專利名稱：治療冠心病的軟膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療冠心病的軟膠囊及其制備方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
冠心病屬中醫(yī)胸痹的范疇，傳統(tǒng)中醫(yī)認為冠心病乃本虛標實證，本虛為氣血虧虛，標實則有瘀血、痰濁之分，并強調(diào)以“血瘀”為主。隨著中醫(yī)辨證標準客觀化研究的進展，大量臨床資料表明，冠心病中往往痰濁與瘀血同時存在，且具有普遍性。痰瘀致病與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中冠心病發(fā)病的致病因素、病理變化相符合，即血液流變學(xué)異常引起的血黏度增高，血小板黏附性、聚集性增加，血流速度減慢與脂質(zhì)代謝的異常，從而導(dǎo)致冠狀動脈供血與心肌需求之間的不平衡。因此，在診治過程中應(yīng)重視致病因素，痰瘀同治，改善血流動力學(xué)異常，真正體現(xiàn)治病求本，標本兼顧的中醫(yī)治療原則。
舒可心膠囊是一種治療冠心病的傳統(tǒng)藥物，但其為硬膠囊劑，存在著藥物易吸潮結(jié)塊變質(zhì)、藥物質(zhì)量穩(wěn)定性差等缺點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療冠心病的軟膠囊及其制備方法，本產(chǎn)品不易吸潮變質(zhì)、質(zhì)量穩(wěn)定性好，以解決現(xiàn)有技術(shù)存在的問題。
本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的按照重量份計算，它用山楂300～500份、丹參300～500份、葛根300～500份、三七20～30份和木香20～30份制備成含有效成分的藥粉，然后按照藥粉∶基質(zhì)為1∶0.8～3的重量比，混合均勻，壓制成軟膠囊。
具體的說按照重量計算，它用山楂375g、丹參375g、葛根375g、三七25g和木香25g制備成含有效成分的藥粉，然后按照藥粉∶基質(zhì)為1∶1的重量比，混合均勻，壓制成軟膠囊。
所述軟膠囊的囊殼材料的組成及其重量比例為明膠∶甘油∶水為0.9～1.1∶0.1～0.8∶0.9～1.1。
所述軟膠囊的囊殼材料的組成及其重量比例為明膠∶甘油∶水＝1∶0.3∶1。
所用的基質(zhì)為大豆油∶蜂蠟為97∶3。
制備方法是稱取藥材三七和木香，分別粉碎，過100～500目，備用；稱取山楂、葛根，加4～10倍量40～95％乙醇，溫浸0～60分鐘后，加熱回流提取1～4次，每次0.5～4小時，合并提取液，回收乙醇，在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下減壓濃縮至70℃時測相對密度為1.15～1.35的稠膏，備用；稱取丹參，加4～16倍量水煎煮1～4次，每次0.5～4小時，合并煎液，濾過，濾液在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下減壓濃縮至70℃時測相對密度為1.15～1.35的稠膏，備用；將上述兩種稠膏分別在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下減壓干燥，粉碎，過100～300目，與上述三七、木香細粉混勻，得到含有效成分的藥粉，按照藥粉∶基質(zhì)為1∶0.8～3的重量比加基質(zhì)，混合均勻，膠體磨研磨10～30分鐘，壓制成軟膠囊，即得。
優(yōu)化的制備方法為稱取山楂375g、丹參375g、葛根375g、三七25g和木香25g，將藥材三七和木香，分別粉碎，過200目，備用；稱取山楂、葛根，加6倍量60％乙醇，溫浸30分鐘后，加熱回流提取2次，第一次2.5小時，第二次2小時，合并提取液，回收乙醇，在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下減壓濃縮至70℃時測相對密度為1.35的稠膏，備用；稱取丹參，加8倍量水煎煮2次，第一次2小時，第二次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下減壓濃縮至70℃時測相對密度為1.35的稠膏，備用；將上述兩種稠膏分別在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下減壓干燥，粉碎，過120目，與上述三七、木香細粉混勻；加1倍量基質(zhì)，混合均勻，膠體磨研磨20分鐘，壓制成1000粒軟膠囊，即得。
本產(chǎn)品具有活血化瘀、行氣止痛的功效，主要用于氣滯血瘀型冠心病引起的胸悶，心胸絞痛悶痛，痛處固定，心悸氣短，舌質(zhì)紫暗或有瘀斑，脈弦澀或結(jié)代以及高血壓引起的血壓升高，頭暈頭痛，頸項疼痛，或血脂增高，心悸失眠等癥的治療。
本產(chǎn)品主治病證為瘀血氣滯所致的胸痹心痛證，瘀血內(nèi)停，絡(luò)脈不通，心脈瘀阻，不通則痛，故見胸部刺痛，固定不移，血屬陰，夜亦屬陰，故入夜痛甚，瘀血阻塞，心失所養(yǎng)，故心悸不寧，口唇紫紺，舌質(zhì)紫暗，或邊有紫斑，脈象沉澀，均為一派瘀血內(nèi)停征，故以活血化瘀，通絡(luò)止痛治之。
山楂酸、甘，微溫，歸脾、胃、肝經(jīng)，行氣散瘀，用于心腹刺痛，高脂血癥；丹參苦，微寒，歸心、肝經(jīng)，祛瘀止痛，活血通經(jīng)，清心除煩，用于胸腹刺痛，心煩不眠，肝脾腫大，心絞痛；葛根甘、辛，涼，歸脾、胃經(jīng)，祛瘀解痙，通絡(luò)止痛，用于胸痹心痛；三七甘，微苦、溫，歸肝、胃經(jīng)，散瘀止血、消腫定痛，用于胸腹刺痛；木香辛、苦，溫，歸脾、胃、大腸、三焦、膽經(jīng)，行氣止痛。
本方以丹參、山七、山楂活血化瘀止痛；葛根祛風(fēng)解痙，通絡(luò)止痛；木香行氣解郁止痛，諸藥相合，共奏活血化瘀，行氣止痛之功。
在本產(chǎn)品的軟膠囊制備中，提取物粉體不經(jīng)制粒，使其分散在油狀基質(zhì)中，經(jīng)膠皮壓制完全密封，克服了吸潮性，增加了產(chǎn)品的穩(wěn)定性，同時本產(chǎn)品的軟膠囊內(nèi)的藥物為極細粉(100目)，崩解后直接分布在體液中進行吸收，起效快，且因表面積較大易于吸收而生物利用度較高。其具有以下一些特點①穩(wěn)定性好用明膠制皮膜，氣密性強，膠囊強度和膜遮斷性高，明膠皮膜對氧遮斷性超過聚乙烯膜30倍以上，對空氣中氧非常穩(wěn)定，能防止空氣氧化吸濕，內(nèi)容物可長期保持穩(wěn)定。
②含量準確軟膠囊多是將藥物溶解、混懸、乳化在溶劑中，使其成為均勻一致的溶液后作為內(nèi)容物填充在膠囊中，每粒膠囊所含藥物誤差小。
③外形美觀膠囊皮膜的色、香、味、透明度、光澤性均可自由選擇，與其他制品相比，外觀光澤好。
因此，與現(xiàn)有技術(shù)中廣泛使用的硬膠囊相比，本產(chǎn)品具有不易吸潮變質(zhì)，穩(wěn)定性好，見效快，生物利用度高且含量準確、外形美觀的優(yōu)點，其比較結(jié)果如下一、藥品質(zhì)量穩(wěn)定性比較按藥品常規(guī)檢驗方法檢驗，對比制劑有片劑、硬膠囊劑，三種制劑均放置了1.5～2年，結(jié)果見下表。
不同劑型的質(zhì)量穩(wěn)定性對比結(jié)果

結(jié)果表明本產(chǎn)品軟膠囊的質(zhì)量穩(wěn)定性均比心可舒片和心可舒膠囊好。
二、軟膠囊的特點1、軟膠囊劑的可塑性強、彈性大這取決于軟膠囊的囊材組成，即明膠、增塑劑和水三者之間的比例，調(diào)整三者比例可制成各種形狀的軟膠囊。軟膠囊制劑中可以填充液體或混懸液狀藥物，也可填充固體狀藥物。外觀精美，患者易于接受。
2、軟膠囊可彌補其他固體劑型的不足一般含油量高或液態(tài)藥物不易制成丸劑、片劑及硬膠囊劑時，可制成軟膠囊。又如對服用劑量小，難溶于水，消化道內(nèi)不易吸收的藥物，可使其溶于適當?shù)挠椭校僦瞥绍浤z囊，不僅增加了消化道的吸收，提高了療效，而且有較好的穩(wěn)定性。
3、軟膠囊的生物利用度良好藥物用聚乙二醇溶解后制成的軟膠囊，可獲得良好的血藥濃度。
4、保存藥品質(zhì)量特別適用于含揮發(fā)性成分較多的中藥，貯存過程中，由于軟膠囊密封性強，揮發(fā)性成分損失??；掩蓋中藥的一些不良氣味，為防止藥物的受光分解，同時在囊材中，還可加入二氧化鈦(鈦白粉)、色素等有助于遮光的附加劑，所以可制成受光易分解藥物的穩(wěn)定性軟膠囊劑型，并對囊殼里充填內(nèi)容物不適顏色也起到遮蓋作用。
5、軟膠囊劑具有其優(yōu)勢特色，但由于生產(chǎn)技術(shù)要求與成本相對于硬膠囊劑要高，考慮到市場銷售，目前制成軟膠囊劑，對藥物類型也有選擇(1)水溶性成分這類藥物在常采用吸收、固化等技術(shù)處理。如加入吸收劑等輔料，劑型體積將增大；在制備時進行加熱干燥處理，藥物又易從吸收劑等輔料中透出，成分損失，影響療效。軟膠囊劑是將油性藥物與低熔點藥物用脂溶性溶劑溶解或制成乳濁液進行填充，不用吸收劑這一輔料，使制劑體積減小，同時避免了藥物滲出等問題，且能提高生物利用度。
(2)中藥揮發(fā)性成分適用于含揮發(fā)油的中藥制劑，在制備和貯藏中，揮發(fā)性成分容易揮發(fā)損失，且具有特殊氣味，將其制成軟膠囊，被密封在膠囊殼內(nèi)，由于密封性嚴密，不易揮發(fā)損失，中藥軟膠囊能掩蓋不良氣味，提高藥品質(zhì)量。
(3)遇光、濕、熱不穩(wěn)定及易氧化的成分軟膠囊的囊材由明膠、甘油等組成，壁厚又無透氣性，是防止藥物氧化的優(yōu)良制劑。尤其是維生素類，易受溫度、氧氣、重金屬等影響，經(jīng)與油混合，用油包覆其表面，可增加穩(wěn)定性。為防止光敏性藥物遇光分解，可在囊材中加入鈦白粉或氧化鐵等遮光材料，為防止藥物與空氣接觸，可在制備過程中通入惰性氣體(4)黏性強的中藥浸膏中藥制劑多為浸膏制劑，中藥浸膏與空氣接觸時，容易吸濕，受熱易軟化，此類藥物若制成其固體制劑如硬膠囊，需要加入較多的填充劑，在貯藏過程中常出現(xiàn)內(nèi)容物黏結(jié)現(xiàn)象，若制成軟膠囊，可得到改進。
(5)生物利用度差的疏水性藥物如環(huán)孢素水溶性差，將其與油性載體制成微乳劑后裝入軟膠囊，可大大提高其生物利用度。若采用其他固體制劑，則這類藥物難以達到有效血藥濃度。
(6)具不良氣味的藥物及微量活性藥物軟膠囊劑能掩蓋藥物的不良氣味，易于服用，患者更樂于接受。一些微量活性藥物劑量小，宜制成軟膠囊。
為對本產(chǎn)品的藥效進行驗證并對本產(chǎn)品的制備工藝進行優(yōu)選，申請人進行了一系列的研究，其結(jié)果如下臨床研究(一)臨床有效性(1)采用本產(chǎn)品治療冠心病、心絞痛82例，男51例，女31例，年齡45～86歲，平均61歲，病程半年至15年，平均4.5年。其中穩(wěn)定型心絞痛59例，不穩(wěn)定型心絞痛23例，心電圖有缺血表現(xiàn)者79例，室早18例，房早26例。
治療方法采用本產(chǎn)品軟膠囊，每次4粒，每日3次，3個月結(jié)束療程。服藥期間停服其它抗心絞痛及抗心律失常藥物，心絞痛發(fā)作時臨時含服消心痛片。
結(jié)果①心絞痛療效顯效50例(占61％)，有效24例(占29.2％)，無效8例(占9.8％)，總有效率為90.2％。②心電圖療效顯效14例(占19.5％)，有效40例(占48.8％)，無效28例(占31.7％)，總有效率為68.3％。③血脂療效治療后TC、TG、LDL-CH均較治療前明顯下降(P＜0.05)，HDL-CH較治療前有所上升，但均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。
(2)采用本產(chǎn)品治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病30例。
治療方法治療前停服一切中藥及硝酸甘油，高脂血癥者停服降脂藥物。治療時給予本產(chǎn)品軟膠囊，每次4粒，每日3次；療程均為2個月。
結(jié)果①心絞痛癥狀療效顯效18例，占60％；有效8例，占27％；無效4例，占13％，總有效率為87％；②心電圖療效治療總有效19例，占63％；無效11例，占37％。
(3)采用本產(chǎn)品治療老年前期無癥狀型心肌缺血40例，其中男28例，年齡56～63歲；女12例，年齡52～56歲?；几哐獕?6例，糖尿病5例；病人血液流變學(xué)檢查全血粘度(高切比)、全血還原粘度、血漿粘度、紅細胞壓積4項指標中有2項以上升高都大于50％。
治療方法口服心本產(chǎn)品軟膠囊，每日3次，每次4粒；療程均為8～12周。高血壓、糖尿病患者繼續(xù)服用降壓藥和降糖藥。
結(jié)果顯效23例，有效12例，無效4例，惡化1例，總有效率87.5％。
(4)用本產(chǎn)品治療老年快慢綜合癥患者快速心律失?；颊?0例，其中男38例，女22例。年齡70～82歲。60例患者中冠心病28例，心肌炎12例，高心病8例，肺心病6例，老年性心瓣膜病4例，心肌病2例。慢心律失常包括竇性心動過緩26例、竇性停搏18例、度房室傳導(dǎo)阻滯8例、度房室傳導(dǎo)阻滯6例、竇房阻滯2例、合并房性早搏者26例，其中合并有室上性心動過速者11例，交界性早搏者6例；室性早搏者22例，其中合并有室速者2例，房顫者6例。
治療方法全部患者口服本品軟膠囊，每次4粒，每日3次。30天為1療程。服藥期間停服其它抗心律失常藥物，服藥前作心電圖或Holter監(jiān)測，服藥1個月后作一次心電圖復(fù)查，并同步進行每次2min的心臟聽診，必要時再復(fù)查Holter。
結(jié)果本產(chǎn)品對各種快慢綜合癥所患心臟病的心律失常療效冠心病、老年性心瓣膜病引起的快慢綜合癥的快心室率性心律失?？傆行蕿?5％，心肌炎總有效率為66.6％，高心病、心肌病總有效率均為50％，肺心病總有效率為33.3％。
(5)用本產(chǎn)品治療單純性高黏血癥34例，其中男18例，女16例，年齡45～60歲。
治療方法口服本品軟膠囊4粒，3次/天，12周為1個療程。所有病例服藥前后均抽血檢查血液流變、血脂、血生化及肝腎功能。
結(jié)果本品軟膠囊對血液流變學(xué)有明顯改善作用(P＜0.05)，能降低全血比黏度及血漿比黏度，減少紅細胞壓積。
(二)安全性用本品進行大鼠長期毒性研究，結(jié)果未見明顯毒性反應(yīng)。
方法80只大鼠(雌雄各半)隨機分為本品軟膠囊2.25g/kg、11.25g/kg、0.5625g/kg(相當于成人一日量的50倍、25倍、12.5倍)和生理鹽水對照4組，連續(xù)灌胃給藥8周，停藥觀察2周，每2周測一體重，藥后8周，停藥后2周各測一次血液學(xué)和血液生化，藥后8周、停藥2周每組各處死一半動物，取內(nèi)臟腔器稱重后制成病理切片，光鏡下觀察其病理變化，并計算臟器重量指數(shù)。
結(jié)果動物一般行為活動無異常；體重增長值、外周血象、血液生化均未見導(dǎo)演，與對照組比較差異無顯著性(P＞0.05)；病理組織學(xué)檢查無特殊病理學(xué)改變，與對照組比較未見明顯不同。大鼠灌服本品軟膠囊50倍、25倍、12.5倍成人一日量，連續(xù)用藥8周，未顯示毒性反應(yīng)。
制備方法的研究1、生產(chǎn)工藝研究1.2.山楂、葛根提取純化工藝研究1.2.1山楂、葛根醇提工藝考察影響提取效果的因素主要有以下幾個方面藥材浸泡時間，加醇量、提取時間、提取次數(shù)及乙醇濃度等。原心可舒膠囊制備工藝中對山楂、葛根醇提工藝的藥材浸泡時間、提取時間、提取次數(shù)及乙醇濃度等四個主要因素作了考察，確定各因素參數(shù)為加60％乙醇溫浸30分鐘，加熱回流提取二次，第一次2.5小時，第二次2小時，故本制劑工藝研究過程中對這幾個因素不再作考察，仍沿用原標準工藝的參數(shù)；另對原工藝中未作明確規(guī)定的加醇量進行考察。
(1)樣品制備按處方比例取山楂75g、葛根75g(葛根素含量為0.81％，即含葛根素0.608g)，按表1要求加入相應(yīng)量的60％乙醇，浸泡，提取，藥液用300目濾布過濾后，濃縮并定容至100ml，備用。
表1 加醇量考察參數(shù)

(2)指標選擇葛根素是處方中葛根的有效成分，可用它的提取量作為試驗優(yōu)選的評價指標之一；另外，干膏收率直接影響到制劑的成型，還決定日服劑量和單服劑量的規(guī)定，故也以其作為試驗優(yōu)選的評價指標之一。
(3)干膏收率測定精密取各試驗濃縮后的藥液25ml，分別置已干燥至恒重的蒸發(fā)皿中，水浴蒸干，殘渣于105℃干燥3小時，取出，置干燥器中放置30分鐘，稱重，計算干膏收率，試驗結(jié)果見表2。
表2 加醇量考察結(jié)果表

試驗結(jié)果表明，加6倍量和8倍量60％乙醇干浸膏收率和葛根素提取量相差不大，均高于加4倍量乙醇，為了節(jié)約生產(chǎn)成本，我們選擇6倍量為加醇工藝參數(shù)。
1.2.2山楂、葛根濃縮工藝考察按處方比例取山楂150g、葛根150g(葛根素含量為0.81％，即含葛根素1.215g)，按前試驗優(yōu)選工藝進行醇提，藥液用300目濾布過濾后，平均分成2份，分別采用常壓和減壓濃縮(-0.06～-0.08Mpa，80℃)至相對密度為1.35(20℃)的浸膏，分別取浸膏適量，按前述方法測定葛根素含量，結(jié)果如表3表3 山楂、葛根濃縮工藝考察

試驗結(jié)果表明，常壓濃縮和減壓濃縮對方中有效成分葛根素?zé)o明顯影響。考慮到減壓濃縮有濃縮時間短、對處方中熱敏物質(zhì)破壞小的優(yōu)點，我們將山楂、葛根醇提液濃縮工藝定為減壓濃縮(-0.06～-0.08Mpa，80℃)。
1.2.3山楂、葛根醇提浸膏干燥工藝確定本試驗對常壓干燥和減壓干燥兩種方式進行了比較，對所得浸膏粉中葛根素的含量、浸膏色澤、干燥時間作了考察，以此對干燥方式進行優(yōu)選，結(jié)果見表4。
表4 干燥工藝考察結(jié)果

上表試驗結(jié)果表明，常壓干燥和減壓干燥相比，浸膏粉顏色、浸膏中葛根素的含量無明顯變化，但常壓干燥時間較長，減壓干燥時間較短，若采用減壓干燥，有利于縮短生產(chǎn)周期，提高生產(chǎn)效率，所以我們將山楂、葛根醇提浸膏干燥方式確定為減壓干燥(-0.06～-0.08Mpa，80℃)。
1.3丹參提取純化工藝研究原心可舒膠囊丹參浸膏粉制備工藝中，對丹參的水提時間、提取次數(shù)和濃縮程度等影響質(zhì)量的主要因素作了規(guī)定，即加水煎煮二次，第一次2小時，第二次1.5小時，提取液濃縮至相對密度1.35(20℃)，但對影響浸膏粉制備質(zhì)量的藥材浸泡時間、每次提取加水量、濃縮方式和干燥方式等重要因素未作規(guī)定。為了確保制成軟膠囊療效與原劑型保持一致，同時增加生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性，本試驗擬對原標準中已有的工藝參數(shù)沿用，并對原標準中未作明確規(guī)定的參數(shù)進行考察、細化。
1.3.1浸泡時間考察(1)樣品制備取丹參100g(丹參素含量為0.52％，即含丹參素0.52g)，按表5要求進行藥材浸泡、提取，藥液用300目濾布過濾后，濃縮并定容至100ml，備用。
表5 藥材浸泡、提取參數(shù)

(2)指標選擇丹參素是丹參的有效成分之一，可用它的提取量作為試驗優(yōu)選的評價指標之一；另外，干膏收率直接影響到制劑的成型，還決定日服劑量和單服劑量的規(guī)定，故也以其作為試驗優(yōu)選的評價指標之一。
(3)干膏收率測定試驗結(jié)果見表6。
表6 藥材浸泡時間考察結(jié)果表

由試驗結(jié)果可知，藥材浸泡時間對丹參素提取量和干膏收率影響不大，因此，提取工藝中，藥材可不浸泡就直接煎煮。
1.3.2加水量考察(1)樣品制備取丹參100g(丹參素含量為0.52％，即含丹參素0.52g)，按表7要求進行加水、提取，藥液用300目濾布過濾后，濃縮并定容至500ml，備用。
表7 藥材加水、提取參數(shù)

(2)指標選擇及測定方法同浸泡時間考察，結(jié)果見表8表8 加水量考察結(jié)果表

試驗結(jié)果表明，加8倍量水和10倍量水干浸膏收率和丹參素提取量相當，均高于加6倍量水，為了節(jié)約生產(chǎn)成本，我們選擇8倍量為加水工藝參數(shù)。
1.3.3濃縮工藝考察取丹參1000g，按前試驗優(yōu)選的最佳工藝提取后，將濾液平均分成2份，分別采用常壓和減壓濃縮(-0.06～-0.08Mpa，80℃)至相對密度為1.35(20℃)的浸膏，分別取浸膏適量，按前述方法測定丹參素含量，結(jié)果如表9
表9 濃縮工藝考察

試驗結(jié)果表明，丹參水提物常壓濃縮后，丹參素含量明顯比減壓濃縮低，說明常壓濃縮對丹參中有效成分丹參素有破壞作用，而減壓濃縮對丹參素?zé)o明顯影響。因此我們將本工藝中的濃縮方式定為減壓濃縮(-0.06～-0.08Mpa，80℃)。
1.3.4干燥工藝確定本試驗對常壓干燥和減壓干燥兩種干燥方式進行了比較，對所得浸膏粉中丹參素的含量、浸膏色澤、干燥時間作了考察，以此對干燥方式進行優(yōu)選，結(jié)果見表10。
表10 干燥工藝考察結(jié)果

上表試驗結(jié)果表明，常壓干燥浸膏粉顏色較深，且浸膏中丹參素的含量偏低、干燥時間較長，而減壓干燥時間較短，浸膏中丹參素的含量較高，浸膏顏色淺，說明減壓干燥對丹參提取物的有效成分破壞作用小，故將干燥方式確定為減壓干燥。在減壓干燥的兩種條件下，80℃干燥時間較短，因此選其為干燥參數(shù)。
1.3.5粉碎工藝考察浸膏粉的粒度對軟膠囊的裝量及壓制過程影響較大。顆粒越小，軟膠囊內(nèi)容物越不易分層，生產(chǎn)過程中亦越不易阻塞軟膠囊壓制機的噴孔，裝量越穩(wěn)定。經(jīng)驗表明，過120目的浸膏粉是理想的粒度。故本試驗選用120目為粉碎粒度，對醇提浸膏和水提浸膏進行粉碎考查，結(jié)果見表11。
表11 粉碎收率考察結(jié)果表

該粉碎工藝收率達95％以上，收率理想，因此可將醇提干浸膏和水提干浸膏粉碎粒度定為120目。
1.4制劑工藝研究1.4.1制劑處方研究由前面試驗可知，本方醇提藥材共750g，收膏率為18.46％，即每方收膏138.5g；水提提藥材共375g，水提藥材收膏率為30.55％，即每方收膏114.6g；每方加入原生粉共50.0g。全方制備得混合浸膏粉303.1g，考慮到藥材產(chǎn)地不同及生產(chǎn)工藝的波動等因素的影響，將本方收膏量定為300g，將本品制成軟膠囊。
1.4.1.1分散介質(zhì)(基質(zhì))的選擇軟膠囊的分散介質(zhì)通常為聚乙烯類化合物或脂肪類物質(zhì)。常用的聚乙二醇雖應(yīng)用廣泛，但其不足越來越為人們所共知以其作分散介質(zhì)制成的膠囊干燥過程不易控制，時間過長會使囊殼破裂，時間過短則會導(dǎo)致貯藏期間膠丸滲漏；囊殼和內(nèi)容物的水分會遷移，裝量差異不易控制；聚乙二醇本身易含有甲醛和乙醛，會與明膠發(fā)生交聯(lián)，使囊殼硬化，影響囊殼的溶解性。近年來以植物油為分散介質(zhì)，蜂蠟為助懸劑制備混懸型內(nèi)容物的方法得到了廣泛的應(yīng)用，此工藝的穩(wěn)定性亦得到了廣泛的認同，又因為本品中間體粉末含有原生藥粉，不完全是水溶性浸膏粉，故內(nèi)容物宜制成混懸型，所以本實驗以此法作為內(nèi)容物制備方法。
1.4.1.2分散介質(zhì)比例優(yōu)選藥物分散介質(zhì)比例的選擇是軟膠囊制備的重要環(huán)節(jié)，應(yīng)能保證含量的準確性和制劑的穩(wěn)定性。本品內(nèi)容物擬做成混懸型，資料表明，大豆油中加入2％～4％蜂蠟制得的混合物分散效果較佳，以其作為分散介質(zhì)制得的軟膠囊內(nèi)容物分散均一，不易分層。本試驗對分散介質(zhì)比例做了如下考察按表15比例取蜂蠟和大豆油，于80℃加熱熔融后，冷至室溫，加入浸膏粉，用膠體磨研磨均勻，觀察其狀態(tài)，于室溫下放置2周再觀察。結(jié)果見表12表12 分散介質(zhì)比例考察

試驗結(jié)果說明，本品采用3％、4％蜂蠟大豆油為分散介質(zhì)，制備得的內(nèi)容物都無分層現(xiàn)象，但同等條件下，3％蜂蠟大豆油制得內(nèi)容物流動性最好，故選擇其為分散介質(zhì)。
1.4.1.3分散介質(zhì)用量優(yōu)選分散介質(zhì)的用量直接影響到軟膠囊的服用量及裝量差異比例過低，則流動性不好，裝量差異大；比例過大，則用量增大，服藥不方便。因此需對分散介質(zhì)的用量加以考察，從而確定分散介質(zhì)的最佳用量。為此，我們進行了3水平的考察浸膏粉和分散介質(zhì)的比例分別為1∶0.8，1∶1和1∶1.2。結(jié)果見表13表13 分散介質(zhì)用量考察

試驗結(jié)果表明，1份浸膏粉中加入0.8份分散介質(zhì)時，制得內(nèi)容物流動性偏小，加入1.2份分散介質(zhì)時，制得內(nèi)容物流動性偏大，相比之下，浸膏粉和分散介質(zhì)等比例混合時內(nèi)容物流動性適中。本品每處方藥材制備得干浸膏粉300g，因此，每處方需加入分散介質(zhì)300g(其中含大豆油291g，蜂蠟9g)。
1.4.1.4膠皮處方優(yōu)選據(jù)文獻報道，軟膠囊殼中明膠、甘油和水的比例一般為1∶0.3～0.5∶1。固定明膠和水的比例，改變甘油的比例，以檸檬黃作膠皮溶解速率指示劑，以膠皮的溶解時間為指標對甘油加入量進行考察。
(1)膠皮制備按表14中處方比例量取檸檬黃，加水溶解，加入甘油攪勻，將明膠小顆粒置檸檬黃水溶液中浸泡36h，70℃下加熱，使之溶解(為了使膠皮能遮光和防腐，分別加入2‰鈦白粉和1‰泥泊金乙酯)，真空除氣泡后，充分攪拌，均勻鋪于玻板上(厚度約2mm)，置25℃干燥2小時，刀片切制成2cm×2cm的膠皮塊，備用。
表14 膠皮處方比例

(2)膠皮溶解速率測定精密取上述各膠皮適量，按《中國藥典》2000年版二部附錄溶出度測定法中轉(zhuǎn)籃法測定，以500ml蒸餾水為溶出介質(zhì)，溫度為37±0.5℃，轉(zhuǎn)速為30rpm，待無明顯膠皮顆粒后，每分鐘取樣1次，每次取樣5ml(并加入等量蒸餾水補充)，直至完全溶解，于波長427nm處測定吸光度，確定檸檬黃的含量，以測得膠皮完全溶解所需時間。結(jié)果見表15
表15 膠皮溶解速率測定結(jié)果

(3)膠皮穩(wěn)定性考察將上述1～3號處方樣品在溫度25℃、相對濕度75％下保存30天，同上方法測各樣每克膠皮溶解所需的時間，結(jié)果見表16表16 不同處方膠皮溶解性能穩(wěn)定性考查

②、③試驗結(jié)果表明，不同處方膠皮都能在30分鐘內(nèi)完全溶解，說明以這些配方制得的軟膠囊殼溶解性都較好，在明膠和水量相同的條件下，1、2號處方膠皮的溶解性能更穩(wěn)定，為節(jié)約生產(chǎn)成本可選1號處方，即明膠∶甘油∶水＝1∶0.3∶1。
1.4.2制劑成型工藝研究(一)內(nèi)容物混合時間的選擇軟膠囊的內(nèi)容物要充分的混合均勻，否則未分散均勻的內(nèi)容物團塊在壓制過程中易堵塞壓丸機噴頭，影響藥物裝量的精確性，且膠囊在放置過程中容易分層，影響藥物的穩(wěn)定性。一般的混合設(shè)備采用膠體磨或乳勻機。結(jié)合藥廠實際，我們采用膠體磨研磨法，磨盤間距為5um，比較了不同研磨時間物料的情況。結(jié)果見表17。
表17 混合時間的的選擇試驗結(jié)果

由以上結(jié)果可知，以膠體磨研磨法，研磨10分鐘內(nèi)就能達到內(nèi)容物手感細膩，物料混合均勻的效果。故確定以膠體磨研磨10分鐘。
(二)膠皮固化溫度選擇按膠皮處方配制膠液，制成膠皮后，平均分成3份，分別在10℃，4℃，0℃三種溫度下冷卻10min。都在室溫25℃下平衡，觀察膠皮性質(zhì)并按前法法測定各樣號膠皮的溶解性，結(jié)果見表18
表18 膠皮固化溫度考察

試驗結(jié)果表明，膠皮的溶解性隨著膠皮冷卻固化溫度的降低而增加。在0℃以下膠皮中的水結(jié)冰而致膠皮疏松多孔，雖利于溶解，但對于膠囊的密封性卻不利，易滲油；10℃冷卻固化膠皮過于柔軟，可塑性差，相比之下選4℃冷卻固化為宜。
(三)噴體溫度的選擇在軟膠囊的壓制過程中，噴體溫度是影響軟膠囊裝量差異及成品率的重要因素。噴體溫度過低，膠囊壓合不好，容易漏液；噴體溫度過高，會影響軟膠囊的外觀，易出現(xiàn)異形丸。為此考察了不同溫度下軟膠囊的壓合情況和成品率，結(jié)果見表19。
表19 噴體溫度的選擇試驗結(jié)果

由試驗結(jié)果可知，噴體溫度應(yīng)控制在42～44℃為宜。
(四)定形和干燥工藝條件選擇(1)軟膠囊定形溫度的選擇取未定形的軟膠囊分別在15℃、20℃、25℃下定形(根據(jù)經(jīng)驗，定形時環(huán)境相對濕度控制在30％左右)，以定形時間、異形丸率為指標對定形溫度進行優(yōu)選。結(jié)果見表20。
表20 軟膠囊殼定形溫度選擇結(jié)果表

從試驗結(jié)果可知，定形時間隨著定形溫度的增高而縮短，但溫度越高，異形丸率也隨之而增加，不利于軟膠囊殼定形，相比之下，20℃下定形具有時間短，異形丸率低的優(yōu)點，故選擇此溫度為定形溫度。
(2)軟膠囊干燥溫度的選擇按上述工藝考察優(yōu)選出的工藝條件壓制軟膠囊，定形后，以95％乙醇洗去囊殼表面的油漬，將其分成3份，分別在20℃、25℃、30℃下干燥(相對濕度為30％)至軟硬適中，記錄干燥時間并測定崩解時間。結(jié)果見表21。
表21 軟膠囊殼定形溫度選擇結(jié)果表

試驗結(jié)果表明，干燥時間隨著溫度的增高而縮短，但崩解時間隨著溫度的增高而略有增加，30℃干燥時崩解時間增加幅度較大，相比之下，25℃下干燥效果好，故選擇此溫度為軟膠囊干燥溫度。
1.5中試取10倍處方量心可舒藥材，按所制訂得工藝路線進行中試生產(chǎn)，對生產(chǎn)工藝指標進行全面考核，對藥材和成品進行質(zhì)量評定，對各主要有效成分進行跟蹤檢測，結(jié)果見表22。
表22 中試試驗結(jié)果


中試生產(chǎn)結(jié)果表明，本產(chǎn)品各項技術(shù)參數(shù)穩(wěn)定，說明工藝可行，適合批量生產(chǎn)。
1、工藝參數(shù)范圍取處方藥材，三七、木香分別粉碎，過100～500目；山楂、葛根加4～10倍量40～95％乙醇溫浸0～60分鐘后，加熱回流提取1～4次，每次0.5～4小時，合并醇提液，回收乙醇，減壓濃縮(-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃)至相對密度1.15～1.35(70℃)；丹參加4～16倍量水煎煮1～4次，每次0.5～4小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮(-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃)至相對密度1.15～1.35(70℃)；將上述兩種稠膏分別減壓干燥(-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃)，粉碎，過100～300目，與三七、木香細粉混勻；加0.8～3倍量基質(zhì)，混合均勻，膠體磨研磨10-30分鐘，壓制成1000粒軟膠囊，即得。本發(fā)明提供的心可舒軟膠囊由藥液和囊殼兩部分構(gòu)成，其中藥液材料的組成及其重量比例為藥粉∶基質(zhì)為1∶1，其比例范圍藥粉∶基質(zhì)為1∶0.8～3；囊殼材料的組成及其重量比例為明膠∶甘油∶水＝1∶0.3∶1，其比例范圍明膠∶甘油∶水為0.9～1.1∶0.1～0.8∶0.9～1.1。本發(fā)明研究時分別選用植物油或PEG類作為基質(zhì)，但是通過試驗該藥用PEG類材料作基質(zhì)加工的軟膠囊，對崩解溶散時間影響較大，而且容易使軟膠囊變硬，但是使用植物油卻沒有產(chǎn)生這樣的情況；所以本品最佳基質(zhì)選用植物油，用量是藥粉的0.8～3倍，使用的助懸劑為蜂蠟，用量為植物油的2％～4％，根據(jù)藥用量的范圍，本品基質(zhì)配方比較理想的為大豆油∶蜂蠟＝97∶3。本發(fā)明為遮光防止藥物受光照氧化，故在膠皮中加入食用色素及遮蓋劑，其色素可以是單色或復(fù)合型食用色素，遮蓋劑有紅、黃或棕色的氧化鐵、炭黑、二氧化鈦(鈦白粉)。本品用色素為復(fù)合型食用色素，用量占膠液量的2‰，按食用安全范圍考慮，本品使用范為0～5.0‰。本品用遮蓋劑為二氧化鈦(鈦白粉)，用量占膠液量的3‰，按食用安全范圍考慮，本品使用范為0～5.0‰。
2、最佳制備工藝參數(shù)以上五味，取三七、木香分別粉碎，過200目；山楂、葛根加6倍量60％乙醇溫浸30分鐘后，加熱回流提取2次，第一次2.5小時，第二次2小時，合并醇提液，回收乙醇，減壓濃縮(-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃)濃縮至相對密度1.35(20℃)；丹參加8倍量水煎煮2次，第一次2小時，第二次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮(-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃)至相對密度1.35(20℃)；將上述兩種稠膏分別減壓干燥(0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃)，粉碎，過120目，與三七、木香細粉混勻；另取大豆油和蜂蠟，于80℃加熱熔融，冷至室溫后，加入上述浸膏粉，經(jīng)膠體磨混合均勻，灌裝，制成1000粒軟膠囊，定形，干燥，即得。
具體實施例方式本發(fā)明的實施例1稱取三七25g和木香25g，分別粉碎，過200目，備用；稱取山楂375g、葛根375g，加6倍量60％乙醇，溫浸30分鐘后，加熱回流提取2次，第一次2.5小時，第二次2小時，合并提取液，回收乙醇，在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下減壓濃縮至70℃時測相對密度為1.35的稠膏，備用；稱取丹參375g，加8倍量水煎煮2次，第一次2小時，第二次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下減壓濃縮至70℃時測相對密度為1.35的稠膏，備用；將上述兩種稠膏分別在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下減壓干燥，粉碎，過120目篩，與上述三七、木香細粉混勻；另取大豆油97g和蜂蠟3g，于80℃加熱熔融，冷至室溫后，加入上述浸膏粉，經(jīng)膠體磨研磨20分鐘混合均勻，灌裝，制成1000粒軟膠囊，定形，干燥，即得成品，其中軟膠囊的囊殼材料的組成及其重量比例為明膠∶甘油∶水＝1∶0.3∶1。本品每粒裝0.6g，口服，一次4粒，一日3次或遵醫(yī)囑。
本發(fā)明的實施例2稱取三七20g和木香20g，分別粉碎，過100目，備用；稱取山楂300g、葛根300，加4倍量40％乙醇，溫浸0分鐘后，加熱回流提取1次，每次4小時，合并提取液，回收乙醇，在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下減壓濃縮至70℃時測相對密度為1.15的稠膏，備用；稱取丹參300g，加4倍量水煎煮1次，每次4小時，合并煎液，濾過，濾液在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下減壓濃縮至70℃時測相對密度為1.15的稠膏，備用；將上述兩種稠膏分別在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下減壓干燥，粉碎，過100目篩，與上述三七、木香細粉混勻，加0.8倍量由大豆油和蜂蠟構(gòu)成的植物油基質(zhì)，混合均勻，膠體磨研磨10分鐘，壓制成1000粒軟膠囊，即得成品。其中軟膠囊的囊殼材料的組成及其重量比例為明膠∶甘油∶水＝0.9∶0.1∶0.9。
本發(fā)明的實施例3稱取三七30g和木香30g，分別粉碎，過500目，備用；稱取山楂500g、葛根500g，加10倍量95％乙醇，溫浸60分鐘后，加熱回流提取4次，第一次2.5小時，第二次2小時，第三次1小時，第四次0.5小時，合并提取液，回收乙醇，在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下減壓濃縮至70℃時測相對密度為1.35的稠膏，備用；稱取丹參500g，加16倍量水煎煮4次，第一次2.5小時，第二次2小時，第三次1小時，第四次0.5小時，合并煎液，濾過，濾液在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下減壓濃縮至70℃時測相對密度為1.35的稠膏，備用；將上述兩種稠膏分別在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下減壓干燥，粉碎，過300目篩，與上述三七、木香細粉混勻，加3倍量由大豆油和蜂蠟構(gòu)成的植物油基質(zhì)，混合均勻，膠體磨研磨30分鐘，壓制成1000粒軟膠囊，即得成品，其中軟膠囊的囊殼材料的組成及其重量比例為明膠∶甘油∶水＝1.1∶0.8∶1.1。
本發(fā)明的實施例4稱取三七25g和木香25g，分別粉碎，過400目，備用；稱取山楂300g、葛根300g，加10倍量95％乙醇，溫浸60分鐘后，加熱回流提取3次，第一次2小時，第二次1小時，第三次0.5小時，合并提取液，回收乙醇，在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下減壓濃縮至70℃時測相對密度為1.25的稠膏，備用；稱取丹參300g，加10倍量水煎煮3次，第一次2小時，第二次1小時，第三次0.5小時，合并煎液，濾過，濾液在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下減壓濃縮至70℃時測相對密度為1.25的稠膏，備用；將上述兩種稠膏分別在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下減壓干燥，粉碎，過200目篩，與上述三七、木香細粉混勻，加2倍量由大豆油和蜂蠟構(gòu)成的植物油基質(zhì)，混合均勻，膠體磨研磨25分鐘，壓制成1000粒軟膠囊，即得成品，其中軟膠囊的囊殼材料的組成及其重量比例為明膠∶甘油∶水＝1.0∶0.6∶1.0。
權(quán)利要求
1.治療冠心病的軟膠囊，其特征在于按照重量份計算，它用山楂300～500份、丹參300～500份、葛根300～500份、三七20～30份和木香20～30份制備成含有效成分的藥粉，然后按照藥粉∶基質(zhì)為1∶0.8～3的重量比，混合均勻，壓制成軟膠囊。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療冠心病的軟膠囊，其特征在于按照重量計算，它用山楂375g、丹參375g、葛根375g、三七25g和木香25g制備成含有效成分的藥粉，然后按照藥粉∶基質(zhì)為1∶1的重量比，混合均勻，壓制成軟膠囊。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的治療冠心病的軟膠囊，其特征在于所述軟膠囊的囊殼材料的組成及其重量比例為明膠∶甘油∶水為0.9～1.1∶0.1～0.8∶0.9～1.1。
4.按照權(quán)利要求3所述的治療冠心病的軟膠囊，其特征在于所述軟膠囊的囊殼材料的組成及其重量比例為明膠∶甘油∶水＝1∶0.3∶1。
5.按照權(quán)利要求1或2所述的治療冠心病的軟膠囊，其特征在于所用的基質(zhì)為大豆油∶蜂蠟為97∶3。
6.如權(quán)利要求1～5中任意一項所述治療冠心病的軟膠囊的制備方法，其特征在于稱取藥材三七和木香，分別粉碎，過100～500目，備用；稱取山楂、葛根，加4～10倍量40～95％乙醇，溫浸0～60分鐘后，加熱回流提取1～4次，每次0.5～4小時，合并提取液，回收乙醇，在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下減壓濃縮至70℃時測相對密度為1.15～1.35的稠膏，備用；稱取丹參，加4～16倍量水煎煮1～4次，每次0.5～4小時，合并煎液，濾過，濾液在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下減壓濃縮至70℃時測相對密度為1.15～1.35的稠膏，備用；將上述兩種稠膏分別在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下減壓干燥，粉碎，過100～300目，與上述三七、木香細粉混勻，得到含有效成分的藥粉，按照藥粉∶基質(zhì)為1∶0.8～3的重量比加基質(zhì)，混合均勻，膠體磨研磨10～30分鐘，壓制成軟膠囊，即得。
7.按照權(quán)利要求6所述治療冠心病的軟膠囊的制備方法，其特征在于稱取山楂375g、丹參375g、葛根375g、三七25g和木香25g，將藥材三七和木香，分別粉碎，過200目，備用；稱取山楂、葛根，加6倍量60％乙醇，溫浸30分鐘后，加熱回流提取2次，第一次2.5小時，第二次2小時，合并提取液，回收乙醇，在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下減壓濃縮至70℃時測相對密度為1.35的稠膏，備用；稱取丹參，加8倍量水煎煮2次，第一次2小時，第二次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下減壓濃縮至70℃時測相對密度為1.35的稠膏，備用；將上述兩種稠膏分別在-0.06Mpa～-0.08Mpa，80℃下減壓干燥，粉碎，過120目，與上述三七、木香細粉混勻；加1倍量基質(zhì)，混合均勻，膠體磨研磨20分鐘，壓制成1000粒軟膠囊，即得。
全文摘要
本發(fā)明是一種治療冠心病的軟膠囊及其制備方法，它用山楂、丹參、葛根、三七和木香制備成粉，然后加入基質(zhì)，混合均勻，壓制成軟膠囊，本產(chǎn)品具有活血化瘀、行氣止痛的功效，主要用于氣滯血瘀型冠心病引起的胸悶，心胸絞痛悶痛，痛處固定，心悸氣短，舌質(zhì)紫暗或有瘀斑，脈弦澀或結(jié)代以及高血壓引起的血壓升高，頭暈頭痛，頸項疼痛，或血脂增高，心悸失眠等癥的治療；本產(chǎn)品具有不易吸潮變質(zhì)，穩(wěn)定性好，見效快，生物利用度高且含量準確、外形美觀等優(yōu)點。
文檔編號A61P9/10GK1733109SQ20051020046
公開日2006年2月15日 申請日期2005年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月11日
發(fā)明者周強 申請人:貴陽利多藥物技術(shù)開發(fā)有限公司