專利名稱：作為磷酸二酯酶4抑制劑的6－氨基－1h－吲唑和4－氨基苯并呋喃化合物的制作方法
技術領域：
一般而言，本發(fā)明涉及磷酸二酯酶4(PDE 4)酶抑制領域。更具體地說，本發(fā)明涉及通過新化合物，如氨基吲唑和氨基苯并呋喃類似物進行的選擇性PDE 4抑制，用于制備這些化合物的方法，含有這些化合物的組合物以及它們的使用方法。
背景技術：
環(huán)核苷酸特異性磷酸二酯酶(PDE)代表一類催化各種一磷酸環(huán)核苷(包括cAMP和cGMP)的水解的酶。這些環(huán)核苷酸在細胞內發(fā)揮第二信使的作用，且作為信使攜帶來自已結合了各種激素和神經遞質的細胞表面受體的脈沖。PDE通過降解這些單環(huán)核苷酸，導致終止它們的信使作用而發(fā)揮調節(jié)細胞內環(huán)核苷酸的水平并保持環(huán)核苷酸穩(wěn)態(tài)的作用。
根據它們對cAMP或cGMP的水解的特異性，它們對鈣、鈣調蛋白或cGMP調節(jié)的敏感性以及它們被各種化合物選擇性抑制的情況，可以將PDE酶分成11類。例如，PDE 1受Ca2+/鈣調蛋白刺激。PDE 2是cGMP依賴性的，并且發(fā)現(xiàn)于心臟和腎上腺中。PDE 3是cGMP依賴性的，并且該酶的抑制產生陽性變力性活性。PDE 4是cAMP特異性的，且其抑制導致氣道松馳、抗炎和抗抑郁活性。PDE5似乎在調節(jié)血管平滑肌內cGMP含量方面是重要的，因而PDE 5抑制劑可能具有心血管活性。由于PDE具有獨特的生化性質，因此可能它們經歷多種不同形式的調節(jié)。
PDE 4的不同之處在于各種動力學性質，包括對cAMP的低米氏常數和對某些藥物的敏感性。PDE 4酶類由四種基因組成，這四種基因產生稱為PDE 4A、PDE 4B、PDE 4C和PDE 4D的PDE 4酶的4種同工型[參見Wang等人，Expression，Purification，andCharacterization of human cAMP-Specific Phosphodiesterase(PDE 4)Subtypes A，B，C，and D，Biochem.Biophys.Res.Comm.，234，320-324(1997)]。此外，各PDE 4同工型的各種剪接變體已得到鑒定。
PDE 4同工酶位于細胞的胞質溶膠中，且未與任何已知的膜結構締合。PDE 4同工酶通過催化cAMP水解成腺苷5’-一磷酸(AMP)而將其特異性滅活。cAMP活性的調節(jié)在許多生物過程，包括炎癥和記憶中是重要的。PDE 4同工酶抑制劑如咯利普蘭、吡拉米司特、CDP-840和ariflo是有力的抗炎藥，因而可以用于治療有炎癥問題的疾病如哮喘或關節(jié)炎。而且，咯利普蘭在學習模型中改善大鼠和小鼠的認知能力。
咯利普蘭 吡拉米司特除了如咯利普蘭的這些化合物之外，黃嘌呤衍生物如己酮可可堿、登布茶堿和茶堿抑制PDE 4，且近來因其認知提高作用已引起相當的關注。cAMP和cGMP是調節(jié)細胞對許多不同激素和神經遞質反應的第二信使。因此，PDE抑制和作為結果的關鍵細胞，如處在神經系統(tǒng)和機體其它部位的細胞的細胞內cAMP或cGMP增多可能在治療學上導致重要作用。
在過去的開發(fā)中作為抗抑郁藥的咯利普蘭選擇性地抑制PDE 4酶，并已成為PDE酶亞型分類的標準試劑。PDE 4領域的早期工作集中在抑郁和炎癥，隨后已延伸至包括諸如癡呆在內的適應癥[參見“The PDE IV Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes”，JohnA.Lowe，III等人，Drugs of the Future 1992，17(9)799-807，綜述]。咯利普蘭的其它臨床開發(fā)和其它第一代PDE 4抑制劑由于這些化合物的副作用而終止。在靈長類中的主要副作用是嘔吐，而在嚙齒動物中的主要副作用是睪丸去粒、血管平滑肌弱化、精神作用、增加胃酸分泌和胃侵蝕。

發(fā)明內容
本發(fā)明涉及新的化合物，如氨基吲唑和氨基苯并呋喃類似物，所述化合物抑制PDE 4酶，特別是改善副作用特征，例如相對地無催吐性(例如，與前面討論的現(xiàn)有技術化合物相比)。優(yōu)選地，該化合物選擇性地抑制PDE 4酶。本發(fā)明的化合物同時容易進入細胞，特別是神經系統(tǒng)的細胞。
而且，本發(fā)明提供具有這種活性和選擇性的化合物的合成方法，以及治療需要PDE抑制，特別是PDE 4抑制的患者，例如哺乳動物，包括人的涉及細胞內PDE 4水平升高或cAMP水平降低的病癥，例如涉及神經綜合征，特別是與記憶障礙，最特別是長期記憶障礙有關的病癥的方法，其中這種記憶障礙部分是由于PDE 4酶引起細胞內cAMP水平的分解代謝導致的，或者其中這種記憶障礙可以通過有效抑制PDE 4酶活性而改善。
在優(yōu)選的方面，本發(fā)明的化合物通過在不誘導嘔吐的劑量下抑制PDE 4酶而改善這些疾病。
本發(fā)明包括式I和II的化合物及其藥學可接受的鹽 其中R1為氫，具有1～8個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次，具有3～10，優(yōu)選3～8個碳原子的環(huán)烷基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、羥基、氧、氰基、具有1～4個碳原子的烷基、具有1～4個碳原子的烷氧基或它們的組合(如環(huán)戊基)，或者雜環(huán)基，其為飽和、部分飽和或不飽和的，具有5～10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子為N、O或S原子，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨甲基、氨烷基、氨烷氧基、二烷基氨基、羥烷基(如羥甲基)、異羥肟酸、四唑-5-基、羥烷氧基、羧基，烷氧羰基(如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、?；⑼榱蚧?、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、苯氧基或它們的組合(如四氫呋喃基、吡啶基、噻吩基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基等)，R2為氫，或者具有1～4個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、氰基和/或C1～4-烷氧基(如CH3、C2H5、CHF2、CF3等)，且其中一個或多個-CH2CH2-基團可以各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，R3為H，具有1～8，優(yōu)選1～4個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、氰基、C1～4-烷氧基或它們的組合(如甲基、乙基、丙基等)，部分不飽和碳環(huán)-烷基，其中碳環(huán)部分具有5～14個碳原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個碳原子，且未被取代或在碳環(huán)部分被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧或它們的組合，且烷基部分任選被鹵素、C1～4-烷氧基、氰基或它們的組合取代(如環(huán)己烯基甲基等)，具有7～19個碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14個碳原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個碳原子，該芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基，和/或在烷基部分被鹵素、氰基或甲基取代(如芐基、苯乙基、苯丙基、甲基芐基、甲氧基芐基、三氟甲基、芐基、亞甲二氧基芐基等)，或者雜芳基烷基，其中雜芳基部分可以是部分或全部飽和的，并具有5～10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子為N、O或S原子，烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個碳原子，該雜芳基烷基未被取代或在雜芳基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合，和/或在烷基部分被鹵素、氰基或甲基或它們的組合取代(如吡啶基甲基、吡啶基丙基、甲基吡啶基甲基、氯吡啶基甲基、二氯吡啶基甲基、噻吩基甲基、噻唑基甲基、喹啉基甲基、異喹啉基甲基、哌啶基甲基、呋喃基甲基、咪唑基甲基、甲基咪唑基甲基、吡咯基甲基等)；R4為H，具有6～14個碳原子的芳基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨烷基、氨烷氧基、二烷基氨基、羥烷基(如羥甲基)、異羥肟酸、四唑-5-基、2(-雜環(huán))四唑-5-基(如2-(2-四氫吡喃基)四唑-5-基)、羥烷氧基、羧基、烷氧羰基(如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、苯氧基、三烷基甲硅烷氧基(如叔丁基二甲基甲硅烷氧基)、R5-L-或它們的組合(如取代或未取代的苯基、萘基和聯(lián)苯基，如苯基、甲基苯基、氯苯基、氟苯基、乙烯基苯基、氰基苯基、亞甲二氧基苯基、乙基苯基、二氯苯基、羧基苯基、乙氧羰基苯基、二甲基苯基、羥甲基苯基、硝基苯基、氨基苯基等)，或者具有5～10個環(huán)原子的雜芳基，其中至少一個環(huán)原子為雜原子，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨甲基、氨烷基、氨烷氧基、二烷基氨基、羥烷基(如羥甲基)、異羥肟酸、四唑-5-基、羥烷氧基、羧基、烷氧羰基(如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、苯氧基、三烷基甲硅烷氧基(如叔丁基二甲基甲硅烷氧基)、R5-L-或它們的組合(如吡啶基、噻吩基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基等)；R5為H，具有1～8，優(yōu)選1～4個碳原子的烷基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氧或它們的組合(如甲基、乙基、丙基等)，烷基氨基或二烷基氨基，其中每個烷基部分獨立地具有1～8，優(yōu)選1～4個碳原子(如二甲基氨基等)，部分不飽和碳環(huán)-烷基，其中碳環(huán)部分具有5～14個碳原子，而烷基部分具有1～5個碳原子，其未被取代或優(yōu)選在碳環(huán)部分被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧或它們的組合(如環(huán)己烯基甲基等)，具有3～10，優(yōu)選3～8個碳原子的環(huán)烷基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、羥基、氧、氰基、烷氧基、具有1～4個碳原子的烷基或它們的組合(如環(huán)戊基)，具有4～16，優(yōu)選4～12個碳原子的環(huán)烷基烷基，其未被取代或在環(huán)烷基部分和/或烷基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、氧、氰基、羥基、烷基、烷氧基或它們的組合(如環(huán)戊基甲基、環(huán)丙基甲基等)，具有6～14個碳原子的芳基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨甲基、氨烷基、氨烷氧基、二烷基氨基、羥烷基(如羥甲基)、異羥肟酸、四唑-5-基、羥烷氧基、羧基、烷氧羰基(如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?如被取代或未被取代的苯基和萘基、甲基苯基、氯苯基、氟苯基、乙烯基苯基、氰基苯基、亞甲二氧基苯基、乙基苯基、二氯苯基、羧基苯基、乙氧羰基苯基、二甲基苯基、羥甲基苯基、硝基苯基、氨基苯基等)，具有7～19個碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14個碳原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個碳原子，該芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，和/或在烷基部分被鹵素、氰基或甲基取代(如芐基、苯乙基、苯丙基、甲基芐基、甲氧基芐基、三氟甲基、芐基、亞甲二氧基芐基等)，雜環(huán)基，其為飽和、部分飽和或不飽和的，具有5～10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子為N、O或S原子，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨甲基、氨烷基、氨烷氧基、二烷基氨基、羥烷基(如羥甲基)、異羥肟酸、四唑-5-基、羥烷氧基、羧基、烷氧羰基(如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、苯氧基或它們的組合(如吡啶基、噻吩基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基等)，或者雜環(huán)-烷基，其中雜環(huán)部分為飽和、部分飽和或不飽和的，并具有5～10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子為N、O或S原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，并具有1～5個碳原子，該雜環(huán)-烷基未被取代或在雜環(huán)部分被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合，和/或在烷基部分被鹵素、氰基或甲基或它們的組合取代(如吡啶基甲基、吡啶基丙基、甲基吡啶基甲基等)；L為單鍵或具有達8個碳原子的二價脂族基，其中一個或多個-CH2-基團各自任選被以下基團代替-O-、-S-、-SO2-、-SO-、-NR6-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CO-、-NR6CO-、-CONR6-、-NHCONH-、-OCONH、-NHCOO-、-SCONH-、-SCSNH-或-NHCSNH-(如-O-、-CH2-、-CO-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NH-、-NH-CO-、-CH2CH2CH2-NH-CO-、-CH2-CH2-O-、-SO2-NH-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2-O-、-CH2-NH-CO-、-CO-NH-CH2-、-SO2-NH-、-CH2-NH-SO2-、-CH2CH2CH2-SO2-NH-、-CONHSO2-等)；R6為H，具有1～8，優(yōu)選1～4個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氧或它們的組合(如甲基、乙基、丙基等)；R7為烷氧基或烷硫基，各自具有1～4個碳原子，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次(如CH3、CHF2、CF3等)，R8為-CO-C1～4-烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次(如CH3、CHF2、CF3等)，或者為 或 R9為氫或具有1～4個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次(如CH3、CHF2、CF3等)，R10為具有1～6個碳原子烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次(如CH3、CHF2、CF3等)，R11為具有1～6個碳原子烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次(如CH3、CHF2、CF3等)，X和Y各自獨立地為O或S，且A為具有2～7個碳原子的亞烷基，其未被取代或被鹵素取代一次或多次；
其中式I中R3和R4都不為H，而式II中R3和R4至少之一不為H。
根據本發(fā)明的另一方面，提供了一類式III和IV的新化合物 其中R1、R2、R3、R4、R7和R8如以上定義。此式I和II的亞類的化合物不僅具有PDE4抑制活性，還可以用作制備式II的化合物的中間體，其中R3和R4都不是H。
此外，優(yōu)選的式I和II的化合物為式V和VI的化合物 其中R1、R2、R4、R7和R8如在式I和II中所定義，且B、D和E之一為N，而其余為C。優(yōu)選D為N。而且，R4優(yōu)選為吡啶基或苯基，它們各自被取代或未被取代。
根據本發(fā)明的另一方面，式I和II的化合物選自以下化合物7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-(4-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-苯基-N-(4-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，
7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-苯基-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-(3-氰基苯基)-N-(4-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-(4-乙酰苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-(4-羧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N(4-羧基-3-氯苯基)-N-3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-(3-羧基-5-氟苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，1-環(huán)戊基-6-[N-(3-(1，1-二甲基乙氧羰基)苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]-1H-氨基吲唑，2-乙?；?7-甲氧基-4-(N-(4-氰基苯基)-N-(3-吡啶基甲基))氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-(N-苯基-N-(4-吡啶基甲基))氨基苯并呋喃，1-環(huán)戊基-6-(N-苯基-N-(3-吡啶基甲基))氨基吲唑，1-環(huán)戊基-6-(N-(3-羧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基))氨基吲唑，2-乙?；?7-甲氧基-4-(N-(3-羧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基))氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-(N-(4-氰基苯基)-N-(3-吡啶基甲基))-氨基苯并呋喃，
2-乙酰基-7-甲氧基-4-(N-(3-氰基苯基)-N-(3-吡啶基甲基))氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-(N-苯基-N-(3-吡啶基甲基))氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-(N-(3-氰基苯基)-N-(4-吡啶基甲基))氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-(N-(4-乙酰苯基)-N-(3-吡啶基甲基))氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-[N-(4-羧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-[N-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-[N-(4-羧基-3-氯苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-[N-(3-羧基-5-氟苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，6-氨基-1-環(huán)戊基-3-乙基-6-[N-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)氨基-1H-吲唑，1-環(huán)戊基-3-乙基-6-[N-(3-羧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)氨基-1H-吲唑，2-乙?；?7-甲氧基-N-(4-苯基磺?；被驶交?-N-(3-吡啶基甲基)-4-氨基苯并呋喃，及它們的藥學可接受的鹽，其中光學活性化合物可以為它們的分離的對映異構體或其混合物的形式，包括外消旋混合物。
本發(fā)明的化合物有效抑制或調節(jié)動物，如哺乳動物，特別是人中的PDE 4活性。這些化合物表現(xiàn)出神經活性，特別是當這種活性影響認知，包括長期記憶時。這些化合物還將有效治療涉及cAMP水平降低的疾病。這包括但不限于炎性疾病。這些化合物還可能用作抗抑郁劑，或者用于治療精神分裂癥的認知和不良癥狀。
用于測定PDE抑制活性和PDE 4抑制活性的選擇性和抑制PDE4同工酶的選擇性的測定法在本領域中是已知的。例如，參見美國專利6,136,821，本文引用其公開的內容作為參考。
根據本發(fā)明的另一方面，提供了用作生產本文所述的PDE 4抑制劑(如式I和II的PDE 4抑制劑)的中間體和/或用于合成本申請中的放射性標記的PDE 4抑制劑類似物的化合物。
因此，本發(fā)明提供對應于式I和II的化合物的中間體化合物，其中R2、R3、R4和R8如前面關于式I和II所定義，但R1或R7為H、叔丁基二甲基甲硅烷基-或適宜的酚或吲唑保護基。適宜的保護基，例如在以下文獻中所述Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，3rdEdition，John Wiley & Sons，1999，pp 246-293。例如通過除去保護基并使所得的其中R1或R7為H的化合物與適宜的放射性標記試劑反應，這些中間體還可以用于合成放射性標記的化合物，如其中R7為3H3CO-、2H3CO-、14CH3-或11CH3-。這些放射性標記的化合物用于在PET成像研究中測定化合物在動物中的組織分布，并用于體內、體外(ex vivo)和體外(in vitro)結合研究。
如前述，其中R4、R7和R8如前述的式III的化合物是用于生產其中R3不為H的式II的化合物的有用中間體。
而且，如前述，其中R3、R7和R8如前述的式IV的化合物是用于生產其中R4不為H的式II的化合物的有用中間體。
本文中，鹵素指F、Cl、Br和I。優(yōu)選的鹵素為F和Cl。
烷基，本身作為基團或取代基，或者作為基團或取代基(如烷基氨基、三烷基甲硅烷氧基、氨烷基、羥烷基)的一部分，意指具有1～12個碳原子，優(yōu)選1～8個碳原子，特別是1～4個碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基。適宜的烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。適宜的烷基的其它實例包括1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、乙基甲基丙基、三甲基丙基、甲基己基、二甲基戊基、乙基戊基、乙基甲基丁基、二甲基丁基等。
取代的烷基為上述的烷基，其在一個或多個位置被以下基團取代鹵素、氧、羥基、C1～4-烷氧基和/或氰基。鹵素是優(yōu)選的取代基，特別是F和Cl。
烷氧基意指烷基-O-基團，而烷氧基烷氧基意指烷基-O-烷基-O-基團，其中烷基部分與前述一致。適宜的烷氧基和烷氧基烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、丙氧基甲氧基和甲氧基乙氧基。優(yōu)選的烷氧基為甲氧基和乙氧基。類似地，烷氧羰基意指烷基-O-CO-，其中烷基部分與前述一致。實例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基和叔丁氧羰基。
環(huán)烷基意指具有3～10個碳原子，優(yōu)選3～8個碳原子，特別是3～6個碳原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)非芳族飽和烴基。適宜的環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、降冰片基、1-十氫化萘、金剛烷-1-基和金剛烷-2-基。其它適宜的環(huán)烷基包括螺戊基、二環(huán)[2.1.0]戊基、二環(huán)[3.1.0]己基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基、二環(huán)[5.1.0]辛基、螺[2.6]壬基、二環(huán)[2.2.0]己基、螺[3.3]庚基、二環(huán)[4.2.0]辛基和螺[3.5]壬基。優(yōu)選的環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。環(huán)烷基可以被取代，例如被鹵素和/或烷基取代。
環(huán)烷基烷基指環(huán)烷基-烷基，其中環(huán)烷基和烷基部分與前述一致。適宜的實例包括環(huán)丙基甲基和環(huán)戊基甲基。
芳基，本身作為基團或取代基，或者作為基團或取代基的一部分，指含有6～14個碳原子，優(yōu)選6～12個碳原子，特別是6～10個碳原子的芳族碳環(huán)基。適宜的芳基包括苯基、萘基和聯(lián)苯基。取代的芳基包括上述的芳基，其被以下基團取代一次或多次例如鹵素、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥烷基、羥烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧羰基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基和苯氧基。
芳基烷基指芳基-烷基，其中芳基和烷基部分與前述一致。適宜的實例包括芐基、1-苯乙基、2-苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基和萘甲基。
雜芳基指具有一個或兩個環(huán)和總共5～10個環(huán)原子數的芳族雜環(huán)基團，其中至少一個環(huán)原子為雜原子。優(yōu)選雜芳基含有1～3個，特別是1或2個選自N、O和S的雜環(huán)原子。適宜的雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、二硫醛基(dithialyl)、氧雜硫醛基(oxathialyl)、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁三唑基、二噁唑基、氧雜噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噁嗪基、異噁嗪基、氧雜噻嗪基、噁二嗪基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、硫茚基、異硫茚基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、嘌呤基、苯并吡喃基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、萘啶基或苯并噁嗪基，例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基和1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基。
被取代的雜芳基指在一個或多個位置被以下基團取代的上述雜芳基例如鹵素、芳基、烷基、烷氧基、羧基、亞甲基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、烷基氨基和二烷基氨基。
雜環(huán)包括上述雜芳基和含有至少一個優(yōu)選選自N、S和O的雜環(huán)原子的非芳環(huán)基，例如四氫呋喃基、哌啶基和吡咯烷基。
雜環(huán)-烷基指雜環(huán)-烷基基團，其中雜環(huán)和烷基部分與前述一致。適宜的實例為吡啶基甲基、噻吩基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基和異喹啉基甲基。
部分不飽和碳環(huán)結構為含有5～14個碳原子，優(yōu)選6～10個碳原子的非芳族單環(huán)或雙環(huán)結構，其中一個或多個環(huán)結構含有至少一個C＝C鍵。適宜的實例為環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、四氫萘次甲基和茚滿-2-基。
鏈烯基指含有2～12個碳原子的直鏈或支鏈脂族基，其中一個或多個-CH2-CH2-結構各自被-CH＝CH-代替。適宜的鏈烯基為乙烯基、1-丙烯基、2-甲基乙烯基、1-丁烯、2-丁烯、1-戊烯基和2-戊烯基。
炔基指含有2～12個碳原子的直鏈或支鏈脂族基，其中一個或多個-CH2-CH2-結構各自被-C≡C-代替。適宜的炔基為乙炔基、丙炔基、1-丁炔基和2-丁炔基。
?；妇哂?～13個碳原子的烷酰基，其中烷基部分可以被鹵素、烷基、芳基和/或烷氧基取代，或者具有7～15個碳原子的芳?；渲蟹蓟糠挚梢员?，例如鹵素、烷基和/或烷氧基取代。適宜的酰基包括甲?；?、乙酰基、丙酰基、丁酰基和苯甲?；?br> 被取代的基團優(yōu)選具有1～3個取代基，特別是1～2個取代基。
在式I的化合物中，R1可以為優(yōu)選具有2～4個碳原子的烷基，其任選被鹵素，優(yōu)選氟或氯取代。
R1也可以優(yōu)選為環(huán)烷基，特別是環(huán)戊基或環(huán)己基。
R2優(yōu)選為H或具有1～4個碳原子的烷基，特別是乙基。
R3優(yōu)選為氫、具有1～4個碳原子的烷基(如甲基、乙基、正丙基或正丁基)、芳基烷基(如被取代或未被取代的芐基、苯乙基和苯丙基)或雜芳基烷基(如被取代或未被取代的吡啶基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、吡咯基甲基、嘧啶基甲基、噻唑基甲基、異喹啉基甲基和喹啉基甲基)。R3的芳基和雜芳基部分的優(yōu)選取代基為F、Cl、CH3、C2H5、OCH3和CN。特別地，R3優(yōu)選為吡啶基甲基。
R4優(yōu)選為芳基或雜芳基，特別是苯基、萘基、聯(lián)苯基、呋喃基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基和異喹啉基，它們各自未被取代或被取代一次或多次。優(yōu)選的取代基為OH、F、Cl、CF3、烷基(如甲基或乙基)、烷氧基(如甲氧基和乙氧基)、CN、乙烯基、CH2OH、CONHOH、CONH2、亞甲二氧基、COOH和它們的組合。例如，R4可以為被鹵素、COOH和/或CN取代的苯基。
此外，當R4為芳基，特別是苯基時，優(yōu)選的取代基包括R5-L-、如R5-、R5-O-、R5-CO-、R5-NH-CO-、R5-SO2-NH-、R5-SO2-NH-亞烷基-O-、NH2-烷基-NH-CO-、R5-亞烷基-NH-CO-、烷基-CO-NH-烷基-以及甲基、乙基、Cl、F、CN、OCH3、CF3、氨基、硝基、HOCH2和COOH。
當R4為被R5-SO2-NH-取代的芳基時，它優(yōu)選為被取代的苯基，而R5優(yōu)選為甲基、乙基、丙基或苯基。
當R4為被R5-SO2-NH-亞烷基-O-取代的芳基時，它優(yōu)選為被取代的苯基。在這些情況下，R5優(yōu)選為甲基、乙基、丙基或苯基，而亞烷基優(yōu)選為-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
當R4為被R5-L-取代的芳基時，它優(yōu)選為被取代的苯基。在這些情況下，優(yōu)選的R5基團包括苯基、四唑基、噁嗪基、哌嗪基、甲基哌嗪基、吡啶基、甲基吡啶基、吡咯啉基、甲基吡咯啉基、哌啶基或甲基哌啶基，而L優(yōu)選為單鍵、-O-、-CO-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2-O-、-CH2CH2-O-、-CH2CH2CH2-O-、-CH2-NH-CH2CH2-O-、-CO-NH-、-NH-CO-或-CONHSO2-。
R7優(yōu)選為具有1～4個碳原子的烷氧基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次，如CH3或C2H5。
R8優(yōu)選為-CO-C1-4-烷基，如-COCH3。
R9優(yōu)選為-CH3。
X和Y優(yōu)選均為O或S，特別是O。
A優(yōu)選為-CH2CH2-。此外，優(yōu)選的本發(fā)明的PDE 4抑制劑為對應于式I和II但表現(xiàn)以下優(yōu)選基團的亞式Ia～IIe所述的化合物Ia R3為芳基烷基或雜芳基烷基，它們各自被取代或未被取代；且R4為H或者為芳基或雜芳基，它們各自被取代或未被取代。
Ib R1為環(huán)烷基；且R2為H或C2H5。
Ic R1為環(huán)烷基；R2為H或C2H5；R3為芳基烷基或雜芳基烷基，它們各自被取代或未被取代；且R4為H或者為芳基或雜芳烷基，它們各自被取代或未被取代。
Id R1為環(huán)戊基；R2為H或C2H5；R3為芳基烷基或雜芳基烷基，它們各自被取代或未被取代；且R4為H或者為芳基或雜芳基，它們各自被取代或未被取代。
Ie R1為環(huán)戊基；R2為H或C2H5；R3為被取代或未被取代的吡啶基；且R4為H或者為芳基或雜芳基，它們各自被取代或未被取代。
If R1為環(huán)戊基；R2為H或C2H5；R3為被取代或未被取代的吡啶基；且R4為被取代或未被取代的苯基。
IIa R3為芳基烷基或雜芳基烷基，它們各自被取代或未被取代；且
R4為H或者為芳基或雜芳基，它們各自被取代或未被取代。
IIb R7為具有1～4個碳原子的烷氧基；R8為COCH3或 R9為-CH3；X和Y均為O或S；且A為-CH2CH2-。
IIc R3為芳基烷基或雜芳基烷基，它們各自被取代或未被取代；且R4為H或者為芳基或雜芳基，它們各自被取代或未被取代；R7為具有1～4個碳原子的烷氧基；R8為COCH3或 R9為-CH3；X和Y均為O或S；且A為-CH2CH2-。
IId R3為被取代或未被取代的吡啶基；R4為H或者為芳基或雜芳基，它們各自被取代或未被取代；R7為具有1～4個碳原子的烷氧基；R8為COCH3或 R9為-CH3；X和Y均為O或S；且
A為-CH2CH2-。
IIe R3為被取代或未被取代的吡啶基；R4為H或者為被取代或未被取代的苯基；R7為具有1～4個碳原子的烷氧基；R8為COCH3或 R9為-CH3；X和Y均為O或S；且A為-CH2CH2-。
優(yōu)選的方面包括包含本發(fā)明的化合物和藥學可接受的載體，以及任選的另一種下述活性試劑的藥物組合物；抑制PDE 4酶，特別是同工酶的方法，所述方法例如通過常規(guī)測定法或本文所述的測定法在體外或體內(在動物中，如在動物模型中，或在哺乳動物中或在人中)測定；治療神經綜合征，如記憶損失，特別是長期記憶損失、認知障礙或下降、記憶障礙等的方法；治療哺乳動物，如人的由PDE 4活性介導的疾病，如本文所述疾病的方法。
本發(fā)明的化合物可以常規(guī)制備。所有的起始物質都是已知的或者可以由已知的起始物質常規(guī)制備?？梢允褂玫哪承┓椒ㄈ缫韵滤?。
起始物質6-氨基-1-環(huán)戊基-3-乙基吲唑可由相應的6-羧基-1-環(huán)戊基-3-乙基吲唑通過Curtius重排合成。起始的6-羧基-1-環(huán)戊基-3-乙基吲唑可通過本領域的常規(guī)方法制備(參見，如WO 098/09961)?；蛘撸鹗嫉?-氨基-1-環(huán)戊基-3-乙基吲唑可由6-鹵代-1-環(huán)烷基-3-乙基吲唑的氨基化或6-硝基-1-環(huán)烷基-3-乙基吲唑的還原而合成。吲唑骨架通過本領域的幾種常規(guī)方法而制備，如通過環(huán)烷基肼和2，4-二氟苯基·乙基酮的反應而制備。
起始的苯并呋喃可商購得到，或者可以根據文獻方法通過適宜取代的水楊醛的β-酮醚的分子內羥醛縮合而合成。(參見Strategies forOrganic Drug Synthesis and Design，Daniel Lednicer，Ed.，1998，JohnWiley and Sons，Inc.Chapter 10，pp.286-289)。2-乙?；?7-甲氧基苯并呋喃和硝酸在乙酸酐中的硝化提供2-乙酰基-7-甲氧基-4-硝基苯并呋喃。(在以上路線中，DPA專利指美國專利申請10/051,309)。
羰基用合適的堿穩(wěn)定的保護基如二噁烷或二氧戊環(huán)保護提供所需的起始4-硝基苯并呋喃。參見WO 99/40085和WO 99/37640。
本領域技術人員將認識到，某些式I和II的化合物可以以不同的幾何異構形式存在。此外，本發(fā)明的某些化合物具有一個或多個不對稱碳原子，因而能夠以光學異構體形式及其外消旋或非外消旋混合物和非對映異構體及其非對映異構體混合物的形式存在。所有這些化合物，包括順式異構體、反式異構體、非對映異構體混合物、外消旋體、對映異構體的非外消旋體混合物以及基本上純和純的對映異構體均在本發(fā)明的范圍內?；旧霞兊膶τ钞悩嬻w含有不超過5％w/w的相應的相反對映異構體，優(yōu)選不超過2％，最優(yōu)選不超過1％。
可以通過根據常規(guī)方法進行的外消旋混合物拆分，例如通過使用光學活性酸或堿形成非對映異構體鹽，或者形成共價非對映異構體，從而獲得光學異構體。適宜的酸的實例為酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟腦磺酸。可以根據它們的物理和/或化學差別，由本領域技術人員已知的方法，例如通過色譜或分級結晶而將非對映異構體混合物分離成它們的單獨非對映異構體。然后從分離的非對映異構體鹽中釋放光學活性的堿或酸。用于分離光學異構體的不同方法包括使用手性色譜法(如手性HPLC柱)，所述手性色譜法進行或不進行常規(guī)衍生化，并最佳選擇以使對映異構體的分離最大化。適宜的手性HPLC柱由Diacel制造，例如可以常規(guī)選擇的Chiracel OD和Chiracel OJ等許多。衍生化或未衍生化的酶分離也是有用的。式I和II的光學活性化合物同樣可以通過使用光學活性起始物質進行手性合成而獲得。
此外，本領域一般技術人員將認識到，可以不同富集的異構體形式，如2H、3H、11C和/或14C含量富集的形式使用該化合物。
本發(fā)明還涉及本文公開的化合物的有用形式，如本發(fā)明的所有化合物的藥學可接受的鹽和前藥。藥學可接受的鹽包括通過用作堿的主要化合物與無機或有機酸反應形成鹽而獲得的鹽，例如鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟腦磺酸、草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸的鹽。藥學可接受的鹽還包括這樣的鹽其中主要化合物作為酸，并與適宜的堿反應，形成例如鈉、鉀、鈣、鎂、銨和膽堿鹽。本領域技術人員還將認識到，所要求保護的化合物的酸加成鹽可以通過該化合物與適宜的無機或有機酸經由任何的許多已知方法反應而制備?；蛘?，通過使本發(fā)明的化合物與適宜的堿經由多種已知方法反應而制備堿和堿土金屬鹽。
以下是可以通過與無機或有機酸反應而得到的酸鹽的進一步實例乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、二葡糖酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽和十一酸鹽。
優(yōu)選形成的鹽為對于哺乳動物給藥而言是藥學可接受的。但是，該化合物的藥學不可接受的鹽適宜作為中間體，例如用于分離鹽形式的化合物，然后通過用堿試劑處理而將鹽轉化回至游離堿化合物。如果期望，隨后可以將游離堿轉化成藥學可接受的酸加成鹽。
本發(fā)明的化合物可以單獨或作為配方的活性成分給藥。因此，本發(fā)明還包括式I或II的化合物的藥物組合物，其含有例如一種或多種藥學可接受的載體。
已有許多描述用于制備適于給予本發(fā)明的化合物的多種配方的標準參考資料。例如，可能的配方和制劑的實例包括在以下文獻中the Handbook of Pharmaceutical Excipients，American PharmaceuticalAssociation(當前版)；Pharmaceutical Dosage FormsTablets(Lieberman，Lachman和Schwartz，editors)當前版，Marcel Dekker，Inc.出版，以及Remington’s Pharmaceutical Sciences(Arthur Osol，editor)，1553-1593(當前版)。
由于本發(fā)明的化合物的高度PDE 4抑制，可以將它們給予需要或期望PDE 4抑制和/或提高認知的任何人?？梢愿鶕颊叩男枰M行給藥，例如口服、經鼻、腸胃外(皮下、靜脈內、肌內、胸骨內和輸注)、吸入、直腸、陰道、局部、定位、經皮和眼給藥。
可以將各種固體口服劑型用于本發(fā)明的化合物的給藥，包括如下固體劑型片劑、凝膠帽(gelcap)、膠囊、囊片、顆粒劑、錠劑和散劑。本發(fā)明的化合物可以單獨或與本領域中已知的各種藥學可接受的載體、稀釋劑(如蔗糖、甘露糖、乳糖、淀粉)和賦形劑，包括但不限于懸浮劑、增溶劑、緩沖劑、粘合劑、崩解劑、防腐劑、著色劑、調味劑、潤滑劑等一起給予。延時釋放膠囊、片劑和凝膠在本發(fā)明的化合物的給藥中也是有利的。
還可將各種液體口服劑型用于本發(fā)明的化合物的給藥，包括水溶液和非水溶液、乳劑、懸浮液、糖漿和酏劑。這些劑型還可以含有本領域中已知的適宜的惰性稀釋劑，如水，以及本領域中已知的適宜的賦形劑，如防腐劑、潤濕劑、甜味劑、調味劑以及用于乳化和/或懸浮本發(fā)明的化合物的試劑。例如，本發(fā)明的化合物可以以等滲無菌溶液的形式靜脈內注射。其它制劑也是可能的。
用于本發(fā)明的化合物的直腸給藥的栓劑可以通過將該化合物與適宜的賦形劑如可可油、水楊酸酯和聚乙二醇混合而制備。用于陰道給藥的配方可以是含有活性成分和本領域中已知的適宜載體的子宮套、棉塞、乳膏、凝膠、糊、泡沫或噴霧劑的形式。
對于局部給藥，該藥物組合物可以是乳膏、軟膏、搽劑、洗劑、乳劑、混懸劑、凝膠、溶液、糊劑、散劑、噴霧劑和適于給予皮膚、眼、耳或鼻的滴劑的形式。局部給藥還可以包括通過裝置如經皮藥貼進行經皮給藥。
還可以制備適于通過吸入給藥的氣霧劑配方。例如，對于呼吸道疾病的治療，可以通過吸入粉末(如微粉化)或霧化溶液或懸浮液形式而給予本發(fā)明的化合物?？梢詫忪F劑配方置于可加壓的拋射劑中。
該化合物還可以作為單獨的活性劑或與其它藥學試劑如用于治療認知障礙和/或治療精神病的其它試劑如其它PDE 4抑制劑、鈣通道阻滯劑、膽堿能藥、腺苷受體調節(jié)劑、amphakines NMDA-R調節(jié)劑、mGluR調節(jié)劑和膽堿酯酶抑制劑(如多奈哌齊、利凡斯的明(rivastigimine)和glanthanamine)一起給予。在這些組合中，每種活性成分可以根據它們的常規(guī)劑量范圍或低于其常規(guī)劑量范圍的劑量給予。
本發(fā)明還包括涉及PDE 4酶抑制的治療方法。因此，本發(fā)明包括選擇性抑制動物，如哺乳動物，特別是人的PDE 4酶的方法，其中這種抑制具有治療作用，如這種抑制可以緩解涉及神經綜合征的病癥，如記憶，特別是長期記憶損失。這些方法包括將抑制量的本文公開的化合物單獨或作為配方的一部分給予需要其的動物，特別是哺乳動物，最特別是人。
記憶障礙的癥狀表現(xiàn)為學習新信息的能力障礙和/或不能回憶以前學習的信息。記憶障礙是癡呆的主要癥狀，還可以是與疾病如阿爾茨海默病、精神分裂癥、帕金森病、亨廷頓病、皮克病、克-雅病、HIV、心血管疾病和頭部創(chuàng)傷有關的綜合征以及與年齡有關的認知下降。
癡呆是包括記憶損失和獨立于記憶之外的其它智力障礙的疾病。本發(fā)明包括用于治療患有所有形式的癡呆的記憶障礙的患者的方法。癡呆根據它們的病因分類，且包括神經變性癡呆(如阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、皮克病)、血管(如梗塞、出血、心臟病)、混合的血管和阿爾茨海默病、細菌性腦膜炎、克-雅病、多發(fā)性硬化、創(chuàng)傷性(如硬膜下血腫或創(chuàng)傷性腦損傷)、感染性(如HIV)、遺傳性(唐氏綜合征)、中毒性(如重金屬、酒精、某些藥物)、代謝性(如維生素B12或葉酸缺乏)、CNS缺氧、庫欣綜合征、精神病(如抑郁和精神分裂癥)以及腦積水。
本發(fā)明包括用于治療獨立于癡呆之外的記憶損失，包括輕度認知障礙(MCI)和與年齡相關的認知下降的方法。本發(fā)明包括用于治療由疾病導致的記憶障礙的方法。在另一應用中，本發(fā)明包括用于治療由使用全身麻醉藥、化療、放療、術后創(chuàng)傷和治療性干預導致的記憶損失。
本發(fā)明的化合物可以用于治療精神病癥，包括精神分裂癥、雙相或躁狂性抑郁、重癥抑郁以及藥物成癮和嗎啡依賴性。這些化合物可以改善失眠。PDE 4抑制劑可以用于升高cAMP水平，并防止神經元發(fā)生凋亡。還已知PDE 4抑制劑為抗炎藥?？沟蛲龊涂寡仔再|的組合使這些化合物用于治療由任何疾病或損傷導致的神經變性，包括中風、脊髓損傷、神經發(fā)生、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化、肌萎縮側索硬化(amylolaterosclerosis，ALS)和多系統(tǒng)性萎縮(MSA)。
因此，根據優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明包括用于治療患有由諸如以下疾病導致的記憶障礙的方法阿爾茨海默病、精神分裂癥、帕金森病、亨廷頓病、皮克病、克-雅病、抑郁、老化、頭部創(chuàng)傷、中風、CNS缺氧、大腦衰老、多發(fā)性腦梗死性癡呆和其它神經病癥，包括急性神經病以及HIV和心血管疾病，所述方法包括給予有效量的式I或II的化合物或其藥學可接受的鹽。
本發(fā)明的化合物還可以用于治療患有特征為NMDA功能降低的疾病，如精神分裂癥的患者的方法。該化合物還可以用于治療特征為PDE 4水平升高的精神病，例如各種形式的抑郁，如噪狂性抑郁、重癥抑郁以及與精神病及神經病有關的抑郁。
如所述，本發(fā)明的化合物還表現(xiàn)出抗炎活性。因此，本發(fā)明的化合物用于治療各種變應性和炎性疾病，特別是以環(huán)AMP水平降低和/或磷酸二酯酶4水平升高為特征的病癥。因此，根據本發(fā)明的另一實施方案，提供了治療變應性和炎性病癥的方法，所述方法包括給予有效量的式I或II的化合物或其藥學可接受的鹽。這些病癥包括哮喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、特應性皮炎、蕁麻疹、變應性鼻炎、變應性結膜炎、春季結膜炎、嗜酸性(esoniophilic)肉芽腫、銀屑病、炎性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、感染性休克、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、心肌和腦的再灌注損傷、慢性腎小球腎炎、內毒素性休克、成人呼吸窘迫綜合征、囊性纖維化、動脈再狹窄、動脈粥樣硬化、角化癥、類風濕性脊椎炎、骨關節(jié)炎、pyresis、糖尿病、塵肺病、慢性阻塞性氣道病、慢性阻塞性肺病、中毒性和變應性接觸性濕疹、特應性濕疹、脂溢性濕疹、單純性苔蘚、曬斑、肛生殖區(qū)瘙癢、斑禿、肥厚性瘢痕、盤狀紅斑狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、濾泡性和大面積膿皮病、內源性和外源性痤瘡、酒糟鼻、白塞氏病、過敏性紫癲性腎炎、炎性腸病、白血病、多發(fā)性硬化、胃腸病、自體免疫疾病等。
用于治療哮喘、慢性支氣管炎、銀屑病、變應性鼻炎和其它炎性疾病和用于抑制腫瘤壞死因子的PDE 4抑制劑在本領域中是已知的。例如，參見WO 98/58901、JP-11-18957、JP 10-072415、WO 93/25517、WO 94/14742、US 5,8 14,65 1和US 5,935,9778。這些參考資料還描述了用于測定PDE 4抑制活性的測定法，以及用于合成這些化合物的方法。本文引用這些文獻的全部內容作為參考。
PDE 4抑制劑可以用于預防或改善骨質疏松癥，作為抗生素，用于通過動員動脈粥樣硬化損傷中的膽固醇而治療心血管疾病，用于治療類風濕性關節(jié)炎(RA)，用于長期抑制移植后間充質細胞增殖，用于治療繼發(fā)于良性前列腺增生的尿道阻塞，用于抑制趨化性和減少結腸癌細胞的侵入，用于治療B細胞慢性淋巴細胞性白血病(B-CLL)，用于抑制子宮收縮，用于減小肺血管缺血再灌注損傷(IRI)，用于角膜水合，用于抑制IL-2R表達，從而消除HIV-1 DNA核進入記憶T細胞，用于增加葡萄糖誘導的胰島素分泌，用于同時預防和治療結腸炎，并用于抑制肥大細胞脫顆粒。
本發(fā)明的化合物可以作為單獨的活性劑或與其它藥學試劑如用于治療認知障礙和/或治療精神病的其它試劑如其它PDE 4抑制劑、鈣通道阻滯劑、膽堿能藥、腺苷受體調節(jié)劑、amphakines NMDA-R調節(jié)劑、mGluR調節(jié)劑和膽堿酯酶抑制劑(如多奈哌齊、利凡斯的明和glanthanamine)一起給予。在這些組合中，每種活性成分可以根據它們的常規(guī)劑量范圍或低于其常規(guī)劑量范圍的劑量給予。
本發(fā)明的化合物的劑量取決于多種因素，包括待治療的特定綜合征、癥狀的嚴重程度、給藥途徑、劑量間隔的頻率、所用的特定化合物、化合物的效力、毒理特征、藥代動力學特征和任何有害副作用的存在等。
本發(fā)明的化合物一般以PDE 4抑制劑，如上述已知化合物的常規(guī)劑量水平給予哺乳動物。例如，該化合物可以以一次或多次劑量給予，例如口服給藥劑量水平為0.01～100mg/kg/天，優(yōu)選0.1～70mg/kg/天，特別是0.5～10mg/kg/天。例如，單元劑型可以含有0.1～50mg活性化合物。對于靜脈內給藥，可以以一次或多次劑量給予化合物，且劑量水平例如為0.001～50mg/kg/天，優(yōu)選0.001～10mg/kg/天，特別是0.01～1mg/kg/天。例如，單元劑型可以含有0.1～10mg活性化合物。
在實施本發(fā)明的方法的過程中，當然可以理解所提到的特定緩沖劑、介質、試劑、細胞、培養(yǎng)條件等不意為限制性的，而應理解為包括所有本領域普通技術人員認為在所討論的特定內容中有用或有價值的相關物質。例如，通常可以用一種緩沖系統(tǒng)或培養(yǎng)基代替另一種緩沖系統(tǒng)或培養(yǎng)基，而仍然實現(xiàn)類似的(如果不是相同的話)效果。本領域技術人中員已充分了解了這些系統(tǒng)和方法，因而能夠在不進行過度實驗的情況下作出這種替代，從而在使用本文所公開的方法和步驟中最佳地服務于它們的目的。
以上和以下引用的所有申請、專利和出版物，和2002年7月19日提交的美國臨時申請60/396,726的全部內容均引入本文作為參考。
實施例現(xiàn)在將通過以下非限制性實施例進一步描述本發(fā)明。在實施這些實施例的內容時，應該清楚地認識到它們毫無疑義提示本領域技術人員關于根據本發(fā)明所公開的方法的其它和不同的實施方案。
在前述和以下的實施例中，所有的溫度未校對地以攝氏度為單位給出；且除非另外指出，所有的份和百分比均按重量計。
實施例16-氨基-1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑向在叔丁醇(1mL)中的1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-羧酸(258mg)和三乙胺(0.56mL)的混合物中加入二苯基磷酰疊氮化物(diphenylphosphoryl azide，0.33mL)。將該混合物在100℃下攪拌4小時，接著在水(25mL)和乙醚(25mL)間分配。收集乙醚層，干燥(MgSO4)，通過硅膠管塞。用另外25mL乙醚洗滌硅膠，真空濃縮混合物。將殘余物溶解在THF(5mL)中，加入6N HCl水溶液(1mL)，并將混合物攪拌18小時。加入乙醚(25mL)和水(25mL)，收集乙醚層，干燥(MgSO4)，并真空濃縮。通過硅膠柱色譜純化殘余物，得到0.14g6-氨基-1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑(59％收率)。1H NMR(300MHz)δ7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，6.52(m，2H)，4.74(p，J＝7.8Hz，1H)，3.86(br，2H)，2.95(q，J＝7.7Hz，2H)，2.3-1.8(m，6H)，1.8-1.6(m，2H)，1.37(t，J＝7.7Hz，3H)。
實施例21-環(huán)戊基-3-乙基-6-[N-(3-吡啶基甲基)]氨基-1H-吲唑向在甲醇(5.0mL)中的3-吡啶甲醛(106mg，1.0mol)混合物中加入6-氨基-1-環(huán)戊基-3-乙基-1H-吲唑(240mg，1.05mmol)和對甲苯磺酸一水合物(2.0mg)。將反應混合物攪拌4小時。接著將燒瓶冷卻到0℃，在4小時內分批加入硼氫化鈉(0.09g，2.3mmol)。在16小時內使反應混合物在攪拌下暖至室溫。TLC表明反應完成(1∶3 hex∶BA)。蒸發(fā)溶劑，用水(10mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。用鹽水(5mL)洗滌合并的有機層，用硫酸鈉干燥，并濃縮，得到所需產物。1HNMR(300MHz)δ8.64(s，1H)，8.51(m，1H)，7.70(m，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(m，1H)，6.50(m，1H)，6.33(s，1H)，4.68(p，J＝7.8Hz，1H)，4.55(br，1H)，4.40(s，1H)，2.90(q，J＝7.7Hz，2H)，2.1-1.8(m，6H)，1.8-1.6(m，2H)，1.34(t，J＝7.7Hz，3H)。
以與上述實施例2類似的方式制備以下化合物1-環(huán)戊基-6-(3-吡啶基甲基)氨基吲唑，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，與7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-(4-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃。
實施例36-氨基-1-環(huán)戊基-3-乙基-6-[N-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)氨基-1H-吲唑向10mL烘干的氬氣沖洗的燒瓶中按以下順序加入0.06g(0.61mmol)NaOtBu、36mg Pd2dba3、2.0mL甲苯、0.014mL P(tBu)3和2.0mL在甲苯中的140mg(0.436mmol)的6-氨基-1-環(huán)戊基-3-乙基-N-(3-吡啶基甲基)-1H-吲唑的溶液。在攪拌下滴加310mg(1.5mmol)3-碘苯甲酸叔丁酯，將混合物攪拌18小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水洗滌兩次，并用3×15mL 3N HCl萃取。用15mL EtOAc洗滌合并的酸萃取物，接著用6N NaOH小心中和至pH大于12。用2×15mL EtOAc萃取堿溶液，隨后用15mL水和鹽水洗滌合并的有機相，干燥(MgSO4)，并濃縮。通過硅膠色譜(Biotage Flash 40M)純化殘余物，用在己烷中的25％乙酸乙酯洗脫。1H NMR(300MHz)δ8.65(br，1H)，8.51(br，1H)，8.26(d，J＝8.4，1H)，7.75(m，1H)，7.7-7.5(m，3H)，7.27(m，1H)，7.1-7.0(m，2H)，6.85(d，J＝8.4，1H)，5.22(s，1H)，4.76(p，J＝7.8Hz，1H)，2.96(q，J＝7.7Hz，2H)，2.1-2.8(m，6H)，1.8-1.6(m，2H)，1.54(s，9H)，1.34(t，J＝7.7Hz，3H)。
以與上述實施例3類似的萬式制備以下化合物7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基))-4-[N-苯基-N-(4-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基))-4-[N-(4-氰基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基))-4-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基))-4-[N-苯基-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基))-4-[N-(3-氰基苯基)-N-(4-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基))-4-[N-(4-乙酰苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基))-4-[N-(4-羧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基))-4-[N-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基))-4-[N-(4-羧基-3-氯苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基))-4-[N-(3-羧基-5-氟苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，1-環(huán)戊基-6-[N-苯基-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，與1-環(huán)戊基-6-[N-(3-(1，1-二甲基乙氧羰基)苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]-1H-氨基吲唑。
實施例46-氨基-1-環(huán)戊基-3-乙基-6-[N-(3-羧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基-1H-吲唑將由170mg(0.344mmol)6-氨基-1-環(huán)戊基-3-乙基-N-[3-(1，1-二甲基乙氧羰基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)氨基-1H-吲唑、3.35mL二氯甲烷和0.84mL三氟乙酸組成的溶液在室溫下攪拌5小時。用5.0mL水洗滌該溶液。接著加入5.0mL水，并通過加入10％氫氧化鈉水溶液而將pH調節(jié)至6。用2×5mL二氯甲烷萃取合并的水層。蒸發(fā)合并的二氯甲烷萃取液，通過SiO2閃蒸色譜純化殘余物，使用在二氯甲烷中的10％甲醇作為洗脫液。1H NMR(300MHz)δ8.90(br，1H)，8.70(br，1H)，8.25(d，J＝8.4，1H)，7.7-7.5(m，4H)，7.20(m，1H)，7.1-7.0(m，2H)，6.86(d，J＝8.4，1H)，5.20(s，1H)，4.76(p，J＝7.8Hz，1H)，2.96(q，J＝7.7Hz，2H)，2.05(m，4H)，1.88(m，2H)，1.65(m，2H)，1.36(t，J＝7.7Hz，3H)。
以與上述實施例4類似的方式制備以下化合物1-環(huán)戊基-6-[N-(3-羧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基吲唑。
實施例52-乙酰基-7-甲氧基-4-硝基苯并呋喃0℃下向在乙酸酐(50mL)中的2-乙?；?7-甲氧基苯并呋喃(4.0g)的溶液中滴加70％硝酸(1.5mL)。使混合物暖至室溫，攪拌3小時，接著倒入冰冷的飽和碳酸鈉(200mL)中。在攪拌下小心加入固體碳酸鈉，直至堿性(pH＝8)。過濾混合物，通過真空過濾收集固體。將該固體在100mL甲醇中回流1小時，接著冷卻到0℃，并過濾，得到2-乙?；?7-甲氧基-4-硝基苯并呋喃(2.1g)。1H NMR(300MHz)δ8.29(d，J＝8.9Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.00(d，J＝8.9Hz，1H)，4.14(s，3H)，2.68(s，3H)。
實施例67-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基))-4-硝基苯并呋喃將在甲苯(50mL)中的2-乙?；?7-甲氧基-4-硝基苯并呋喃(2.1g)、乙二醇(2mL)和對甲苯磺酸(25mg)的混合物用附加的Dean-Stark裝置加熱至回流，持續(xù)18小時。使混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)和乙醚(50mL)間分配。收集乙醚層，用水(25mL)和鹽水(25mL)洗滌，干燥(MgSO4)，并濃縮，得到7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基))-4-硝基苯并呋喃(2.1g)。1H NMR(300MHz)δ8.22(d，J＝9.0Hz，1H)，7.44(s，1H)，6.84(d，J＝9.0Hz，1H)，4.11(s，3H)，4.11(m，4H)，1.86(s，3H)。
實施例74-氨基-7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基))-苯并呋喃在氮氣保護下，向在乙醇(100mL)中的活性碳上的10％Pd(200mg)的懸浮液中加入7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基))-4-硝基苯并呋喃(6.50g，23mmol)。將反應混合物真空脫氣三次。劇烈攪拌反應混合物，同時使氫氣在反應混合物上流過。4小時后，TLC(5∶1hex∶EA)表明反應完成。將反應混合物過濾通過C鹽墊，用另外的乙醇淋洗C鹽。真空除去溶劑，得到5.1g(88％收率)標題化合物，為黃色油。
實施例82-乙?；?7-甲氧基-4-(N-(3-羧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)氨基苯并呋喃將7-甲氧基-2-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-(N-3-羧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)氨基苯并呋喃，叔丁酯(120mg)置于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，將混合物攪拌4小時。真空濃縮混合物，通過柱色譜純化殘余物，用15分鐘內在乙酸乙酯中的0％-10％甲醇的線性梯度洗脫，得到65mg 2-乙?；?7-甲氧基-4-(N-(3-羧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)氨基苯并呋喃。1H NMR(300MHz)δ11.60(br，1H)，8.71(br，1H)，8.56(br，1H)，7.80(d，J＝7.5Hz，1H)，7.60-7.50(m，2H)，7.35(m，1H)，7.20(t，J＝7.9Hz，1H)，7.10-7.00(m，2H)，6.95-6.80(m，2H)，5.09(s，2H)，4.01(s，3H)，2.54(s，3H)。
以與上述實施例8類似的方式制備以下化合物2-乙?；?7-甲氧基-4-[N-苯基-N-(4-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-[N-(4-氰基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-[N-苯基-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-[N-(3-氰基苯基)-N-(4-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-[N-(4-乙酰苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-[N-(4-羧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-[N-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-[N-(4-羧基-3-氯苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，與2-乙?；?7-甲氧基-4-[N-(3-羧基-5-氟苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃。
實施例92-乙?；?7-甲氧基-N-(4-苯基磺酰氨基羰基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-氨基苯并呋喃在室溫下向在二氯甲烷(5mL)中的2-乙?；?7-甲氧基-N-(4-羧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-氨基苯并呋喃(416mg，1.0mmol)、苯磺酰胺(200mg，1.2mmol)和DMAP(150mg，1.2mmol)的溶液中一次加入EDCI(230mg，1.2mmol)，將混合物在室溫下攪拌16小時。使該混合物在水(25mL)和乙酸乙酯(25mL)間分配，并用1.0N HCl將pH調節(jié)至5-6。分離乙酸乙酯，用鹽水(25mL)洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。通過柱色譜純化殘余物，用在乙酸乙酯中的5％-10％甲醇線性梯度洗脫，得到2-乙酰基-7-甲氧基-N-(4-苯基磺酰氨基羰基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-氨基苯并呋喃(415mg)。1H NMR(300MHz)δ8.53(br，1H)，8.46(br，1H)，8.06(d，J＝7.3Hz，2H)，7.8-7.3(m，6H)，7.21(m，1H)，7.1-7.0(m，2H)，6.91(d，J＝8.5Hz，1H)，6.56(d，J＝7.3Hz，2H)，4.99(s，2H)，4.02(s，3H)，2.54(s，3H)。
實施例104型磷酸二酯酶抑制活性的體外測定從表達重組酶的桿狀病毒感染的Sf9細胞獲得人PDE 4。將編碼hPDE-4D6的cDNA亞克隆至桿狀病毒載體。用該桿狀病毒感染昆蟲細胞(Sf9)，并培養(yǎng)細胞直至表達出蛋白。將桿狀病毒感染的細胞溶解，并將溶解產物用作hPDE-4D6酶源。用DEAE離子交換色譜部分純化酶。可以使用cDNA編碼的其它PDE-4酶重復此過程。
測定法4型磷酸二酯酶將環(huán)腺苷一磷酸(cAMP)轉化為5’-腺苷一磷酸(5’-AMP)。核苷酸酶將5’-AMP轉化為腺苷。因此，PDE 4和核苷酸酶的組合活性將cAMP轉化為腺苷。通過中性氧化鋁柱容易地分離cAMP和腺苷。磷酸二酯酶抑制劑阻斷此測定法中cAMP至腺苷的轉化，因而PDE 4抑制劑導致腺苷減少。
將表達hPDE-4D6的細胞溶解產物(40μl)與50μl測定混合物和10μl抑制劑合并，并在室溫下溫育12分鐘。測定組分的最終濃度為0.4μg酶、10mM Tris-HCl(pH7.5)、10mM MgCl2，3μM cAMP、0.002U 5’-核苷酸酶和3×104cpm[3H]cAMP。通過加入100μl煮沸的5mNHCl終止反應。將75μl反應混合物的等分試樣從每孔轉移到氧化鋁柱(Multiplate；Millipore)上。通過在2000rpm下旋轉2分鐘而將標記的腺苷洗脫到OptiPlate中；將150μl/孔的閃爍液體加入該OptiPlate中。將平板密閉，振蕩約30分鐘，并使用Wallac Triflux測定[3H]腺苷的cpm。
將所有的測試化合物溶于100％DMSO，并稀釋成測定樣品，從而使DMSO的最終濃度為0.1％。此濃度的DMSO不影響酶活性。
腺苷濃度的降低代表PDE活性的抑制。通過篩選6～12個范圍為0.1nM至10000nM的化合物濃度而測定pIC50值，然后繪制藥物濃度對3H-腺苷濃度的圖。使用非線性回歸軟件(Assay Explorer)估算pIC50值。
實施例11(方法A)大鼠的被動回避，關于學習和記憶的體內測試如以前所述(Zhang，H.-T.，Crissman，A.M.，Dorairaj，N.R.，Chandler，L.J.和O’Donnell，J.M.，Neuropsychopharmacology，2000，23，198-204.)進行測試。儀器(Model E10-16SC，Coulbourn Instruments，Allentown，PA)由雙隔區(qū)室組成，其中照亮隔區(qū)通過閘門與黑暗隔區(qū)連接。黑暗隔區(qū)的地由不銹鋼桿組成，通過該桿可以從恒定電流源傳遞足電擊。所有的實驗組在開始實驗前的一天首先適應該儀器。在訓練期間，在提升門1分鐘前，將大鼠(雄性Spraque-Dawley(Harlan)，重250～350g)放置在與關閉的閘門相向面對的照亮隔區(qū)內。記錄進入黑暗隔區(qū)的等待時間。在大鼠進入黑暗隔區(qū)以后，關閉門并施用3秒鐘0.5mA電擊。24小時后，在注射鹽水或測試化合物(劑量為0.1～2.5mg/kg，i.p.)30分鐘前，給予大鼠0.1mg/kg MK-801或鹽水，其是在保留測試開始前30分鐘。再次將大鼠放置在閘門開放的照亮隔區(qū)中。記錄進入黑暗隔區(qū)的等待時間至多180秒，此時終止試驗。
通過方差分析(ANOVA)來分析所有數據，使用Kewman-Keuls檢驗進行個體比較。裸鼠平均需要少于30秒穿過照亮隔區(qū)進入黑暗隔區(qū)。但是，在電擊接觸24小時后，大部分用賦形劑預處理的大鼠不再進入黑暗隔區(qū)；平均等待時間增至175秒(p＜0.001)。與賦形劑相比，用MK-801(0.1mg/kg)預處理顯著縮短該等待時間(p＜0.001)。實際的測試化合物以劑量依賴性模式使MK-801的這種遺忘作用發(fā)生統(tǒng)計學上顯著的逆轉。
實施例11(方法B)大鼠的放射狀臂迷宮任務，關于學習和記憶的體內測試如以前所述(Zhang，H.-T.，Crissman，A.M.，Dorairaj，N.R.，Chandler，L.J.和O’Donnell，J.M.，Neuropsychopharmacology，2000，23，198-204)進行測試。在最初籠養(yǎng)5天后，將大鼠(重250～350g的雄性Spraque-Dawley(Harlan))放置在八臂放射狀迷宮中(每臂高60×10×12cm；將迷宮升至地上方70cm)以馴化兩天。然后將大鼠單獨在迷宮中心放置5分鐘，并將食物團放置在接近食物池的地方，隨后在第二天放置在臂末端的池；每天進行兩次操作。然后，將隨機選擇的四個臂各裝一食物團誘餌。將大鼠限制在中心平臺(直徑26cm)上，持續(xù)15秒，然后使其自由移動通過迷宮，直至它收集所有食物團或者經過10分鐘，哪個首先發(fā)生則采用哪個。記錄四個參數1)工作記憶錯誤，即進入在相同的試驗期間已被訪問過的誘餌臂；2)參照記憶錯誤，即進入不放誘餌的臂；3)總臂入口；和4)測試持續(xù)時間(秒)，即收集迷宮中所有食物團所花費的時間。如果在5次連續(xù)試驗中，工作記憶錯誤均為零，而平均參照記憶錯誤小于1，則大鼠開始藥物測試。注射MK-801或鹽水，15分鐘后注射賦形劑或測試藥物，45分鐘后開始測試。在光照室內進行實驗，該室含有幾種附加的迷宮可視提示。
通過方差分析(ANOVA)來分析所有的數據，使用Kewman-Keuls檢驗進行個體比較。與對照相比，MK-801(0.1mg/kg，i.p.)增加工作和參照記憶錯誤的頻率(p＜0.01)。實際的測試化合物的給藥以劑量依賴性模式使MK-801對工作記憶的這種遺忘作用發(fā)生統(tǒng)計學上顯著的逆轉。
可以通過用本發(fā)明的一般或具體描述的反應物和/或操作條件代替前述實施例中所用的反應物和/或工作條件來重復前面的實施例并取得類似的成功。
雖然例示了本發(fā)明特定化合物和生產，但是顯然可以在不背離本發(fā)明的構思或范圍的情況下改變和修改本發(fā)明。
權利要求
1.式I或II的化合物或其藥學可接受的鹽 其中R1為氫，具有1～8個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次，具有3～10個碳原子的環(huán)烷基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、羥基、氧、氰基、具有1～4個碳原子的烷基、具有1～4個碳原子的烷氧基或它們的組合，或者雜環(huán)基，其為飽和、部分飽和或不飽和的，具有5～10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子為N、O或S原子，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨甲基、氨烷基、氨烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、苯氧基或它們的組合，R2為氫，或者具有1～4個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、氰基和/或C1～4-烷氧基，且其中一個或多個-CH2CH2-基團任選各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，R3為H，具有1～8個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、氰基、C1～4-烷氧基或它們的組合，部分不飽和碳環(huán)-烷基，其中碳環(huán)部分具有5～14個碳原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個碳原子，且未被取代或在碳環(huán)部分被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧或它們的組合，且烷基部分任選被鹵素、C1～4-烷氧基、氰基或它們的組合取代，具有7～19個碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14個碳原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個碳原子，芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基，和/或在烷基部分被鹵素、氰基或甲基取代，或者雜芳基烷基，其中雜芳基部分可以是部分或全部飽和的，并具有5～10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子為N、O或S原子，烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個碳原子，該雜芳基烷基未被取代或在雜芳基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合，和/或在烷基部分被鹵素、氰基或甲基或它們的組合取代；R4為H，具有6～14個碳原子的芳基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨烷基、氨烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、2(-雜環(huán))四唑-5-基、羥烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅烷氧基、R5-L-或它們的組合，或者具有5～10個環(huán)原子的雜芳基，其中至少一個環(huán)原子為雜原子，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨甲基、氨烷基、氨烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；⒈窖趸?、三烷基甲硅烷氧基、R5-L-或它們的組合；R5為H，具有1～8個碳原子的烷基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氧或它們的組合，烷基氨基或二烷基氨基，其中每個烷基部分獨立地具有1～8個碳原子，部分不飽和碳環(huán)-烷基，其中碳環(huán)部分具有5～14個碳原子，且烷基部分具有1～5個碳原子，其未被取代或優(yōu)選在碳環(huán)部分被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧或它們的組合，具有3～10個碳原子的環(huán)烷基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、羥基、氧、氰基、烷氧基、具有1～4個碳原子的烷基或它們的組合，具有4～16個碳原子的環(huán)烷基烷基，其未被取代或在環(huán)烷基部分和/或烷基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、氧、氰基、羥基、烷基、烷氧基或它們的組合，具有6～14個碳原子的芳基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨甲基、氨烷基、氨烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、?；⑼榱蚧?、烷基亞磺?；⑼榛酋；哂?～19個碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14個碳原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個碳原子，該芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，和/或在烷基部分被鹵素、氰基或甲基取代，雜環(huán)基，其為飽和、部分飽和或不飽和的，具有5～10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子為N、O或S原子，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨甲基、氨烷基、氨烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、苯氧基或它們的組合，或者雜環(huán)-烷基，其中雜環(huán)部分為飽和、部分飽和或不飽和的，并具有5～10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子為N、O或S原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，并具有1～5個碳原子，該雜環(huán)-烷基未被取代或在雜環(huán)部分被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合，和/或在烷基部分被鹵素、氰基或甲基或它們的組合取代；L為單鍵或具有達8個碳原子的二價脂族基，其中一個或多個-CH2-基團各自任選被以下基團代替-O-、-S-、-SO2-、-SO-、-NR6-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CO-、-NR6CO-、-CONR6-、-NHCONH-、-OCONH、-NHCOO-、-SCONH-、-SCSNH-或-NHCSNH-；R6為H，具有1～8個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氧或它們的組合；R7為烷氧基或烷硫基，各自具有1～4個碳原子，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次，R8為-CO-C1～4-烷基，其為支鏈或非支鏈的，其中烷基未被取代或被鹵素取代一次或多次，或者為 或 R9為氫或具有1～4個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次，R10為具有1～6個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次，R11為具有1～6個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次，X和Y各自獨立地為O或S，且A為具有2～7個碳原子的亞烷基，其未被取代或被鹵素取代一次或多次其中式I中R3和R4都不為H，而式II中R3和R4至少之一不為H；其中光學活性化合物可以為其分離的對映異構體之一或它們的混合物的形式，包括外消旋混合物。
2.根據權利要求1的化合物或其藥學可接受的鹽，所述化合物為式III或IV的化合物 其中R3為H，具有1～8個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、氰基、C1～4-烷氧基或它們的組合，部分不飽和碳環(huán)-烷基，其中碳環(huán)部分具有5～14個碳原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個碳原子，且未被取代或在碳環(huán)部分被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧或它們的組合，且烷基部分任選被鹵素、C1～4-烷氧基、氰基或它們的組合取代，具有7～19個碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14個碳原子，而烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個碳原子，該芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基，和/或在烷基部分被鹵素、氰基或甲基取代，或者雜芳基烷基，其中雜芳基部分可以是部分或全部飽和的，并具有5～10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子為N、O或S原子，烷基部分為支鏈或非支鏈的，具有1～5個碳原子，該雜芳基烷基未被取代或在雜芳基部分被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它們的組合，和/或在烷基部分被鹵素、氰基或甲基或它們的組合取代；R4為H，具有6～14個碳原子的芳基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨烷基、氨烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、2(-雜環(huán))四唑-5-基、羥烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；⒈窖趸?、三烷基甲硅烷氧基、R5-L-或它們的組合，或者具有5～10個環(huán)原子的雜芳基，其中至少一個環(huán)原子為雜原子，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨甲基、氨烷基、氨烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；⒈窖趸?、三烷基甲硅烷氧基、R5-L-或它們的組合；R7為烷氧基或烷硫基，各自具有1～4個碳原子，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次，R8為-CO-C1～4-烷基，其為支鏈或非支鏈的，其中烷基未被取代或被鹵素取代一次或多次，或者為 或 其中光學活性化合物可以為其分離的對映異構體之一或它們的混合物的形式，包括外消旋混合物。
3.根據權利要求1的化合物，其為式V或VI的化合物 其中R1為氫，具有1～8個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次，具有3～10個碳原子的環(huán)烷基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、羥基、氧、氰基、具有1～4個碳原子的烷基、具有1～4個碳原子的烷氧基或它們的組合，或者雜環(huán)基，其為飽和、部分飽和或不飽和的，具有5～10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子為N、O或S原子，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨甲基、氨烷基、氨烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、?；⑼榱蚧?、烷基亞磺?；⑼榛酋；⒈窖趸蛩鼈兊慕M合，R2為氫，或者具有1～4個碳原子的烷基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、氰基和/或C1～4-烷氧基，且其中一個或多個-CH2CH2-基團任選各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，R4為H，具有6～14個碳原子的芳基，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨烷基、氨烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、2(-雜環(huán))四唑-5-基、羥烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、?；⑼榱蚧?、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、苯氧基、三烷基甲硅烷氧基、R5-L-或它們的組合，或者具有5～10個環(huán)原子的雜芳基，其中至少一個環(huán)原子為雜原子，其未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨甲基、氨烷基、氨烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、羥烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅烷氧基、R5-L-或它們的組合；R7為烷氧基或烷硫基，各自具有1～4個碳原子，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次，R8為-CO-C1～4-烷基，其為支鏈或非支鏈的，其中烷基未被取代或被鹵素取代一次或多次，或者為 或 且B、D與E之一是N，而其它兩個是C。
4.根據權利要求3的化合物，其中D是N，而B和E是C。
5.根據權利要求3的化合物，其中R4為吡啶基或苯基，它們未被取代或被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、羥基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨烷基、氨烷氧基、二烷基氨基、羥烷基、異羥肟酸、四唑-5-基、2(-雜環(huán))四唑-5-基、羥烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、?；?、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、苯氧基、三烷基甲硅烷氧基、R5-L-或它們的組合。
6.根據權利要求1的化合物或其藥學可接受的鹽，所述化合物為7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-(4-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-苯基-N-(4-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-(3-氰基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-苯基-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-(3-氰基苯基)-N-(4-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-(4-乙酰苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-(4-羧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-(4-羧基-3-氯苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-[N-(3-羧基-5-氟苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，1-環(huán)戊基-6-[N-(3-(1，1-二甲基乙氧羰基)苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]-1H-氨基吲唑，2-乙?；?7-甲氧基-4-(N-(4-氰基苯基)-N-(3-吡啶基甲基))氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-(N-苯基-N-(4-吡啶基甲基))氨基苯并呋喃，1-環(huán)戊基-6-(N-苯基-N-(3-吡啶基甲基))氨基吲唑，1-環(huán)戊基-6-(N-(3-羧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基))氨基吲唑，2-乙?；?7-甲氧基-4-(N-(3-羧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基))氨基苯并呋喃，7-甲氧基-2-(2-甲基-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-4-(N-(4-氰基苯基)-N-(3-吡啶基甲基))-氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-(N-(3-氰基苯基)-N-(3-吡啶基甲基))氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-(N-苯基-N-(3-吡啶基甲基))氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-(N-(3-氰基苯基)-N-(4-吡啶基甲基))氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-(N-(4-乙酰苯基)-N-(3-吡啶基甲基))氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-(N-(4-羧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基))氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-(N-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-N-(3-吡啶基甲基))氨基苯并呋喃，2-乙酰基-7-甲氧基-4-[N-(4-羧基-3-氯苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，2-乙?；?7-甲氧基-4-[N-(3-羧基-5-氟苯基)-N-(3-吡啶基甲基)]氨基苯并呋喃，6-氨基-1-環(huán)戊基-3-乙基-6-[N-3-(1，1-二甲基乙氧羰基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)氨基-1H-吲唑，1-環(huán)戊基-3-乙基-6-[N-(3-羧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)氨基-1H-吲唑，2-乙?；?7-甲氧基-N-(4-苯基磺?；被驶交?-N-(3-吡啶基甲基)-4-氨基苯并呋喃，其中光學活性化合物可以為它們的分離的對映異構體或其混合物的形式，包括外消旋混合物。
7.根據權利要求1的化合物，其中每個芳基獨立地是苯基、萘基或聯(lián)苯基，它們任選地被以下基團取代一次或多次鹵素、烷基、羥基、烷氧基、硝基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥烷基、羥烷氧基、羧基、氰基、?；?、烷氧羰基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基或苯氧基；每個雜芳基獨立地是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、二硫醛基、氧雜硫醛基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁三唑基、二噁唑基、氧雜噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噁嗪基、異噁嗪基、氧雜噻嗪基、噁二嗪基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、硫茚基、異硫茚基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、嘌呤基、苯并吡喃基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、萘啶基或苯并噁嗪基，它們任選地在一個或多個位置被以下基團取代鹵素、芳基、烷基、烷氧基、羧基、亞甲基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；且每個雜環(huán)基獨立地是如上所述的雜芳基，或任選被如上所述取代的四氫呋喃基、哌啶基或吡咯烷基。
8.根據權利要求1的化合物，其中R1為任選被氟或氯取代的具有2～4個碳原子的烷基，或者是環(huán)戊基或環(huán)己基；R2為氫或具有1～4個碳原子的烷基；R3為氫；具有1～4個碳原子的烷基；被取代或未被取代的芐基、苯乙基和苯丙基；或被取代或未被取代的吡啶基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、吡咯基甲基、嘧啶基甲基、噻唑基甲基、異喹啉基甲基和喹啉基甲基；R4為苯基、萘基、聯(lián)苯基、呋喃基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基和異喹啉基，它們各自未被取代或被以下基團取代一次或多次OH、F、Cl、CF3、烷基、烷氧基、CN、乙烯基、CH2OH、CONHOH、CONH2、亞甲二氧基或COOH，或者當R4是苯基時，任選被以下基團取代R5-、R5-O-、R5-CO-、R5-NH-CO-、R5-SO2-NH-、R5-SO2-NH-亞烷基-O-、NH2-烷基-NH-CO-、R5-亞烷基-NH-CO-、烷基-CO-NH-烷基-以及甲基、乙基、Cl、F、CN、OCH3、CF3、氨基、硝基、HOCH2或COOH；R7為具有1～4個碳原子的烷氧基，其為支鏈或非支鏈的，且未被取代或被鹵素取代一次或多次；R8為-CO-C1-4-烷基；R9為CH3；X和Y各自為O或S；且A為-CH2CH2-。
9.根據權利要求1的化合物，其中R3為芳基烷基或雜芳基烷基，它們各自被取代或未被取代；且R4為H或者為芳基或雜芳基，它們各自被取代或未被取代。
10.根據權利要求1的化合物，其中R1為環(huán)烷基；且R2為H或C2H5。
11.根據權利要求1的化合物，其中R1為環(huán)烷基；R2為H或C2H5；R3為芳基烷基或雜芳基烷基，它們各自被取代或未被取代；且R4為H或者為芳基或雜芳基，它們各自被取代或未被取代。
12.根據權利要求1的化合物，其中R1為環(huán)戊基；R2為H或C2H5；R3為芳基烷基或雜芳基烷基，它們各自被取代或未被取代；且R4為H或者為芳基或雜芳基，它們各自被取代或未被取代。
13.根據權利要求1的化合物，其中R1為環(huán)戊基；R2為H或C2H5；R3為被取代或未被取代的吡啶基；且R4為H或者為芳基或雜芳基，它們各自被取代或未被取代。
14.根據權利要求1的化合物，其中R1為環(huán)戊基；R2為H或C2H5；R3為被取代或未被取代的吡啶基；且R4為被取代或未被取代的苯基。
15.根據權利要求1的化合物，其中R3為芳基烷基或雜芳基烷基，它們各自被取代或未被取代；且R4為H或者為芳基或雜芳基，它們工作被取代或未被取代。
16.根據權利要求1的化合物，其中R7為具有1～4個碳原子的烷氧基；R8為COCH3或 R9為-CH3；X和Y均為O或S；且A為-CH2CH2-。
17.根據權利要求1的化合物，其中R3為芳基烷基或雜芳基烷基，它們各自被取代或未被取代；且R4為H或者為芳基或雜芳基，它們各自被取代或未被取代；R7為具有1～4個碳原子的烷氧基；R8為COCH3或 R9為-CH3；X和Y均為O或S；且A為-CH2CH2-。
18.根據權利要求1的化合物，其中R3為被取代或未被取代的吡啶基；R4為H或者為芳基或雜芳基，它們各自被取代或未被取代；R7為具有1～4個碳原子的烷氧基；R8為COCH3或 R9為CH3；X和Y均為O或S；且A為-CH2CH2-。
19.根據權利要求1的化合物，其中R3為被取代或未被取代的吡啶基；R4為被取代或未被取代的苯基；R7為具有1～4個碳原子的烷氧基；R8為COCH3或 R9為CH3；X和Y均為O或S；且A為-CH2CH2-。
20.一種藥物組合物，其含有權利要求1的化合物及藥學可接受的載體。
21.根據權利要求20的組合物，其中權利要求1的化合物以0.1～50mg的單位劑量提供。
22.用于在患者中實現(xiàn)PDE4酶抑制、提高認知和/或治療精神病的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的權利要求1的化合物。
23.根據權利要求22的方法，其中所述化合物的給藥量為0.01～100mg/kg體重/天。
24.根據權利要求22的方法，其中所述患者為人。
25.根據權利要求22的方法，其中該患者患有認知障礙或下降。
26.根據權利要求22的方法，其中所述患者患有記憶障礙。
27.根據權利要求26的方法，其中所述患者患有由阿爾茨海默病、精神分裂癥、帕金森病、亨廷頓病、皮克病、克-雅病、HIV、心血管疾病、頭部創(chuàng)傷或與年齡有關的認知下降導致的記憶障礙。
28.根據權利要求26的方法，其中所述患者患有由癡呆導致的記憶障礙。
29.根據權利要求22的方法，其中所述患者患有精神病。
30.根據權利要求29的方法，其中該精神病為精神分裂癥、雙相或躁狂性抑郁、重癥抑郁、藥物成癮或嗎啡依賴性。
31.用于治療患有與cAMP水平下降有關的疾病的患者的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的權利要求1的化合物。
32.根據權利要求22的方法，其中治療該患者從而實現(xiàn)PDE4酶抑制。
33.治療患有變應性或炎性疾病的患者的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的權利要求1的化合物。
34.治療患有由疾病或損傷導致的神經變性的患者的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的權利要求1的化合物。
35.權利要求34的方法，其中該疾病或損傷是中風、脊髓損傷、神經發(fā)生、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化、肌萎縮側索硬化(ALS)或多發(fā)性全身萎縮(MSA)。
36.根據權利要求26的方法，其中所述患者患有記憶障礙、阿爾茨海默病、精神分裂癥、帕金森病、亨廷頓病、皮克病、克-雅病、抑郁、老化、頭部創(chuàng)傷、中風、CNS缺氧、大腦衰老、多發(fā)性腦梗死性癡呆、急性神經元疾病、HIV或心血管疾病。
全文摘要
通過新化合物，如氨基吲唑和氨基苯并呋喃類似物實現(xiàn)PDE4抑制。本發(fā)明的化合物為式I和II的化合物其中R
文檔編號A61P25/28GK1668602SQ03817233
公開日2005年9月14日 申請日期2003年7月18日 優(yōu)先權日2002年7月19日
發(fā)明者理查德·A.·舒馬赫, 艾倫·T.·霍珀, 阿肖克·泰希姆 申請人:記憶藥物公司