專利名稱：燈盞細辛制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種治療心腦血管疾病的燈盞細辛制劑及其制備方法，屬于中藥的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
據(jù)現(xiàn)代藥理研究，燈盞細辛活血化瘀，通經(jīng)活絡(luò)；具有舒張血管、改善微循環(huán)、提高心腦供血流量的功能；可調(diào)節(jié)血脂，抑制血小板及紅細胞聚集，降低血液粘稠度，促進纖溶活性，改善血液流變性；而且還可清除氧自由基、抑制組胺介質(zhì)的形成或釋放。許多發(fā)明人及藥品企業(yè)對其做了大量的研究，也提供了一些治療的產(chǎn)品；如已上市地燈盞細辛膠囊、燈盞花顆粒、燈盞花口服液，劑型落后，產(chǎn)品質(zhì)量不夠理想，劑型品種不夠豐富，適用人群范圍窄，產(chǎn)品生物利用度、藥物穩(wěn)定性不理想；燈盞細辛注射液，安全性、使用方便性較差；而專利申請?zhí)枮椤?3102405”、名稱為“燈盞花口腔快速崩解片及其制備方法”的專利申請，該劑型的制備工藝不成熟，成本高，步驟多、耗時長，有的還需要使用有機溶劑等，由此產(chǎn)生一系列勞動保護及環(huán)境污染問題；關(guān)于燈盞花素制劑，燈盞花素作為燈盞細辛的提取物，并不能完全等于燈盞細辛的藥效；鑒于這些情況，尋找一種治療效果理想，質(zhì)量穩(wěn)定可控的有效治療藥物制劑就成了人們急需解決的事情。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療心腦血管疾病的燈盞細辛制劑及其制備方法；本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)，提供的微丸、分散片、崩解性好，解決了溶解性差的成分生物利用度問題，特別適合于老年人及吞服藥片或膠囊有困難的患者服用，采用了包衣技術(shù)，有利于成分穩(wěn)定；本發(fā)明提供的軟膠囊、滴丸，可以掩蓋藥物的不良口味、氣味，并且起到增加穩(wěn)定性、改善生物利用度的作用；并且工藝成熟穩(wěn)定，利于普及推廣。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的它是由燈盞細辛500～5000g制作的注射劑，包括注射液、粉針、凍干粉針、凝膠劑、片劑、分散片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、微丸、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、凝膠劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑和膜劑藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。準確的說所述的制劑是分散片、軟膠囊劑、微丸、滴丸、泡騰片、凝膠劑。取燈盞細辛藥材，切碎，用水或乙醇提取，提取液濾過，濾液脫色，濃縮成稠膏，再加入適當輔料制成需要的制劑。所述制劑中的軟膠囊劑這樣制備取燈盞細辛藥材，切碎，用80％乙醇加熱回流2次，每次1小時，加醇量分別為8、6倍量，濾過，濾液合并，加入適量的活性炭，煮沸，濾過，濾液減壓濃縮成相對密度50℃為1.30～1.35的稠膏，照含量測定項下的方法測定總黃酮含量使每粒含總黃酮為45mg，用淀粉調(diào)整含量后，減壓干燥得提取物，將提取物粉碎，過篩，加入適當輔料，用膠體磨混合均勻，選用適宜的囊殼處方和壓制條件，壓制軟膠囊，干燥定型，即得。以重量體積比計，活性炭的用量為藥液總量的2％，加入活性炭煮沸脫色的時間為15分鐘；燈盞細辛提取物粉碎后過篩的目數(shù)為100目。所選用的制劑輔料為聚乙二醇400和甘油。制劑輔料與藥材的比例為燈盞細辛藥材∶聚乙二醇400∶甘油＝2000∶338.4∶26.3。軟膠囊囊殼處方比例確定為明膠100g、純化水100g、甘油35g、聚乙二醇400 5g、棕氧化鐵0.2g、羥苯乙酯0.2g、羥苯丙酯0.2g。軟膠囊壓制過程中的噴體溫度應(yīng)控制在42～46℃。軟膠囊壓制完成后的干燥定型時間為10分鐘。
所述制劑中的分散片劑這樣制備取燈盞細辛，切碎，用80％乙醇加熱回流2次，每次1小時，加醇量分別為8、6倍量，濾過，濾液合并，加入藥液量2％的活性炭，煮沸15分鐘，濾過，濾液減壓濃縮成相對密度50℃為1.30～1.35的稠膏，按藥物∶輔料為2∶1的低取代羥丙纖維素、按藥物∶輔料為2∶1的微晶纖維素，混合均勻，過5號篩，用8％PVP醇溶液作潤濕劑制軟材，過2號篩制粒，60℃烘干，2號篩整粒，同時按藥物∶輔料為0.5∶1的低取代羥丙纖維素混勻后壓片，置于微型底噴式沸騰顆粒包衣機內(nèi)進行包衣，包衣液為5％的HPMC乙醇溶液，包衣參數(shù)如下鼓風(fēng)流量125L·min-1，霧化氣壓力0.25Mpa，包衣液流量0.5mL·min-1，包衣溫度20℃，即得。
所述制劑中的微丸劑這樣制備取燈盞細辛，切碎，用80％乙醇加熱回流2次，每次1小時，加醇量分別為8、6倍量，濾過，濾液合并，加入藥液量2％的活性炭，煮沸15分鐘，濾過，濾液減壓濃縮成相對密度50℃為1.30～1.35的稠膏，按藥物∶輔料為5∶3的微晶纖維素、按藥物∶輔料加入1∶3的乳糖，過60目篩充分混勻，加入濃度為50％的乙醇為潤濕劑制成軟材，采用擠出-滾圓造粒機，擠出轉(zhuǎn)速35r·min-1，，滾圓6min，滾圓轉(zhuǎn)速650r·min-1，，制得微丸，于50℃烘12小時，取出，置于微型底噴式沸騰顆粒包衣機內(nèi)進行包衣，包衣液為6％的HPMC乙醇溶液，包衣參數(shù)如下鼓風(fēng)流量120L·min-1，霧化氣壓力0.22Mpa，包衣液流量0.8mL·min-1，包衣溫度30℃，即得。
所述制劑中的滴丸劑這樣制備取燈盞細辛，切碎，用80％乙醇加熱回流2次，每次1小時，加醇量分別為8、6倍量，濾過，濾液合并，加入藥液量2％的活性炭，煮沸15分鐘，濾過，濾液減壓濃縮成相對密度50℃為1.30～1.35的稠膏，加入PEG4000∶PEG4000＝2∶1的混合基質(zhì)中，藥物與基質(zhì)的配比為1∶2，滴入冷卻劑甲基硅油100中，滴制條件如下熔融溫度65℃，滴制溫度75℃，冷卻溫度1～5℃，滴距10cm，冷卻柱長23cm，即得。
所述制劑中的泡騰片這樣制備取燈盞細辛，切碎，用80％乙醇加熱回流2次，每次1小時，加醇量分別為8、6倍量，濾過，濾液合并，加入藥液量2％的活性炭，煮沸15分鐘，濾過，濾液減壓濃縮成相對密度50℃為1.30～1.35的稠膏，在80℃以下干燥，粉碎，得浸膏粉，加入10％碳酸氫鈉、10％枸櫞酸、1.5％阿司帕坦分別粉碎，與藥粉混合均勻，制粒，干燥，壓片，包衣，包衣材料內(nèi)層使用PVP加鈦白粉、外層使用丙烯酸樹脂II，片床溫度40℃時，噴射速度6.0ml/kg·min，即得。
所述制劑中的凝膠劑這樣制備取燈盞細辛，切碎，用80％乙醇加熱回流2次，每次1小時，加醇量分別為8、6倍量，濾過，濾液合并，加入藥液量2％的活性炭，煮沸15分鐘，濾過，濾液減壓濃縮成相對密度50℃為1.30～1.35的稠膏，將1.2％的卡拉膠放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基質(zhì)充分吸水溶脹，加入10％蔗糖，加熱，加入碳酸氫鈉，調(diào)pH7.0，然后攪拌過濾，過濾后在攪拌的情況下加入藥物清膏，混合均勻，迅速加入到已消毒容器中，封口，殺菌，迅速降溫至30℃左右，冷凝，干燥，即得。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)，提供的微丸、分散片、崩解性好，解決了溶解性差的成分生物利用度問題，特別適合于老年人及吞服藥片或膠囊有困難的患者服用，采用了包衣技術(shù)，有利于成分穩(wěn)定；本發(fā)明提供的軟膠囊、滴丸，可以掩蓋藥物的不良口味、氣味，并且起到增加穩(wěn)定性、改善生物利用度的作用。本申請人在研究過程中發(fā)現(xiàn)，輔料、成型工藝對于產(chǎn)品的質(zhì)量至關(guān)重要，特別是分散片的輔料，微丸的制丸工藝中的滾圓時間、滾圓轉(zhuǎn)速、包衣工藝中的包衣液流量、包衣溫度，軟膠囊基質(zhì)的用量、囊材等，滴丸滴制過程中熔融溫度溶、滴制溫度等；所以通過一系列實驗，以選擇本發(fā)明提供的藥物制劑的制備工藝、使用的輔料種類及用量、比例等；保證其科學(xué)、合理、可行；得到的制劑具有有效的治療效果。本發(fā)明制劑還可以治療肝炎、肝硬化、老年癡呆、肺心病、椎-基底動脈缺血、肝炎、肝硬化、急性胰腺炎、胃潰瘍等。
實驗例1工藝研究
(1)分散片劑成型工藝研究
分散片遇水可迅速崩解形成均勻的粘性懸液的水分散片，解決了原劑型崩解性差，溶出緩慢的缺點，本申請人制得的分散片在19℃～21℃水中3min內(nèi)完全崩解，混懸性好、生物利用度高、分散均勻度。分散均勻性的測定參照中國藥典2000年版附錄IA，取分散片6片，置于100ml水中振搖，在(20±1)℃水中，3min內(nèi)應(yīng)全部崩解并通過2號篩。
①輔料篩選
結(jié)果表明，最佳工藝條件按藥物∶輔料為2∶1加入低取代羥丙纖維素、2∶1的微晶纖維素，混合均勻，過5號篩，用8％PVP醇溶液作潤濕劑制軟材，過2號篩制粒，60℃烘干，2號篩整粒，同時按藥物輔料為0.5∶1的低取代羥丙纖維素混勻后壓片。
②包衣工藝
外觀
結(jié)果表明，本發(fā)明產(chǎn)品性狀良好。
(2)微丸劑成型工藝研究
制丸工藝稱取40g微丸，輕輕地倒入100mL的量筒內(nèi)，然后從5cm高處反復(fù)落下，直到體積不再變化，記錄體積數(shù)，計算堆密度。圓整度本實驗測定微丸的平面臨界角[3]，即將一定量微丸置一平板上，將平板一側(cè)抬起，測量在微丸開始滾動前傾斜平面與水平面的夾角(φ)，該角越小，微丸的圓整度越好。
結(jié)果表明，本發(fā)明制備微丸的工藝為加入濃度為50％的乙醇為潤濕劑制成軟材，采用擠出-滾圓造粒機，滾圓6min，滾圓轉(zhuǎn)速650r·min-1。
②包衣工藝
表1 包衣液流量/mL·min-1霧化效果
0.5一般，有少量大霧滴
0.8良好，無大霧滴
1.2一般，有少量大霧滴
1.5差，有較多大霧滴
表2 包衣溫度/℃包衣效果
20 一般，有許多黏連
25 較好，微丸有很少量黏連
30 良好，微丸之間不黏連
35 較好，微丸有很少量黏連
表3 外觀
結(jié)果表明，包衣工藝為包衣液流量0.8mL·min-1，包衣溫度30℃制得的產(chǎn)品穩(wěn)定性增強。
(3)軟膠囊劑工藝研究
(1)活性炭用量考察 取燈盞細辛100g，切碎，用80％乙醇加熱回流2次，每次1小時，加醇量為8、6倍量，濾過，濾液合并，得藥液，分別取藥液100ml，按表5加入活性炭，煮沸15分鐘，濾過，濾液濃縮至干。考察藥液顏色，測定干膏中野黃芩苷含量。
活性炭用量考察
注“+”表示藥液顏色深淺程度，“+”越多，藥液顏色越深。
上述試驗表明，活性炭用量以2％為佳，此時藥液顏色較淺，野黃芩苷含量下降較少。
(2)成型工藝
①稀釋劑的選擇 軟膠囊常用的稀釋劑有大豆油和聚乙二醇400等，本方中燈盞細辛浸膏在聚乙二醇400中溶解性較好，在植物油中不溶解，容易分層析出。故選擇聚乙二醇400作為稀釋劑。
②稀釋劑用量的選擇 稀釋劑的用量直接影響到軟膠囊的裝量及裝量差異。由于本品含藥量較少，稀釋劑比例過低，則藥液的流動性不好，對生產(chǎn)設(shè)備要求也高，可造成灌裝困難、裝量差異比較大。稀釋劑比例過大，則會導(dǎo)致生產(chǎn)成本增高，造成患者服用過多輔料。因此篩選了不同比例的稀釋劑，從而確定最佳比例范圍。取燈盞細辛浸膏50g，分別加入不同量的聚乙二醇400，充分混合后經(jīng)膠體磨研磨10分鐘，觀察藥液流動性，并壓制軟膠囊，考察壓制灌裝過程及所得膠囊的裝量差異，結(jié)果見下表。
稀釋劑比例的選擇試驗結(jié)果
由表中結(jié)果可知，當藥粉和稀釋劑的比例為2000∶338.4及2000∶340.0時，藥液稠度適宜，流動性較好，灌裝順利，軟膠囊裝量差異小，但兩者沒有明顯差異，且前者輔料用量較少，故選擇藥材和稀釋劑的比例為2000∶338.4。
③甘油用量選擇 由于聚乙二醇400對囊殼有硬化作用，根據(jù)文獻報道，加入適量甘油以降低硬度，改善聚乙二醇對膠殼的吸水作用，并對甘油的用量進行考察。分別取燈盞細辛藥材2000g，加入聚乙二醇400338.4g及甘油適量，充分混合后經(jīng)膠體磨研磨10分鐘，壓制軟膠囊。取所得軟膠囊，在溫度37℃～40℃，相對濕度75％(置氯化鈉飽和水溶液的容器中)的恒溫箱中放置20天，考察不同甘油用量的軟膠囊的硬度、崩解情況。結(jié)果見下表
甘油用量選擇
注“+”越多表示囊殼越硬。甘油百分用量以燈盞細辛浸膏和聚乙二醇400的用量之為基數(shù)計算，以下同。
上表結(jié)果表明，不加甘油的軟膠囊，在上述條件中，隨著貯藏時間的延長，產(chǎn)品崩解時間明顯延長，囊殼硬度加大；加入甘油后，產(chǎn)品的穩(wěn)定性明顯增強，但用量26.3g與用量30g沒有明顯區(qū)別，故選擇甘油加入量為26.3g。
④軟膠囊囊殼處方配比篩選
囊殼基礎(chǔ)處方選擇 囊殼基礎(chǔ)處方采用軟膠囊常用的明膠、純化水配方，兩者用量比例為明膠∶水＝100∶100
增塑劑選擇 加入增塑劑的目的在于增加軟膠囊的可塑性，保證軟膠囊制品的良好涂展性；長期保持其硬度，使其不易變形。文獻表明，甘油作為增塑劑對溶出速度幾乎無影響。并能形成一穩(wěn)定的熱可逆性凝膠網(wǎng)絡(luò)，因而最適于用作軟膠囊的增塑劑。甘油與明膠的用量比例選擇常用的0.35∶1，用量太小則囊殼硬、脆，可塑性差，用量太大則囊殼較軟，比較容易吸潮及受擠壓變形，并會加長軟膠囊干燥時間。
崩解劑選擇 研究表明，在囊殼處方中加入明膠量5％的聚乙二醇400作為輔助崩解劑，可以有效地縮短崩解時間，故選擇在囊殼配方中加入明膠量5％的聚乙二醇400作為輔助崩解劑。
遮蔽劑選擇 加入明膠量的0.2％的棕氧化鐵為遮蔽劑，使囊膜不透明，以減少軟膠囊囊殼透射性，增加藥物的穩(wěn)定性；并使軟膠囊更加美觀。
防腐劑選擇 由于明膠由動物骨頭制備而來，當軟膠囊存放在水分過多或濕度較大的環(huán)境中，可引起腐敗變質(zhì)，故加入羥苯乙酯和羥苯丙酯作為防腐劑，用量分別為明膠量的0.2％。
該組成為囊殼的軟膠囊，在貯藏期間，內(nèi)容物穩(wěn)定，產(chǎn)品崩解良好。綜上所述，軟膠囊囊殼處方比例確定為
明膠100g 純化水100g 甘油35g 聚乙二醇400 5g
棕氧化鐵0.2g 羥苯乙酯0.2g羥苯丙酯0.2g
⑤制劑工藝條件研究
藥物粉碎度考察 藥物粉碎度太小易引起設(shè)備噴體堵塞、軟膠囊滲油等，粉碎度過大則對粉碎設(shè)備要求較高，能耗增加，生產(chǎn)效率降低，使生產(chǎn)成本增加。為此，分別取燈盞細辛浸膏適量，分別粉碎成不同粒度的細粉，按制法，壓制成膠囊，考察藥物粉碎度對生產(chǎn)過程及成品的影響，結(jié)果見表。
藥物粉碎度考察
上述試驗結(jié)果表明，藥物粉碎在100～120目間藥液中藥物較穩(wěn)定，未發(fā)現(xiàn)藥物沉降情況，生產(chǎn)順利，未見噴體堵塞現(xiàn)象，成品未見滲油，由于藥物粉碎度為100目篩與120目篩沒有明顯區(qū)別，為了提高過篩效率，故選擇將藥物過100目篩。
膠體磨混合時間的的選擇 取燈盞細辛浸膏適量，按制法加入各輔料，制成藥液，置膠體磨中混合5、10、15分鐘，膠體磨磨盤間距5um，研磨時控制溫度在50？以下，比較所得藥液情況。由結(jié)果可知，混合15分鐘和10分鐘藥液狀況無差異，但均優(yōu)于混合5分鐘。故確定以膠體磨混合10分鐘。
混合時間的的選擇
噴體溫度的選擇 在軟膠囊的壓制過程中，噴體溫度是影響軟膠囊裝量差異及成品率的重要因素，噴體溫度過低，膠囊壓合不好，容易漏液；噴體溫度過高，會影響軟膠囊的外觀。為此考察了不同溫度下軟膠囊的壓合情況，結(jié)果見下表。
噴體溫度的選擇試驗結(jié)果
由試驗結(jié)果可知，噴體溫度應(yīng)控制在42～46℃為宜。
干燥時間選擇 取軟膠囊，按常規(guī)，定型2～3小時(溫度24～28℃，相對濕度40～60％)后，用轉(zhuǎn)籠干燥法，分別干燥不同時間(溫度24～28℃，相對濕度20～40％)，考察產(chǎn)品囊殼含水量及干燥后成品狀況(崩解、外觀)?？疾旖Y(jié)果表明，本品干燥時間不能太短，否則成品較軟，在貯存期中易滲漏，也不能太長，否則成品較硬，囊殼較脆，易裂，以干燥時間10小時為宜。見下表
干燥時間選擇
(4)滴丸成型工藝研究
熔融溫度按藥物與基質(zhì)配比，將藥物與基質(zhì)置不同溫度的水浴上加熱，熔融，，倒入滴丸機中滴丸。以丸型圓整度，滴出難易為指標，將考察結(jié)果由好至差依次用“+++”，“++”，“+”，“-”表示。
②滴制溫度按藥物與基質(zhì)配比，將藥物與基質(zhì)置70℃的水浴上加熱，熔融，倒入滴丸機中，不同溫度保溫，滴丸。以丸型圓整度，滴出難易為指標，將各指標的考察結(jié)果由好至差依次用“+++”，“++”，“+”，“-”表示。
結(jié)果表明，最佳工藝為熔融溫度65℃，滴制溫度75℃。
(5)泡騰片
①包衣材料的選擇
包衣材料
篩選實驗
實驗結(jié)果可知，由于泡騰片由酸堿兩個組分組成，局部有偏酸或偏堿現(xiàn)象，能使丙烯酸樹脂受酸堿的影響而破壞，所內(nèi)層加入了PVP加鈦白粉，使丙烯酸樹脂與片芯隔離，不受酸堿破壞。
②包衣工藝的篩選。
包衣工藝均勻設(shè)計表
實驗結(jié)果可知，包衣材料內(nèi)層使用PVP加鈦白粉、外層使用丙烯酸樹脂II，片床溫度40℃時，噴射速度6.0ml/kg·min，即得泡騰片。
(6)凝膠劑
①蔗糖添加對加熱時總黃酮保留率的影響
溫度(80℃)加熱30min
結(jié)果表明，未加蔗糖時，在80℃加熱30min后，分解率約為8％；而添加蔗糖后，分解率還不到5％。
②蔗糖對基質(zhì)的影響
結(jié)果表明，蔗糖用量過大，會增加凝膠溶液中固性物的含量，提高所選基質(zhì)卡拉膠溶解、膠凝的溫度，不利于黃酮的穩(wěn)定，于是選擇0.9％的卡拉膠、10％蔗糖作為基質(zhì)。
實驗例2對比實驗
(1)崩解時限檢查采用轉(zhuǎn)籃法，升降式崩解儀，取6片，觀察通過篩網(wǎng)的情況，通過率高則崩解性好，更宜人體吸收
(2)釋放度實驗人工胃液-95％乙醇(3∶2)為溶媒，37±0.5℃100轉(zhuǎn)/分。取燈盞細辛片、本發(fā)明軟膠囊、本發(fā)明滴丸，置轉(zhuǎn)籃中分別于5min、10min、20min、30min、40min、50min、60min、90min時取6ml溶媒，立即置離心管中以4千轉(zhuǎn)/分離心5min，取上清液5ml，加水稀釋至10ml，用高效液相法測定水飛薊賓燈盞花乙素的含量，計算釋放累積百分率。
釋放累積百分率％
結(jié)果表明，本發(fā)明制劑釋放度明顯好于片劑。
(3)穩(wěn)定性實驗
①本發(fā)明軟膠囊
②燈盞細辛口服液
實驗例3藥效學(xué)實驗
(1)對急性血瘀大鼠血液流變性的影響
大鼠60只，雌雄各半，體重270±25g。連續(xù)給藥12天，末次給藥后1h，除正常對照組外其余各組均ivsc注射腎上腺素0.8mg/kg，共兩次，兩次間隔4h。在兩次之間(前后各間隔2小時)，將大鼠浸入冰水中5min，禁食。次日晨股動脈采血，肝素鈉抗凝，測定血流變各指標。
結(jié)果顯示，燈盞花素制劑與燈盞細辛制劑療效不同，本發(fā)明制劑療效好。
(2)血小板聚集性測定
取SD種大鼠50只，雌雄各半，體重200～250g，隨機分為5組，每組10只，灌胃給藥，1次/日，連續(xù)7天。于末次給藥后30min，左側(cè)頸內(nèi)動脈注射血凝塊直徑小于0.1mm的血栓混懸液0.4ml造模，頸總動脈注射龍膽紫染色，處死動物，開顱取出腦組織，稱全腦重，遂切下未染色的腦組織(即缺血區(qū)腦組織)稱重，求出其占全腦重量的百分率，結(jié)果見下表。
注射用復(fù)方銀杏減少大鼠腦缺血百分率作用(X±SD)
表的結(jié)果顯示，本發(fā)明各制劑組能明顯降低局灶性腦缺血大鼠缺血區(qū)重量和腦缺血百分比，作用與顆粒劑、口服液和膠囊劑相當。
具體的實施方式
本發(fā)明的實施例1取燈盞細辛藥材500g，切碎，用80％乙醇加熱回流2次，每次1小時，加醇量分別為8、6倍量，濾過，濾液合并，加入適量的活性炭，煮沸，濾過，濾液減壓濃縮成相對密度50℃為1.30～1.35的稠膏，照含量測定項下的方法測定總黃酮含量使每粒含總黃酮為45mg，用淀粉調(diào)整含量后，減壓干燥得提取物，將提取物粉碎，過篩，加入適當輔料，用膠體磨混合均勻，選用適宜的囊殼處方和壓制條件，壓制軟膠囊，干燥定型，即得軟膠囊，一日三次，一次3粒，口服。
本發(fā)明的實施例2取燈盞細辛藥材，切碎，用80％乙醇加熱回流2次，每次1小時，加醇量分別為8、6倍量，濾過，濾液合并，加入活性炭，活性炭的用量為藥液總量的2％，煮沸15分鐘，濾過，濾液減壓濃縮成相對密度50℃為1.30～1.35的稠膏，照含量測定項下的方法測定總黃酮含量使每粒含總黃酮為45mg，用淀粉調(diào)整含量后，減壓干燥得提取物，將提取物粉碎，過100目篩，按燈盞細辛藥材∶聚乙二醇400∶甘油＝2000∶338.4∶26.3加入輔料，用膠體磨混合均勻，選用適宜的囊殼處方和壓制條件，軟膠囊囊殼處方比例確定為明膠100g、純化水100g、甘油35g、5g聚乙二醇400、棕氧化鐵0.2g、羥苯乙酯0.2g、羥苯丙酯0.2g，壓制軟膠囊，噴體溫度應(yīng)控制在42～46℃，干燥定型10分鐘，即得。
本發(fā)明的實施例3取燈盞細辛，切碎，用80％乙醇加熱回流2次，每次1小時，加醇量分別為8、6倍量，濾過，濾液合并，加入藥液量2％的活性炭，煮沸15分鐘，濾過，濾液減壓濃縮成相對密度50℃為1.30～1.35的稠膏，按藥物∶輔料為2∶1加入低取代羥丙纖維素、按藥物∶輔料加入2∶1的微晶纖維素，混合均勻，過5號篩，用8％PVP醇溶液作潤濕劑制軟材，過2號篩制粒，60℃烘干，2號篩整粒，同時按藥物∶輔料為0.5∶1的低取代羥丙纖維素混勻后壓片，置于微型底噴式沸騰顆粒包衣機內(nèi)進行包衣，包衣液為5％的HPMC乙醇溶液，包衣參數(shù)如下鼓風(fēng)流量125L·min-1，霧化氣壓力0.25Mpa，包衣液流量0.5mL·min-1，包衣溫度20℃，即得分散片。
本發(fā)明的實施例4取燈盞細辛，切碎，用80％乙醇加熱回流2次，每次1小時，加醇量分別為8、6倍量，濾過，濾液合并，加入藥液量2％的活性炭，煮沸15分鐘，濾過，濾液減壓濃縮成相對密度50℃為1.30～1.35的稠膏，按藥物∶輔料為5∶3加入微晶纖維素、加入按藥物∶輔料比例為1∶3的乳糖，過60目篩充分混勻，加入濃度為50％的乙醇為潤濕劑制成軟材，采用擠出-滾圓造粒機，擠出轉(zhuǎn)速35r·min-1，，滾圓6min，滾圓轉(zhuǎn)速650r·min-1，，制得微丸，于50℃烘12小時，取出，置于微型底噴式沸騰顆粒包衣機內(nèi)進行包衣，包衣液為6％的HPMC乙醇溶液，包衣參數(shù)如下鼓風(fēng)流量120L·min-1，霧化氣壓力0.22Mpa，包衣液流量0.8mL·min-1，包衣溫度30℃，即得微丸劑。
本發(fā)明的實施例5取燈盞細辛，切碎，用80％乙醇加熱回流2次，每次1小時，加醇量分別為8、6倍量，濾過，濾液合并，加入藥液量2％的活性炭，煮沸15分鐘，濾過，濾液減壓濃縮成相對密度50℃為1.30～1.35的稠膏，加入PEG4000∶PEG4000＝2∶1的混合基質(zhì)中，藥物與基質(zhì)的配比為1∶2，滴入冷卻劑甲基硅油100中，滴制條件如下熔融溫度65℃，滴制溫度75℃，冷卻溫度1～5℃，滴距10cm，冷卻柱長23cm，即得滴丸劑。
本發(fā)明的實施例6取燈盞細辛，切碎，用80％乙醇加熱回流2次，每次1小時，加醇量分別為8、6倍量，濾過，濾液合并，加入藥液量2％的活性炭，煮沸15分鐘，濾過，濾液減壓濃縮成相對密度50℃為1.30～1.35的稠膏，在80℃以下干燥，粉碎，得浸膏粉，加入10％碳酸氫鈉、10％枸櫞酸、1.5％阿司帕坦分別粉碎，與藥粉混合均勻，制粒，干燥，壓片，包衣，包衣材料內(nèi)層使用PVP加鈦白粉、外層使用丙烯酸樹脂II，片床溫度40℃時，噴射速度6.0ml/kg·min，即得泡騰片。
本發(fā)明的實施例7取燈盞細辛，切碎，用80％乙醇加熱回流2次，每次1小時，加醇量分別為8、6倍量，濾過，濾液合并，加入藥液量2％的活性炭，煮沸15分鐘，濾過，濾液減壓濃縮成相對密度50℃為1.30～1.35的稠膏，將1.2％的卡拉膠放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基質(zhì)充分吸水溶脹，加入10％蔗糖，加熱，加入碳酸氫鈉，調(diào)pH7.0，然后攪拌過濾，過濾后在攪拌的情況下加入藥物清膏，混合均勻，迅速加入到已消毒容器中，封口，殺菌，迅速降溫至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝膠劑。
權(quán)利要求
1.一種燈盞細辛制劑，其特征在于它是由燈盞細辛500～5000g制作的；包括注射液、粉針、凍干粉針、凝膠劑、片劑、分散片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、微丸、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、凝膠劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑和膜劑藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。
2.按照權(quán)利要求1所述的燈盞細辛制劑，其特征在于所述的制劑是分散片、軟膠囊劑、微丸、滴丸、泡騰片或凝膠劑。
3.如權(quán)利要求1或2所述的燈盞細辛制劑的制備方法，其特征在于取燈盞細辛藥材，切碎，用水或乙醇提取，提取液濾過，濾液脫色，濃縮成稠膏，再加入適當輔料制成需要的制劑。
4.按照權(quán)利要求3所述的燈盞細辛制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的軟膠囊劑這樣制備取燈盞細辛藥材，切碎，用80％乙醇加熱回流2次，每次1小時，加醇量分別為8、6倍量，濾過，濾液合并，加入適量的活性炭，煮沸，濾過，濾液減壓濃縮成相對密度50℃為1.30～1.35的稠膏，照含量測定項下的方法測定總黃酮含量使每粒含總黃酮為45mg，用淀粉調(diào)整含量后，減壓干燥得提取物，將提取物粉碎，過篩，加入適當輔料，用膠體磨混合均勻，選用適宜的囊殼處方和壓制條件，壓制軟膠囊，干燥定型，即得。
5.按照權(quán)利要求4所述的燈盞細辛制劑的制備方法，其特征在于以重量體積比計，活性炭的用量為藥液總量的2％。
6.按照權(quán)利要求4所述的燈盞細辛制劑的制備方法，其特征在于加入活性炭煮沸脫色的時間為15分鐘。
7.按照權(quán)利要求4所述的燈盞細辛制劑的制備方法，其特征在于燈盞細辛提取物粉碎后過篩的目數(shù)為100目。
8.按照權(quán)利要求4所述的燈盞細辛制劑的制備方法，其特征在于所選用的制劑輔料為聚乙二醇400和甘油。
9.按照權(quán)利要求4所述的燈盞細辛制劑的制備方法，其特征在于制劑輔料與藥材的比例為燈盞細辛藥材∶聚乙二醇400∶甘油＝2000∶338.4∶26.3。
10.按照權(quán)利要求4所述的燈盞細辛制劑的制備方法，其特征在于軟膠囊囊殼處方比例為明膠100g、純化水100g、甘油35g、聚乙二醇400 5g、棕氧化鐵0.2g、羥苯乙酯0.2g、羥苯丙酯0.2g。
11.按照權(quán)利要求4所述的燈盞細辛制劑的制備方法，其特征在于軟膠囊壓制過程中的噴體溫度應(yīng)控制在42～46℃。
12.按照權(quán)利要求4所述的燈盞細辛制劑的制備方法，其特征在于軟膠囊壓制完成后的干燥定型時間為10分鐘。
13.按照權(quán)利要求3所述的燈盞細辛制劑的制備方法，其特征在于
所述制劑中的分散片劑這樣制備取燈盞細辛，切碎，用80％乙醇加熱回流2次，每次1小時，加醇量分別為8、6倍量，濾過，濾液合并，加入藥液量2％的活性炭，煮沸15分鐘，濾過，濾液減壓濃縮成相對密度50℃為1.30～1.35的稠膏，按藥物∶輔料為2∶1加入低取代羥丙纖維素、按藥物∶輔料為2∶1的微晶纖維素，混合均勻，過5號篩，用8％PVP醇溶液作潤濕劑制軟材，過2號篩制粒，60℃烘干，2號篩整粒，同時按藥物∶輔料為0.5∶1的低取代羥丙纖維素混勻后壓片，置于微型底噴式沸騰顆粒包衣機內(nèi)進行包衣，包衣液為5％的HPMC乙醇溶液，包衣參數(shù)如下鼓風(fēng)流量125L·min-1，霧化氣壓力0.25Mpa，包衣液流量0.5mL·min-1，包衣溫度20℃，即得。
14.按照權(quán)利要求3所述的燈盞細辛制劑的制備方法，其特征在于
所述制劑中的微丸劑這樣制備取燈盞細辛，切碎，用80％乙醇加熱回流2次，每次1小時，加醇量分別為8、6倍量，濾過，濾液合并，加入藥液量2％的活性炭，煮沸15分鐘，濾過，濾液減壓濃縮成相對密度50℃為1.30～1.35的稠膏，按藥物∶輔料為5∶3加入微晶纖維素、按藥物∶輔料為1∶3的乳糖，過60目篩充分混勻，加入濃度為50％的乙醇為潤濕劑制成軟材，采用擠出-滾圓造粒機，擠出轉(zhuǎn)速35r·min-1，，滾圓6min，滾圓轉(zhuǎn)速650r·min-1，，制得微丸，于50℃烘12小時，取出，置于微型底噴式沸騰顆粒包衣機內(nèi)進行包衣，包衣液為6％的HPMC乙醇溶液，包衣參數(shù)如下鼓風(fēng)流量120L·min-1，霧化氣壓力0.22Mpa，包衣液流量0.8mL·min-1，包衣溫度30℃，即得。
15.按照權(quán)利要求3所述的燈盞細辛制劑的制備方法，其特征在于
所述制劑中的滴丸劑這樣制備取燈盞細辛，切碎，用80％乙醇加熱回流2次，每次1小時，加醇量分別為8、6倍量，濾過，濾液合并，加入藥液量2％的活性炭，煮沸15分鐘，濾過，濾液減壓濃縮成相對密度50℃為1.30～1.35的稠膏，加入PEG4000∶PEG4000＝2∶1的混合基質(zhì)中，藥物與基質(zhì)的配比為1∶2，滴入冷卻劑甲基硅油100中，滴制條件如下熔融溫度65℃，滴制溫度75℃，冷卻溫度1～5℃，滴距10cm，冷卻柱長23cm，即得。
16.按照權(quán)利要求3所述的燈盞細辛制劑的制備方法，其特征在于
所述制劑中的泡騰片這樣制備取燈盞細辛，切碎，用80％乙醇加熱回流2次，每次1小時，加醇量分別為8、6倍量，濾過，濾液合并，加入藥液量2％的活性炭，煮沸15分鐘，濾過，濾液減壓濃縮成相對密度50℃為1.30～1.35的稠膏，在80℃以下干燥，粉碎，得浸膏粉，加入10％碳酸氫鈉、10％枸櫞酸、1.5％阿司帕坦分別粉碎，與藥粉混合均勻，制粒，干燥，壓片，包衣，包衣材料內(nèi)層使用PVP加鈦白粉、外層使用丙烯酸樹脂II，片床溫度40℃時，噴射速度6.0ml/kg·min，即得。
17.按照權(quán)利要求3所述的燈盞細辛制劑的制備方法，其特征在于
所述制劑中的凝膠劑這樣制備取燈盞細辛，切碎，用80％乙醇加熱回流2次，每次1小時，加醇量分別為8、6倍量，濾過，濾液合并，加入藥液量2％的活性炭，煮沸15分鐘，濾過，濾液減壓濃縮成相對密度50℃為1.30～1.35的稠膏，將1.2％的卡拉膠放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基質(zhì)充分吸水溶脹，加入10％蔗糖，加熱，加入碳酸氫鈉，調(diào)pH7.0，然后攪拌過濾，過濾后在攪拌的情況下加入藥物清膏，混合均勻，迅速加入到已消毒容器中，封口，殺菌，迅速降溫至30℃左右，冷凝，干燥，即得。
全文摘要
本發(fā)明是一種燈盞細辛制劑及其制備方法，它是取燈盞細辛，研成粗粉，加乙醇回流，濾過，濾液回收乙醇至稠膏狀，再制成不同的制劑；與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的藥物制劑具有活血化瘀，通經(jīng)活絡(luò)、舒張血管、改善微循環(huán)、提高心腦供血流量的功能；可調(diào)節(jié)血脂，抑制血小板及紅細胞聚集，降低血液粘稠度，促進纖溶活性，改善血液流變性；而且還可清除氧自由基、抑制組胺介質(zhì)的形成或釋放；本發(fā)明制劑除可以治療心腦血管疾病之外還可以治療肝炎、肝硬化、老年癡呆、肺心病、椎—基底動脈缺血、肝炎、肝硬化、急性胰腺炎、胃潰瘍等病癥。
文檔編號A61K9/48GK1853660SQ20051020046
公開日2006年11月1日 申請日期2005年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月13日
發(fā)明者于文勇 申請人:貴陽云巖西創(chuàng)藥物科技開發(fā)有限公司