膚病、風(fēng)濕病的燈盞細(xì)辛有效成分提取物軟膠囊及其制備方法。
本發(fā)明為口服制劑，服用量為常規(guī)服用量或稍低。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
燈盞細(xì)辛提取物微粉 100g大豆油 350g燈盞細(xì)辛有效成分提取物軟膠囊的制備方法為取符合藥品標(biāo)準(zhǔn)的燈盞細(xì)辛，打成粗粉，過10～20目篩，用體積濃度為50％的乙醇提取，按6、5、5倍量的乙醇分別提取三次，合并提取液；用甲殼素澄清劑澄清，過濾，60℃以下溫度濃縮，回收乙醇，濃縮至稠膏，干燥，將燈盞細(xì)辛提取物用氣流粉碎、球磨粉碎等超細(xì)化處理，得到粒徑小于200μm的超細(xì)化微粉；將超細(xì)化的燈盞細(xì)辛提取物加入溶劑基質(zhì)大豆油中，充分?jǐn)嚢?、溶解、過濾、脫氣，送至填充機(jī)上方的罐內(nèi)，待用；同時(shí)準(zhǔn)備好軟膠囊充填機(jī)上方保溫明膠罐中的膠皮用的明膠溶液，待用；在10萬(wàn)級(jí)、21℃～25℃、RH％39～41％的條件下，開動(dòng)旋轉(zhuǎn)模壓機(jī)壓丸，把制成的軟膠囊洗凈，在28±2℃下干燥19～25小時(shí)，分裝、包裝即得軟膠囊成品。
實(shí)施例2燈盞細(xì)辛提取物微粉 70gPEG-400 50g花生油 350g紫蘇油 25g燈盞細(xì)辛有效成分提取物軟膠囊的制備方法為取符合藥品標(biāo)準(zhǔn)的燈盞細(xì)辛，打成粗粉，過10～20目篩，用體積濃度為70％的乙醇提取，按7、6、5倍量的乙醇分別提取三次，合并提取液；用甲殼素澄清劑澄清，過濾，濃縮回收乙醇至含醇量小于20％，先用中速濾紙過濾一次，再用中空纖維柱過濾一次，又用0.4μm的膜過濾一次，將濾液濃縮至含固量在10％以下，控制進(jìn)液量下進(jìn)行噴霧干燥，控制進(jìn)口溫度為75℃～95℃、出口溫度66℃～85℃，直接得微粉化的粒徑小于200μm的提取物將燈盞細(xì)辛提取物微粉，按照常規(guī)方法加入上述溶劑基質(zhì)內(nèi)，制得軟膠囊成品。
實(shí)施例3燈盞細(xì)辛提取物微粉 200g
α-亞麻酸99g紅花油 310g按實(shí)施例1的方法制得軟膠囊成品。
實(shí)施例4燈盞細(xì)辛提取物微粉 350g精煉米糠油 400g羥苯乙酯 2g香蘭素 1g按實(shí)施例1的方法制得軟膠囊成品。
實(shí)施例5燈盞細(xì)辛提取物微粉 400gγ-亞麻酸100g沙棘油 300g香蘭素 2g按實(shí)施例1的方法制得軟膠囊成品。
實(shí)施例6燈盞細(xì)辛提取物微粉 500gγ-亞麻酸400g香蘭素 2g按實(shí)施例2的方法制得軟膠囊成品。
實(shí)施例7燈盞細(xì)辛提取物微粉 600g沙棘油 330g香蘭素 1g按實(shí)施例2的方法制得軟膠囊成品。
實(shí)施例8燈盞細(xì)辛提取物微粉 200g
玉米油580g香蘭素1g維生素E 1g按實(shí)施例2的方法制得軟膠囊成品。
實(shí)施例9燈盞細(xì)辛提取物微粉300g月見草油 590g香蘭素1g維生素E 1g按實(shí)施例2的方法制得軟膠囊成品。
實(shí)施例10燈盞細(xì)辛提取物微粉50g精煉米糠油400g香蘭素1g按實(shí)施例2的方法制得軟膠囊成品。
以上實(shí)施例中可用鈦白粉(TiO2)等遮光劑及色素加入膠皮中，則可得具有遮光和有色的軟膠囊劑；膠皮可用莧菜紅和亮黑調(diào)制成紫紅色則可得紫紅色的軟膠囊，也可用綠色、黃色等顏色調(diào)色。
本

發(fā)明內(nèi)容
并不局限于實(shí)施例。
權(quán)利要求
1.一種燈盞細(xì)辛有效成分提取物軟膠囊，其特征在于由燈盞細(xì)辛有效成分提取物微粉和溶劑基質(zhì)組成，所含燈盞細(xì)辛提取物微粉的重量百分比為10-80％，余量為溶劑基質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的燈盞細(xì)辛有效成分提取物軟膠囊，其特征在于所述的燈盞細(xì)辛有效成分提取物為燈盞細(xì)辛的醇提取物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的燈盞細(xì)辛有效成分提取物軟膠囊，其特征在于所述的燈盞細(xì)辛有效成分提取物微粉為粒徑小于200μm的超細(xì)化微粉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的燈盞細(xì)辛有效成分提取物軟膠囊，其特征在于所述的溶劑基質(zhì)為精煉米糠油、紅花油、亞油酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸、多不飽和脂肪酸、小麥胚芽油、月見草油、紫蘇油、沙棘油、亞麻籽油、深海魚油、玉米油、葡萄籽油、沙蒿子油、核桃油、大豆油、花生油等植物食用或藥用油中的一種或幾種。
5.如權(quán)利要求1所述的燈盞細(xì)辛有效成分提取物軟膠囊的制備方法，其特征在于由以下步驟組成一、取符合藥品標(biāo)準(zhǔn)的燈盞細(xì)辛，打成粗粉，過10～20目篩，用體積濃度為40～80％的乙醇提取，合并提取液；二、用澄清劑澄清，過濾，60℃以下溫度濃縮，回收乙醇，濃縮至稠膏，干燥，超細(xì)化處理，得到粒徑小于200μm的燈盞細(xì)辛提取物微粉；三、按常規(guī)工藝加入溶劑基質(zhì)，得到軟膠囊。
6.如權(quán)利要求1所述的燈盞細(xì)辛有效成分提取物軟膠囊的制備方法，其特征在于由以下步驟組成一、取符合藥品標(biāo)準(zhǔn)的燈盞細(xì)辛，打成粗粉，過10～20目篩，用體積濃度為40～80％的乙醇提取，合并提取液；二、用澄清劑澄清，過濾，濃縮回收乙醇至含醇量小于20％，先用中速濾紙過濾一次，再用中空纖維柱過濾一次，又用0.4μm的膜過濾一次，將濾液濃縮至含固量在10％以下，控制進(jìn)液量下進(jìn)行噴霧干燥，控制進(jìn)口溫度為75℃～95℃、出口溫度66℃～85℃，直接得微粉化的粒徑小于200μm的提取物；三、按常規(guī)工藝加入溶劑基質(zhì)，得到軟膠囊。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的燈盞細(xì)辛有效成分提取物軟膠囊的制備方法，其特征在于在上述步驟一中乙醇的加入量為燈盞細(xì)辛的4-7倍。
8.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的燈盞細(xì)辛有效成分提取物軟膠囊的制備方法，其特征在于步驟一中所加入乙醇的濃度為50～70％。
9.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的燈盞細(xì)辛有效成分提取物軟膠囊的制備方法，其特征在于步驟二中所述的澄清劑為甲殼素、明膠、ZTC天然澄清劑的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種以燈盞細(xì)辛為原料提取燈盞細(xì)辛有效成分提取物制備的藥物制劑及其制備方法。本發(fā)明由燈盞細(xì)辛有效成分提取物微粉和溶劑基質(zhì)組成，所含燈盞細(xì)辛提取物微粉的重量百分比為10－80％，余量為溶劑基質(zhì)。本發(fā)明除具有很好的外觀和穩(wěn)定性外，具有溶出快、生物利用度好的優(yōu)點(diǎn)。燈盞細(xì)辛有效成分為苷類化合物，具有苷類化合物生物利用度普遍不好的缺陷，本方案采用超細(xì)化技術(shù)，粒徑小于 200μm，增加其體表面積，易與腸壁接觸，有利于提高生物利用度。本發(fā)明具有活血化瘀、改善心腦血液循環(huán)提高缺氧耐受能力，主要適用于心腦血管疾病及其后遺癥、眼底視網(wǎng)膜靜脈阻塞、血管炎性皮膚病、風(fēng)濕病的燈盞細(xì)辛有效成分提取物軟膠囊及其制備方法。
文檔編號(hào)A61K9/48GK1762403SQ20041007952
公開日2006年4月26日 申請(qǐng)日期2004年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月22日
發(fā)明者郭晉洲, 孫冰, 劉建康 申請(qǐng)人:云南白藥集團(tuán)大理藥業(yè)有限責(zé)任公司