專利名稱：葫蘆素滴丸及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉一種能治療遷延性肝炎、慢性肝炎以及肝癌等疾病的葫蘆素藥物滴丸及其制備方法。
本發(fā)明的背景技術(shù)由于生活水平的提高，好多疾病也隨之而來威脅著人類的健康，例如遷延性肝炎、慢性肝炎、肝癌等疾病嚴(yán)重影響了人類生活質(zhì)量、威脅著人類健康，給家庭和社會帶來嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)，患肝病的人愈來愈多，其危害性也日益突出，有效防治肝炎等疾病已成為醫(yī)藥衛(wèi)生工作者的一項重要課題，越來越引起國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界的重視。
葫蘆素滴丸是以葫蘆科植物甜瓜(Cucumis melo L.)的果柄提取精制得到的葫蘆素，藥理研究表明，具有保肝、抗肝炎作用；細(xì)胞毒性和抗腫瘤作用；提高免疫功能；對血管通透性的影響等作用，所以在臨床上得到了大量的應(yīng)用，對肝炎等疾病的治療起到了積極的作用。
為了更好發(fā)揮葫蘆素的臨床療效，醫(yī)藥工作者對其制劑進(jìn)行了大量的研究。目前，以葫蘆素為主要原料制成的藥品多為片劑。但片劑崩解時間長、起效慢，所以需要提供一種能迅速起效且使用方便、耐受性好的制劑來解決上述問題。滴丸作為一種新型制劑在臨床上得到了越來越多的應(yīng)用，它所制成的藥物制劑不僅起效快，服用方便，而且工藝簡單，值得推廣。我們對現(xiàn)有劑型進(jìn)行了改革，以利于更好地發(fā)揮葫蘆素的療效，并使其更適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的發(fā)明內(nèi)容(一)劑型選擇依據(jù)目前，以葫蘆素為主要原料制成多為片劑，主要是用于肝炎等疾病的治療。片劑雖然使用比較方便但不能達(dá)到迅速起效的作用，所以需要提供一種能迅速起效耐受性好的制劑來解決上述問題，滴丸作為一種新型制劑在臨床上得到了越來越多的應(yīng)用，它所制成的藥物制劑不僅起效快，服用方便，而且工藝簡單，值得推廣。
滴丸劑可以含服，不僅方便了用藥，藥物也可以通過口腔粘膜直接吸收，提高療效。
滴丸劑可以含服，不僅方便了用藥，藥物也可以通過口腔粘膜直接吸收，提高療效。
(二)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定除按《中國藥典》2000年版一部滴丸劑項下所規(guī)定的重量差異限度，溶散時限等項目外，制定了藥物滴丸的薄層色譜鑒別。同時新增了HPLC測定樣品中葫蘆素B的含量。
(三)初步穩(wěn)定性研究從2003年5月開始留樣觀察，并按臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和衛(wèi)生學(xué)標(biāo)準(zhǔn)檢驗，結(jié)果表明，該制劑在室溫自然條件下質(zhì)量穩(wěn)定。
(四)藥效學(xué)研究葫蘆素具有廣泛的生理活性，近年來應(yīng)用葫蘆素治療肝炎等疾病的藥理研究(1)葫蘆素有保肝、抗炎作用取大鼠70只分成三組，為別為對照組、肝損傷組、葫蘆素組進(jìn)行試驗，皮下葫蘆素B0.2mg/kg，可使血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(SGPT)明顯下降，肝小葉中央壞死區(qū)大部分修復(fù)，肝細(xì)胞漿疏松、空泡變性和脂肪變性明顯減少，肝糖元蓄積增多，肝組織炎癥反應(yīng)較對照減輕。大鼠35只分成兩組，為別為肝硬變對照組、葫蘆素組進(jìn)行試驗，給試驗肝硬變大鼠長療程(6周)，皮下注射葫蘆素B0.2mg/kg，能明顯抑制肝纖維組織增生，防治肝脂肪變性以及肝硬變的形成和發(fā)展。給大鼠注射葫蘆素B0.1mg/kg和0.2mg/kg，兩劑量組肝臟內(nèi)凋亡細(xì)胞數(shù)和Fal及FasL陽性細(xì)胞數(shù)均明顯低于LPS組，并有顯著性差異，說明葫蘆素B可通過抑制Fas和FasL表達(dá)，從而抗肝細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生保肝作用。以上試驗均說明葫蘆素B有良好的保肝和抗肝炎作用。(2)細(xì)胞毒性和抗腫瘤作用葫蘆素B在0.65ug/ml濃度下，可使體外培養(yǎng)HeLa細(xì)胞出現(xiàn)細(xì)胞壁破壞，在1.25ug/ml濃度以上時，可使HeLa細(xì)胞出現(xiàn)細(xì)胞自溶。表明葫蘆素B具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒作用。葫蘆素B對280肉瘤和艾氏腹水癌也呈現(xiàn)強(qiáng)的細(xì)胞毒性。按抗腫瘤藥物常規(guī)篩選法進(jìn)行試驗，結(jié)果葫蘆素B(0.5mg/kg，ip，qd×10)對帶瘤小鼠肉瘤37有較強(qiáng)的抑制作用。用葫蘆素片合并化療藥物治療原發(fā)性肝癌44例，治后一年生存率47.7％(21/44)，中位生存期12個月，平均生存期12.5±7.54月，比同期單用同一化療方案對照組一年生存率9％(4/44)，中位生存期5月，平均生存期6.1±7.12月，有非常顯著差異(P＜0.01)。且葫蘆素組尚有8例存活，而后者僅2例。(3)提高免疫功能選用小鼠(im，qd×5)觀察葫蘆素B對多種免疫反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)大劑量(0.8mg/kg)可使碳廓清率和巨噬細(xì)胞吞噬率均顯著提高，中等劑量(0.4mg/kg)則明顯增加溶血素的含量，而較小劑量即可使空斑形成細(xì)胞數(shù)量和T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率(0.2mg/kg)以及T細(xì)胞數(shù)量(0.1mg/kg)顯著增加。表明，葫蘆素B對小鼠免疫反應(yīng)有明顯增強(qiáng)作用，但主要用于細(xì)胞免疫，對體液免疫也有較強(qiáng)的作用。(4)對血管通透性的影響取小鼠20只，用熒光素法研究葫蘆素BE對毛細(xì)血管通透性的作用，結(jié)果，葫蘆素BE對正常動物和荷瘤動物均能增加毛細(xì)血管的通透性，表明葫蘆素BE對循環(huán)有促進(jìn)作用。
(五)急性毒性研究試驗葫蘆素B給小鼠一次灌胃給藥，其LD50為14.0±3.0(mg/kg)。葫蘆素B、葫蘆素BE分別給小鼠一次皮下給藥，其LD50分別為1.0±0.07(mg/kg)、6.6±1.0(mg/kg)。
(六)長期毒性研究試驗選取大鼠，每天灌胃給藥葫蘆素BE，劑量為2mg/kg(按體重計算相當(dāng)于臨床服用劑量的100倍)，藥物用淀粉糊配成，生理對照組口服淀粉糊。全部動物同一條件下飼養(yǎng)，連續(xù)2個月，結(jié)果對大鼠的一般狀況、體重增長，生長發(fā)育沒有什么影響。兩組動物生理生化指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)。組織學(xué)觀察，對心臟有輕微影響。對肝、腎、脾、肺、腎上腺、胃、十二指腸、大腦、小腦、睪丸、附睪、卵巢等主要臟器組織無明顯影響。
(七)制備工藝研究在現(xiàn)有技術(shù)中可以用各種方法制備滴丸，考察了各種賦形劑如明膠、PEG等對崩解的影響，考察了冷凝劑對成型的影響，最后選定用PEG4000、PEG6000作為賦形劑，用液體石蠟作為冷凝劑，發(fā)現(xiàn)采用PEG4000、PEG6000就能達(dá)到所預(yù)期的目標(biāo)。經(jīng)考察，最優(yōu)選的制備方法如下(但本發(fā)明并不僅限于該最優(yōu)選的制備方法)將PEG4000、PEG6000至于80-85℃的水浴中加熱至熔融，加入葫蘆素藥物藥粉，混合均勻，將其溫度維持在75℃，滴嘴與液面保持4-8cm，優(yōu)選6cm的距離，水與液體石蠟的距離保持28-32cm，優(yōu)選30cm，以18-22d/min的速度，優(yōu)選20d/min的速度將該混合物滴入到液體石蠟中(0-5℃)，干燥，即得。
其中使用的滴丸機(jī)的滴嘴內(nèi)徑為2-3mm，優(yōu)選2.5mm。制得的滴丸的丸重在28～40mg之間，每丸中的藥物含量為組合物總重量的0.3％，滴丸中的PEG4000的含量為滴丸總重量的74.8％。滴丸中的PEG6000的含量為滴丸總重量的24.9％。
用本法制得的滴丸圓整光滑，丸重差異小，并且崩解時間短，起效快。
本發(fā)明的


圖1是葫蘆滴丸的制備工藝流程圖。
實(shí)施例實(shí)施例1配方葫蘆素 0.10gPEG4000 24.85gPEG6000 8.25g制成 1000粒[制法]將葫蘆素粉成細(xì)粉，備用?；|(zhì)PEG4000、PEG6000置80-85℃水浴中加熱熔融后，加入上述細(xì)粉，混合均勻，將混合物的溫度保持在75℃，以18-22d/min的速度滴入溫度維持在0-5℃的液體石蠟中，保持滴距4-8cm，將成型的滴丸瀝盡并擦除液體石蠟，干燥，即得。
每丸含葫蘆素0.1mg。口服，一次1～6丸，一日3次或遵醫(yī)囑。該制劑能解毒清熱，利濕退黃。用于濕熱毒盛所致遷延性肝炎、慢性肝炎及原發(fā)性肝癌的輔助治療。
實(shí)施例2配方葫蘆素 0.08gPEG4000 24.87gPEG6000 8.25g制成 1000粒制法同上。
實(shí)施例3配方葫蘆素 0.12gPEG4000 24.83g
PEG6000 8.25g制成 1000粒制法同上。
實(shí)施例4配方葫蘆素0.10gPEG4000 22gPEG6000 11g制成 1000粒制法同上。
實(shí)施例5配方葫蘆素0.12gPEG4000 23gPEG6000 10g制成 1000粒制法同上。
權(quán)利要求
1.一種葫蘆素藥物滴丸，其特征在于該滴丸是由葫蘆素、PEG4000和PEG6000所制成的滴丸。
2.一種如權(quán)利要求1所述的滴丸，其特征在于所說的滴丸的丸重為28～40mg。
3.一種如權(quán)利要求1或2所述的藥物滴丸，其特征在于在所說的滴丸中包含的葫蘆素的量為組合物總重量的0.3％，包含的PEG4000的含量為滴丸總重量的74.8％，包含的PEG6000的含量為滴丸總重量的24.9％。
4.一種如權(quán)利要求1所述的滴丸，其特征在于所說的滴丸是用如下的方法進(jìn)行制備的將葫蘆素粉成細(xì)粉，基質(zhì)PEG4000、PEG6000置80-85℃水浴中加熱熔融后，加入上述細(xì)粉，混合均勻，將混合物的溫度保持在75℃，以18-22d/min的速度滴入溫度維持在0-5℃的液體石蠟中，保持滴距4-8cm，將成型的滴丸瀝盡并擦除液體石蠟，干燥，即得。
5.如權(quán)利要求4所述的滴丸，其中所說的滴速為20d/min，滴距為6em。
6.如前面任意一項權(quán)利要求所述的滴丸，其特征在于該滴丸是口服，一次1～6丸不等，一日三次或遵醫(yī)囑。
7.一種制備如權(quán)利要求1所述滴丸的方法，該方法包括將葫蘆素粉成細(xì)粉，基質(zhì)PEG4000、PEG6000置于80-85℃水浴中加熱熔融后，加入上述細(xì)粉，混合均勻，將混合物的溫度保持在75℃，以一定的速度滴入溫度維持在0-5℃的液體石蠟中，保持4-8cm的滴距，將成型的滴丸瀝盡并擦除液體石蠟，干燥，即得。
8.一種如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于葫蘆素細(xì)粉與熔融的PEG4000、PEG6000的混合物是以18-22d/min的速度滴入液體石蠟中的。
9.一種如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于葫蘆素細(xì)粉與熔融的PEG4000、PEG6000的混合物是以20d/min的速度滴入液體石蠟中的。
10.一種如權(quán)利要求7至9中任意一項所述的方法，其特征在于所說的滴距為6cm。
全文摘要
一種葫蘆素滴丸和一種制備該滴丸的方法，該滴丸包含葫蘆素和PEG4000、PEG6000。所說的方法是將葫蘆素粉成細(xì)粉，基質(zhì)PEG4000、PEG6000置80℃－85℃水浴中加熱熔融后，加入上述細(xì)粉，混合均勻，保持溫度在75℃，以18－22d/min的速度滴入液體石蠟中(0℃－5℃)，保持滴距4－8cm，將成型的滴丸瀝盡并擦除液體石蠟，干燥，即得。
文檔編號A61P31/12GK1543965SQ20031011336
公開日2004年11月10日 申請日期2003年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月17日
發(fā)明者成彥武, 王龍虎 申請人:北京華邈中藥工程技術(shù)開發(fā)中心