專利名稱：：克拉毒素口腔崩解片的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥類，特別涉及克拉霉素口腔崩解片及其制備方法。患者服此藥時，不用水或只需用少量水服藥，無需咀嚼，在口腔中5秒至60秒內崩解，借吞咽動力，藥物入胃起效。
背景技術：
：口腔崩解片為一種新的藥物制劑形式，英文名為“Orallydisintegratingtables”。美國FDA已經批準該劑型上市，理由是方便部分人群用藥，如老人、兒童、吞咽困難或特殊環(huán)境下的病人用藥。口腔崩解片定義系一種在口腔內不需水即能崩解或溶解的片劑。技術要求①應在口腔內迅速崩解、無沙礫感、口感良好、容易吞咽，對口腔粘膜無刺激性。質量標準中性狀項下應規(guī)定在口腔內迅速崩解、無沙礫感、口感良好；②建立合適的崩解時限測定方法和限度，并定入標準；③對難溶藥物，應建立合適的溶出度測定方法和限度；④其它應符合片劑項下通則要求。口腔崩解片的特點①吸收快、生物利用度高；②服用方法不需用水③腸道殘留少，副作用少；④避免肝腸的首過效應。克拉霉素為大環(huán)內酯類抗生素，主要作用于革蘭氏陽性菌及部分革蘭氏陰性菌，嗜肺軍團菌、彎曲桿菌、支原體、衣原體、厭氧菌等。體外抗菌實驗對嗜肺軍團菌、卡他布蘭漢球菌、出血敗血性巴斯特菌、釀膿鏈球菌、梭菌、肺炎支原體、溶脲支原體以及砂眼衣原體等的體外活性均強于紅霉素，對肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌以及麻風分枝桿菌呈現(xiàn)殺菌作用，對細胞內鳥分枝桿菌復合體有慢化增殖作用。對鼠弓形體也有生長抑制作用。克拉霉素在體內具有組織分布廣、血藥濃度高等顯著優(yōu)于紅霉素的藥代動力學特點，其在體內的抗菌作用明顯優(yōu)于紅霉素。體內試驗表明克拉霉素對金黃色葡萄球菌感染小鼠的體內保護作用較紅霉素強7倍以上，對化膿性鏈球菌、肺炎雙球菌感染小鼠的體內保護作用也分別比紅霉素強6～8倍，對嗜血流感桿菌的體內抗菌作用顯著地優(yōu)于紅霉素，為其17倍?，F(xiàn)有的克拉霉素的口服制劑包括片劑、膠囊劑等，均要用水送服，而且，克拉霉素及其藥用鹽具有強列的苦味并具有胃腸道刺激性，本發(fā)明提供一種克拉霉素口腔崩解片，該片劑通過直接壓片而得，優(yōu)點是患者服此藥時，不用水或只需用少量水服藥，無需咀嚼，在口腔中5秒至60秒內崩解，借吞咽動力，藥物入胃起效，無苦味，無刺激性，使病人得到及時有效的治療，省去麻煩。
發(fā)明內容本發(fā)明將克拉霉素制成口腔崩解片，技術上克服了藥物苦味，在口腔內迅速崩解，大大提高了藥物的生物利用度。本發(fā)明所述的克拉霉素口腔崩解片由活性成分克拉霉素和輔助成分組成。每片含活性成分0.025-0.1g，最好是0.05g(以克拉霉素計)，其余為輔助成分。輔助成分為適合制成口腔崩解片的藥物可接受的載體，主要包括高分子材料、填充劑、崩解劑、泡騰劑、潤滑劑、矯味劑等。本發(fā)明的特征還在于采用包衣技術及預處理技術制備克拉霉素的微囊，進而制成口腔崩解片。口腔崩解片要求崩解迅速、無沙碩感、口感良好、容易吞咽，對口腔粘膜無刺激性，因此對輔料的要求較高。常用的輔料有丙烯酸樹脂，乙基纖維素，明膠、纖維素、丙烯酸聚合物，乙烯共聚物，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉鈉，微晶纖維素，低取代羥丙基纖維素，處理瓊脂，枸櫞酸，碳酸氫鈉，甘露醇，樟腦，乳糖，四丁醇，麥芽糖醇，糖精鈉，蛋白糖，蔗糖，薄荷腦，阿斯巴甜，木糖醇，甘露醇，蛋白糖，甜菊苷，蔗糖，山梨醇，維生素C，亞硫酸鈉，亞硫酸氫鈉，焦亞硫酸鹽，硫代硫酸鈉，異VC，硫脲，半胱氨酸，蛋氨酸，硫代乙酸，硫代甘油，叔丁基對羥基茴香醚，二丁甲苯酚，培酸丙酯，生育酚，卵磷脂，十二烷基硫酸鈉，滑石粉，硬脂酸鎂，微粉硅膠，歐巴代II，乙醇，水，明膠，阿司帕坦，橘子香精，薄荷香精等輔料。選擇輔料對口腔崩解片具有重要意義，優(yōu)選的輔料可以使崩解迅速、無沙碩感、口感良好、容易吞咽，對口腔粘膜無刺激性，本發(fā)明對輔料進行了選擇，以微晶纖維素(MCC)、甘露醇、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、枸櫞酸、碳酸氫鈉、硬脂酸鎂、微粉硅膠、明膠、丙烯酸樹脂、阿司帕坦、桔子香精、薄荷香精為優(yōu)選。本發(fā)明的口腔崩解片，優(yōu)選的組成為克拉霉素20-30％高分子材料1-15％填充劑30-60％崩解劑2-15％泡騰劑2-10％矯味劑0.5-10％潤滑劑0.1-3％其中高分子材料用于包裹克拉霉素，以掩蓋苦味，所述高分子材料選自明膠、丙烯酸樹脂、乙基纖維素，填充劑選自微晶纖維素，乳糖，甘露醇，崩解劑選自低取代羥丙基纖維素，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉鈉，泡騰劑選自枸櫞酸、碳酸氫鈉，矯味劑選自、阿司帕坦、橘子香精、薄荷香精，潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠。特別優(yōu)選的配方組成為1000片由以下配方組成，每片含活性成分約0.05g(以克拉霉素計)克拉霉素50g丙烯酸樹脂IV5g甘露醇72g微晶纖維素45g低-取代羥丙基纖維素5g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮10g碳酸氫鈉4g枸櫞酸5g阿司帕坦2g硬脂酸鎂1g微粉硅膠1g以上配方的口腔崩解片是將克拉霉素用高分子材料包裹成微米級的小顆粒再進一步制成口腔崩解片，這種克拉霉素用高分子材料包裹的口腔崩解片，其組成為克拉霉素用天然或合成的高分子材料包裹成的微米級的小顆粒作為活性部分，加以本發(fā)明優(yōu)選的填充劑、崩解劑、泡騰劑、潤滑劑、矯味劑，高分子材料包裹成的微米級的小顆粒其制法如下可采用流化床包衣法，將藥物包裹成微囊，如以下微囊的制備方法將高分子包衣材料丙烯酸樹脂IV150g溶于95％乙醇中，通過流化床將上述溶液緩慢噴于藥物(1500g)表面，將藥物包裹。制得微囊。以上方法制得的微囊與其它輔料混合后可通過直接壓片法制成本發(fā)明的口腔崩解片。本發(fā)明的口腔崩解片，采用的是藥劑學常規(guī)的技術方法制備，如使用直接壓片法，濕法制顆粒再壓片法。本發(fā)明的克拉霉素口腔崩解片，尤其是特別優(yōu)選的配方組成的口腔崩解片與現(xiàn)有劑型相比具有諸多優(yōu)點患者服此藥時，不用水或只需用少量水服藥，無需咀嚼，在口腔中5秒至60秒內崩解，借吞咽動力，藥物入胃起效。服藥省事，省去用水送服藥的麻煩，治療及時，效果好；方便部分人群用藥，如老人、兒童、吞咽困難或特殊環(huán)境下的病人用藥。對于本發(fā)明特別優(yōu)選的克拉霉素口腔崩解片，還特別具有以下優(yōu)點崩解迅速，無沙礫感，無苦味，口感良好，吸收迅速，無刺激性，生物利用度高。具體實施例方式以下通過實施例，對本發(fā)明作進一步說明。實施例1處方克拉霉素50g甘露醇64g微晶纖維素56g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮14g碳酸氫鈉5g枸櫞酸6g硬脂酸鎂2g阿司帕坦1g桔子香精2g共制成1000片制備方法將克拉霉素、阿司帕坦、桔子香精和甘露醇分別過80目篩后，混合均勻。再按處方量稱取微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、碳酸氫鈉、枸櫞酸、硬脂酸鎂分別過80目篩，混合均勻。將兩種粉末混合過篩，使其混合均勻，用適當的壓力壓片即得。制得的口腔崩解片外觀光滑有光澤，崩解迅速在30s內迅速崩解，片子硬度檢查2.5～3.0kg，溶出度檢查30min內在37℃水中溶出量為90.72％。實施例2處方如下克拉霉素50g甘露醇70g微晶纖維素45g低-取代羥丙基纖維素5g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮10g碳酸氫鈉6g枸櫞酸8g微粉硅膠1g硬脂酸鎂2g阿司帕坦1g薄荷香精2g共制成1000片制備方法稱取處方量克拉霉素、阿司帕坦、薄荷香精分別過80目篩后，混合均勻。再分別將其它輔料過80目篩后混勻。將含克拉霉素的藥物粉末與輔料粉末混勻過篩，用適當的壓力壓片即得。制得的口腔崩解片外觀光滑有光澤，崩解迅速在24s內崩解，片子硬度2.5～3.0kg，溶出度檢查30min在37℃水介質中溶出量為92.34％。實施例3處方如下克拉霉素50g甘露醇30g微晶纖維素72g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮8g碳酸氫鈉10g枸櫞酸10g明膠15g硬脂酸鎂2g阿司帕坦3g共制備1000片制備方法將克拉霉素與明膠、甘露醇和阿司帕坦分別過60目篩，將明膠溶于適量蒸餾水，加熱使其溶解。在攪拌下將克拉霉素、甘露醇和阿司帕坦加入，置水浴中70～80℃攪拌蒸干，粉碎過篩。將其它輔料分別過80目篩后，混合。將含有克拉霉素的藥物粉末與輔料粉末混合均勻。用適當的壓力直接壓片即得。制得的口腔崩解片崩解迅速在45s內迅速崩解。片子硬度在2.5～3.0kg，溶出度檢查30min在37℃水中溶出量為88.79％。實施例41.微囊的制備稱取明膠8g加入160ml蒸餾水浸泡溶脹，在70℃水浴中溶成膠漿，將克拉霉素50g溶于明膠溶液中攪拌均勻。在50℃加入10％的醋酸溶液調節(jié)PH至3.5～3.8，在中速攪拌下緩慢加入20％的Na2SO4(20ml)使囊凝聚。加入3倍量的稀釋液(稀釋液溫度為15℃)，使囊沉降。用20％的NaOH調節(jié)PH至8～9，在15℃以下加入37％甲醛溶液(30ml)使囊固化。靜置，抽濾，于55℃置真空干燥箱干燥，即得微囊?？死顾匚⒛?8g甘露醇43g微晶纖維素66g低-取代羥丙基纖維素12g碳酸氫鈉8g枸櫞酸8g微粉硅膠1g硬脂酸鎂2g阿司帕坦2g共制成1000片2.壓片將被包裹的克拉霉素微囊過60目篩。將甘露醇、阿司帕坦分別過80目篩后，與克拉霉素微囊混合均勻。再將其它輔料微晶纖維素、低-取代羥丙基纖維素、碳酸氫鈉、枸櫞酸、硬脂酸鎂分別過80目篩，與含有克拉霉素微囊的甘露醇、阿司帕坦粉末混合，過篩，用適當的壓力壓片即得。制得的克拉霉素口腔崩解片外觀光滑有光澤，口感良好，片子硬度為2.5～3.0kg，崩解迅速，在50s內全部崩解。溶出度檢查，30min在37℃水中溶出量為84.31％實施例5采用流化床包衣法，將藥物包裹成微囊后直接壓片。1.微囊的制備將高分子包衣材料丙烯酸樹脂IV150g溶于95％乙醇中，通過流化床將上述溶液緩慢噴于藥物(1500g)表面，將藥物包裹。制得微囊。2.壓片制得的微囊與其它輔料混合直接壓片。1000片處方如下克拉霉素50g丙烯酸樹脂IV5g甘露醇72g微晶纖維素45g低-取代羥丙基纖維素5g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮10g碳酸氫鈉4g枸櫞酸5g阿司帕坦2g硬脂酸鎂1g微粉硅膠1g制備方法將被包裹的克拉霉素微囊過篩。將甘露醇、阿司帕坦、枸櫞酸、分別過80目篩后，與阿司匹林微囊混合均勻。再將其它輔料微晶纖維素、低-取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、碳酸氫鈉、硬脂酸鎂、微粉硅膠分別過80目篩，與含有克拉霉素微囊的甘露醇、阿司帕坦、枸櫞酸粉末混合，過篩，用適當的壓力壓片即得。制得的小劑量阿司匹林口腔崩解片外觀光滑有光澤，口感良好，片子硬度為2.5～3.0kg，崩解迅速，在45s內全部崩解。溶出度檢查，30min在37℃水中溶出量為85.22％。權利要求1.一種克拉霉素的口腔崩解片，其特征在于，由生理有效量的克拉霉素和適合制成口腔崩解片的藥物可接受的載體組成。2.權利要求1的口腔崩解片，其特征在于，所述適合制成口腔崩解片的藥物可接受的載體是高分子材料、填充劑、崩解劑、泡騰劑、潤滑劑和矯味劑。3.權利要求2的口腔崩解片，其特征在于，所述藥物可接受的載體選自明膠，丙烯酸樹脂，乙基纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉鈉，微晶纖維素，低取代羥丙基纖維素，處理瓊脂，枸櫞酸，碳酸氫鈉，甘露醇，樟腦，乳糖，四丁醇，麥芽糖醇，糖精鈉，蛋白糖，蔗糖，薄荷腦，阿斯巴甜，木糖醇，甘露醇，蛋白糖，甜菊苷，蔗糖，山梨醇，維生素C，亞硫酸鈉，亞硫酸氫鈉，焦亞硫酸鹽，硫代硫酸鈉，異VC，硫脲，半胱氨酸，蛋氨酸，硫代乙酸，硫代甘油，叔丁基對羥基茴香醚，二丁甲苯酚，培酸丙酯，生育酚，卵磷脂，十二烷基硫酸鈉，滑石粉，硬脂酸鎂，微粉硅膠，歐巴代II，乙醇，水，阿司帕坦，橘子香精，薄荷香精。4.權利要求2的口腔崩解片，其特征在于，其組成為克拉霉素20-30％高分子材料1-15％填充劑30-70％崩解劑2-15％泡騰劑2-10％矯味劑0.5-10％潤滑劑0.1-3％5.權利要求4的口腔崩解片，其特征在于，所述高分子材料選自明膠、丙烯酸樹脂、乙基纖維素，填充劑選自微晶纖維素，乳糖，甘露醇，崩解劑選自低取代羥丙基纖維素，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉鈉，泡騰劑選自枸櫞酸、碳酸氫鈉，矯味劑選自阿司帕坦、橘子香精、薄荷香精，潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠。6.權利要求4的口腔崩解片，其特征在于，1000片由以下配方組成，克拉霉素50g丙烯酸樹脂5g甘露醇72g微晶纖維素45g低-取代羥丙基纖維素5g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮10g碳酸氫鈉4g枸櫞酸5g阿司帕坦2g硬脂酸鎂1g微粉硅膠1g7.權利要求4的口腔崩解片，其特征在于，1000片由以下配方組成，克拉霉素50g明膠8g甘露醇43g微晶纖維素66g低-取代羥丙基纖維素12g碳酸氫鈉8g枸櫞酸8g微粉硅膠1g硬脂酸鎂2g阿司帕坦2g8.權利要求4的口腔崩解片的制備方法，其特征在于，將藥物用高分子材料包裹成微囊，微囊與填充劑，崩解劑，泡騰劑，矯味劑，潤滑劑混合，壓片。9.權利要求8的制備方法，其特征在于，微囊的制備經過以下步驟將高分子包衣材料丙烯酸樹脂IV150g溶于95％乙醇中，通過流化床將上述溶液緩慢噴于1500g藥物表面，將藥物包裹，制得微囊。全文摘要本發(fā)明涉及克拉霉素的口腔崩解片及其制備方法，該口腔崩解片由生理有效量的克拉霉素或其藥用鹽和適合制成口腔崩解片的藥物可接受的載體組成，所述適合制成口腔崩解片的藥物可接受的載體包括高分子材料、填充劑、崩解劑、泡騰劑、潤滑劑、矯味劑以及其他藥物可接受的適合制成口腔崩解片的載體。文檔編號A61K31/7048GK1634103SQ20041007933公開日2005年7月6日申請日期2004年10月1日優(yōu)先權日2004年10月1日發(fā)明者蔡金巧,劉洪林申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司