專利名稱：用于5－羥色胺－6配體的1－雜環(huán)基烷基－3－磺酰基氮雜吲哚或－氮雜吲唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作5-羥色胺-6配體的1-雜環(huán)基烷基-3-磺?；s吲哚或-氮雜吲唑衍生物、它們的制備方法、使用它們的治療方法和含有它們的藥物組合物。
血清素(5-羥色胺)(5-HT)受體在人和動(dòng)物的許多生理學(xué)和動(dòng)作功能中起關(guān)鍵作用，這些功能經(jīng)分布于身體的各種5-HT受體傳遞。目前大約有15種不同的人體5-HT受體亞型被克隆，許多在人體中有已知的作用。最近確定的5-HT受體亞型之一是5-HT6受體，首先由大鼠組織在1993年克隆(Monsma，F(xiàn).J.；Shen，Y.；Ward，R.P.；Hamblin，M.W.Molecular Pharmacology 1993，43，320-327)，隨后由人體組織克隆(Kohen，R.；Metcalf，M.A.；Khan，N.；Druck，T.；Huebner，K.；Sibley，D.R.Journal of Neurochemistry 1996，66，47-56)。受體是G-蛋白質(zhì)偶聯(lián)受體(GPCR)，正偶聯(lián)于腺苷酸環(huán)化酶(Ruat，M.；Traiffort，E.；Arrang，J-M.；Tardivel-Lacombe，L.；Diaz，L.；Leurs，R.；Schwartz，J-C.Biochemical BiophysicalResearch Communications 1993，193，268-276)。受體被幾乎專有地在大鼠和人體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)區(qū)域中發(fā)現(xiàn)。在大鼠腦中使用mRNA進(jìn)行的5-HT6受體的就地雜交研究顯示在5-HT投射區(qū)域中的主要定位，包括紋狀體、核accumbens、嗅覺(jué)結(jié)節(jié)和海馬形成(Ward，R.P.；Hamblin，M.W.；Lachowicz，J.E.；Hoffman，B.J.；Sibley，D.R.；Dorsa，D.M.Neuroscience 1995，64，1105-1111)。
根據(jù)直接效果和由各種科學(xué)研究顯示，5-HT6配體在人體中具有許多有效治療用途，這些研究包括受體的定位、具有已知體內(nèi)活性的配體的親和力和至今進(jìn)行的各種動(dòng)物研究。
5-HT6受體功能調(diào)節(jié)劑的一種有效治療用途是在人體疾病，例如早老性癡呆提高認(rèn)知和記憶。在前腦的重要結(jié)構(gòu)，包括尾狀核、海馬、核accumbens和皮層中發(fā)現(xiàn)的高含量受體暗示了受體在記憶和認(rèn)知中的作用，因?yàn)檫@些區(qū)域已知在記憶中起至關(guān)重要的作用(Gerard，C.；Martres，M.-P.；Lefevre，K.；Miquel，M.C.；Verge，D.；Lanfumey，R.；Doucet，E.；Hamon，M.；EI Mestikawy，S.BrainResearch，1997，746，207-219)。已知的5-HT6受體配體提高類膽堿傳送的能力還支持有效的認(rèn)識(shí)用途(Bentley，J.C.；Boursson，A.；Boess，F(xiàn).G.；Kone，F(xiàn).C.；Marsden，C.A.；Petit，N.；Sleight，A.J.British Joumal of Pharmacology，1999，126(7)，1537-1542)。研究發(fā)現(xiàn)已知的5-HT6選擇拮抗劑明顯增加前額皮層中谷氨酸和天冬氨酸含量，沒(méi)有提高支甲腎上腺素、多巴胺或5-HT的含量。這種已知包含在記憶和認(rèn)識(shí)中的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的選擇提高強(qiáng)有力地提示5-HT6配體在認(rèn)識(shí)中的作用(Dawson，L.A.；Nguyen，H.Q.；Li，P.British Journal of Pharmacology，2000，130(1)，23-26)。用已知的選擇性5-HT6拮抗劑進(jìn)行的動(dòng)物記憶和學(xué)習(xí)研究發(fā)現(xiàn)某些肯定效果(Rogers，D.C.；Hatcher，P.D.；Ha gan，J.J.Society ofNeuroscience，Abstracts 2000，26，680)。
5-HT6配體的相關(guān)有效治療用途是治療兒童和成人的注意力缺乏疾病(ADD，也稱為注意力缺乏過(guò)度活躍疾病或ADHD)。由于5-HT6拮抗劑顯示提高黑質(zhì)紋狀體多巴胺途徑的活性和由于ADHD與尾狀核中的異常相關(guān)聯(lián)(Ernst，M；Zametkin，A.J.；Matochik，J.H.；Jons，P.A.；Cohen，R.M.Joumal of Neuroscience 1998，18(15)，5901-5907)，因此，5-HT6拮抗劑可減緩注意力缺乏疾病。
檢查各種具有已知治療效用的CNS配體或強(qiáng)結(jié)構(gòu)類同于已知藥物的親和力的早期研究暗示了5-HT6配體在治療精神分裂癥和壓抑中的作用。例如，氯氮平(有效的臨床安定藥)對(duì)5-HT6受體亞型具有高受體親和力，同樣，若干臨床抗抑郁劑本身對(duì)受體具有高親和力，在此用作拮抗劑(Branchek，T.A.；Blackburn，T.P.Annual Reviewsin Pharmacology and Toxicology 2000，40，319-334)。
此外，近來(lái)大鼠的體內(nèi)研究顯示5-HT6調(diào)節(jié)劑可用于治療運(yùn)動(dòng)疾病，包括癲癇(Stean，T.；Routledge，C.；Upton，N.British Joumalof Pharmacology 1999，127Proc.Supplement 131P and Routledge，C.；Bromidge，S.M.；Moss，S.F.；Price，G.W.；Hirst，W.；Newman，H.；Riley，G.；Gager，T.；Stean，T.；Upton，N.；Clarke，S.E.；Brown，A.M.British Journal of Pharmacology 2000，130(7)，1606-1612)。
綜上所述，上述研究強(qiáng)烈地建議是5-HT6受體調(diào)節(jié)劑，即配體的化合物對(duì)治療是有用的，包括治療與記憶、認(rèn)識(shí)和學(xué)習(xí)缺乏有關(guān)的疾病，例如早老性癡呆和注意力缺乏疾病、治療人格疾病，例如精神分裂癥、治療行為疾病，例如焦慮、壓抑和強(qiáng)迫觀念與行為疾病、治療運(yùn)動(dòng)或動(dòng)作疾病，例如帕金森病和癲癇癥、治療與神經(jīng)變性有關(guān)的疾病，例如中風(fēng)和頭外傷，或停止對(duì)藥物的依賴，包括對(duì)尼古丁、酒精和其它濫用物質(zhì)的依賴。
因此，本發(fā)明的目的是提供化合物，它用作與5-HT6受體有關(guān)或受其影響的各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療藥。
本發(fā)明的另一目的是提供治療方法和藥物組合物，它們用于治療與5-HT6受體有關(guān)或受其影響的各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
本發(fā)明的另一目的是提供化合物，它同樣用于進(jìn)一步研究和說(shuō)明5-HT6受體。
通過(guò)如下說(shuō)明的詳細(xì)描述本發(fā)明的這些和其它特性將變得更清楚。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I的1-雜環(huán)基烷基-3-磺酰基氮雜吲哚或-氮雜吲唑化合物 其中W是N或CR2；X是N或CR9；Y是N或CR10；
Z是N或CR11；Q是N或CR12，其前提是，X、Y、Z和Q的至少一個(gè)，并不超過(guò)2個(gè)必須是N；R1是任選取代的C1-C6烷基、C3-C7-環(huán)烷基、芳基或雜芳基或任選取代的8-13元雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系，其在橋頭帶有N原子，和任選含有1、2或3個(gè)選自N、O或S的附加雜原子；R2是H、鹵素、或每個(gè)任選取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R3和R4分別是H或任選取代的C1-C6烷基；R5是H或每個(gè)任選取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基；R6是每個(gè)任選取代的C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；R7和R8分別是H或每個(gè)任選取代的C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；m和n分別0或1、2或3的整數(shù)；p是0或1或2的整數(shù)；R9、R10、R11和R12分別是H、鹵素、CN、OCO2R13、CO2R14、CONR15R16、SOxR17、NR18R9、OR20、COR21或每個(gè)任選取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R13、R14、R17和R21分別是H或每個(gè)任選取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基；R15、R16、R18和R19分別是H或任選取代的C1-C4烷基，或R15和R16或R18和R19可以和與它們相連的原子一起形成5-7元環(huán)，它任選含有選自O(shè)、NR22或SOq的其它雜原子；R20是每個(gè)任選取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基；x和q是0或1或2的整數(shù)；和R22是H或每個(gè)任選取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基；或它們的立體異構(gòu)體或可藥用的鹽。
本發(fā)明還涉及用于與5-HT6受體有關(guān)或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療處理的方法和組合物。
發(fā)明詳述5-羥色胺-6(5-HT6)受體是由分子克隆確定的最新的受體之一，它結(jié)合于各種用于精神病學(xué)的治療化合物的能力，聯(lián)系它在大腦中的感興趣的分布刺激了對(duì)能夠與所述受體相互作用或影響所述受體的新化合物的重大興趣。重要的努力是理解5-HT6受體在精神病學(xué)、認(rèn)識(shí)功能障礙、運(yùn)動(dòng)功能和控制、記憶、情緒等中的可能作用。最終，尋找顯示5-HT6受體結(jié)合親和力的化合物作為在研究5-HT6受體中的助劑和作為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的有效治療藥物，例如參見(jiàn)C.Reavilland D.C.Rogers，Current Opinion in Investigational Drugs，2001，2(1)104-109，Pharma Press Ltd.。
驚奇的是，我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)式I的1-雜環(huán)烷基-3-磺酰基氮雜吲哚和-氮雜吲唑衍生物顯示5-HT6親和力。所述氮雜吲哚和氮雜吲唑衍生物可有利地用作有效治療藥物，用于治療與5-HT6受體有關(guān)或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病。因此，本發(fā)明提供式I的1-雜環(huán)基烷基-3-磺酰基氮雜吲哚或-氮雜吲唑化合物 其中W是N或CR2；X是N或CR9；Y是N或CR10；Z是N或CR11；Q是N或CR12，其前提是，X、Y、Z和Q的至少一個(gè)，并不超過(guò)2個(gè)必須是N；
R1是任選取代的C1-C6烷基、C3-C7-環(huán)烷基、芳基或雜芳基或任選取代的8-13元雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系，其在橋頭帶有N原子，和任選含有1、2或3個(gè)選自N、O或S的附加雜原子；R2是H、鹵素、或每個(gè)任選取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R3和R4分別是H或任選取代的C1-C6烷基；R5是H或每個(gè)任選取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基；R6是每個(gè)任選取代的C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；R7和R8分別是H或每個(gè)任選取代的C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；m和n分別0或1、2或3的整數(shù)；p是0或1或2的整數(shù)；R9、R10、R11和R12分別是H、鹵素、CN、OCO2R13、CO2R14、CONR15R16、SOxR17、NR18R19、OR20、COR21或每個(gè)任選取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R13、R14、R17和R21分別是H或每個(gè)任選取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基；R15、R16、R18和R19分別是H或任選取代的C1-C4烷基，或R15和R16或R18和R19可以和與它們相連的原子一起形成5-7元環(huán)，它任選含有選自O(shè)、NR22或SOq的其它雜原子；R20是每個(gè)任選取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基；x和q是0或1或2的整數(shù)；和R22是H或每個(gè)任選取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基；或它們的立體異構(gòu)體或可藥用的鹽。
用于說(shuō)明書和權(quán)利要求書，術(shù)語(yǔ)鹵素表示氟、氯、溴或碘，術(shù)語(yǔ)環(huán)雜烷基表示5-7元環(huán)烷基環(huán)系，其含有1或2個(gè)相同或不同的選自N、O或S的雜原子，并任選含有一個(gè)雙鍵。包括在本文所表示的術(shù)語(yǔ)中的環(huán)雜烷基環(huán)系的實(shí)例是如下環(huán)，其中X是NR、O或S，R是H或如下所述的任選取代基 同樣，用于說(shuō)明書和權(quán)利要求書中，術(shù)語(yǔ)雜芳基表示5-7元芳香環(huán)系，其含有1、2或3個(gè)相同或不同的選自N、O或S的雜原子。該雜芳基環(huán)系包括吡咯基、吡咯基(azolyl)、噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異噁唑基等。術(shù)語(yǔ)芳基表示碳環(huán)芳香環(huán)系，例如6-14個(gè)碳原子，例如苯基、萘基、蒽基等。用于本文的術(shù)語(yǔ)鹵代烷基表示帶有1-2n+1個(gè)相同或不同的鹵素原子的基團(tuán)Cn2n+1，用于本文的術(shù)語(yǔ)鹵代烷氧基表示帶有1-2n+1個(gè)相同或不同的鹵素原子的基團(tuán)OCn2n+1。
包括在本文所表示的術(shù)語(yǔ)中，在橋頭帶有N原子和任選含有1、2或3個(gè)選自N、O或S附加雜原子的8-13元雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系的實(shí)例是如下環(huán)系，其中W2是NR、O或S，和R是H或如下所述的任選取代基
在說(shuō)明書和權(quán)利要求書中，當(dāng)術(shù)語(yǔ)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7-環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基或在橋頭帶有N原子，和任選含有1、2或3個(gè)選自N、O或S的附加雜原子的8-13元雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系表示為任選取代時(shí)，任選存在的取代基可以是一個(gè)或多個(gè)常規(guī)用于藥物化合物開發(fā)或該化合物的改性以影響其結(jié)構(gòu)/活性、持續(xù)、吸收、穩(wěn)定性或其它有益性質(zhì)的取代基。該取代基的具體實(shí)例包括鹵素原子、硝基、氰基、硫代氰酰基、氰酰基、羥基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基、烷氧基羰基、羧基、烷醇基、烷基硫醇基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；被柞；?、烷基酰氨基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、雜芳基、環(huán)雜烷基或環(huán)烷基，優(yōu)選鹵素原子或低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基。通常，可存在0-3個(gè)取代基。當(dāng)任一上述取代基存在或含有烷基取代基時(shí)，例如烷氧基、烷醇基，它可以是直鏈或支鏈的，可含有至多12個(gè)，優(yōu)選至多6個(gè)，更優(yōu)選至多4個(gè)碳原子。
可藥用的鹽可以是由式I化合物和可藥用的酸，例如磷酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸、檸檬酸、馬來(lái)酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富馬酸、乙酸、乳酸、硝酸、磺酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸等形成的任何酸加成鹽。
本發(fā)明的化合物包括酯、氨基甲酸酯或其它常規(guī)前藥形式，它們通常是本發(fā)明的化合物的官能團(tuán)衍生物，在體內(nèi)容易地轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的活性基團(tuán)。相應(yīng)地，本發(fā)明的方法包含用式I化合物或用未具體公開的但在給藥時(shí)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式I化合物的化合物治療如上所述的各種癥狀。同樣包括定義為活性物質(zhì)在將這些化合物引入生物體系中時(shí)產(chǎn)生的本發(fā)明的化合物的代謝物。
本發(fā)明的化合物可存在一個(gè)或多個(gè)立體異構(gòu)體，各種立體異構(gòu)體包括對(duì)映體、非對(duì)映體、atropisomers和幾何異構(gòu)體。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解一種立體異構(gòu)體在相對(duì)于其它立體異構(gòu)體更加富集或當(dāng)由其它立體異構(gòu)體分離時(shí)會(huì)更加活性的或可存在有益效果。此外，熟練技術(shù)人員知道如何分離、富集或選擇性地制備所述立體異構(gòu)體。因此，本發(fā)明包含式I化合物、它們的立體異構(gòu)體和可藥用的鹽。本發(fā)明的化合物可作為立體異構(gòu)體的混合物、單個(gè)立體異構(gòu)體或作為旋光或?qū)τ丑w純形式存在。
在本發(fā)明的化合物中舉例的n是0或1。
R5可以是例如H或甲基。
R1是例如任選取代的苯基或咪唑并噻唑基。
舉例的p是0或1，例如其中哌啶基以哌啶環(huán)的3-位連接或吡咯烷基以吡咯烷環(huán)的2-位連接。
舉例的m是0。
Q可以是例如N。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是其中n是0或1的式I化合物，同樣優(yōu)選其中R5是H或甲基的式I化合物。另一組式I優(yōu)選化合物是其中R1是任選取代的苯基或咪唑并噻唑基的化合物。
本發(fā)明的更優(yōu)選化合物是其中n是0或1和p是0或1的式I化合物，另一組更優(yōu)選的化合物是其中n是0或1和m是0的式I化合物。更優(yōu)選的式I化合物是其中n是0或1；p是0或1；和其中哌啶基以哌啶環(huán)的3-位連接或吡咯烷基以吡咯烷環(huán)的2-位連接的化合物。
式I的化合物化合物的舉例包括3-(苯基磺酰基)-1-[(2R)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-(苯基磺?；?-1-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；6-溴-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；4-氯-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；7-甲氧基-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；6-羥基-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；6-氯-3-[(4-氟苯基)磺?；鵠-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；6-氟-3-[(3-氟苯基)磺?；鵠-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；5-氯-3-[(3-氯苯基)磺?；鵠-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；3-[(2-氯苯基)磺?；鵠-6-氟-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；3-[(2-氟苯基)磺?；鵠-6-甲氧基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；4-氯-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；7-甲氧基-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；6-羥基-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；6-氯-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；6-氟-3-[(3-氟苯基)磺?；鵠-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；5-氯-3-[(3-氯苯基)磺?；鵠-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；3-[(2-氯苯基)磺酰基]-6-氟-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；3-[(2-氟苯基)磺?；鵠-6-甲氧基-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；
3-(苯基磺?；?-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；6-溴-3-(苯基磺?；?-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；4-氯-2-甲基-3-(苯基磺?；?-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；7-甲氧基-3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；6-羥基-3-(苯基磺?；?-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；1-(哌啶-2-基甲基)-3-(2-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；1-(哌啶-3-基甲基)-3-(2-吡啶基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-(2-吡啶基磺?；?-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；1-(哌啶-3-基甲基)-3-(2-噻吩基磺?；?-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；1-(哌啶-2-基甲基)-3-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；3-(苯基磺?；?-1-哌啶-3-基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；3-[(2-氟苯基)磺?；鵠-1-吡咯烷-3-基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；1-(1-苯乙基吡咯烷-3-基)-3-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[3，2-c]吡喧；1-哌啶-4-基-3-(2-吡啶基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；1-哌啶-3-基-3-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；1-吡咯烷-3-基-3-(3-噻吩基磺?；?-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；1-[(1-芐基吡咯烷-2-基)甲基]-3-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-(苯基磺?；?-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-[(1-芐基吡咯烷-2-基)甲基]-3-(3-氟苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶；3-(3-氟苯基磺?；?-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-[(1-芐基吡咯烷-2-基)甲基]-3-(3-氯苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶；
3-(3-氯苯基磺?；?-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-(3-氯苯基磺酰基)-1-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺?；鵠-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺?；鵠-1-(1-甲基哌啶-3-基))-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺?；鵠-1-(哌啶-3-基))-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[(6-氯噻吩-2-基)磺?；鵠-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；或它們的立體異構(gòu)體或可藥用的鹽。
本發(fā)明還提供制備式(I)化合物的方法，其包括如下之一(a)脫保護(hù)式(IA)化合物 其中W、X、Y、Z、Q、R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8和m、n和q是如本文定義的，P是保護(hù)基團(tuán)；得到其中R5是H的式I的相應(yīng)游離胺；或(b) 用下式的烷基化劑烷基化本文定義的其中R5是H的式I化合物R5-L’其中L’是離去基團(tuán)，R5是如本文所定義的，但不是H；或
(c)使下式的化合物 其中R5是如本文定義的，H除外，和W、X、Y、Z、Q、R3、R4、R6、R7和R8和m、n和q是如本文定義的，與式(XXIII)化合物在路易斯酸(例如三氟甲磺酸銀)存在下反應(yīng)R1-SO2-C1(XXIII)其中R1是如本文定義的，得到式(I)化合物；或(d)將式(I)的堿性化合物轉(zhuǎn)化為酸加成鹽，反之亦然；或(e)由異構(gòu)體混合物分離式(I)化合物的異構(gòu)體。
有利的是，本發(fā)明提供制備式I化合物另一種方法，其包括使式II化合物與式III的保護(hù)氮雜環(huán)化合物在第一種堿存在下反應(yīng)得到式IV的保護(hù)的化合物和在酸存在下脫保護(hù)所述式IV化合物得到其中R5是H的式I游離胺化合物，任選使所述游離胺與其中L’是離去基團(tuán)，例如鹵素的R5-L’化合物在第二種堿存在下反應(yīng)。方法在流程方案I中舉例說(shuō)明，其中L和L’表示離去基團(tuán)，P表示保護(hù)基團(tuán)。
流程方案I 適用于本發(fā)明方法的保護(hù)基團(tuán)包括叔丁氧基羰基、芐基、乙?；?、芐氧基羰基或任何在標(biāo)準(zhǔn)合成方法中已知的保護(hù)堿性氮的常規(guī)基團(tuán)。
適用于本發(fā)明方法的離去基團(tuán)包括氯、溴、碘、OH、甲苯磺酰基、甲磺?；龋瑑?yōu)選OH或甲苯磺?；?。
適合在本發(fā)明方法中用作第一種堿的堿包括強(qiáng)堿，例如NaH、KOt-Bu、NaOH或任何能夠由氮雜吲哚或氮雜吲唑氮原子除去質(zhì)子的常規(guī)堿。
適合在本發(fā)明的方法用作第二種堿的堿包括弱堿，例如碳酸鉀、碳酸鈉、叔有機(jī)胺，例如三乙胺等。
用于脫保護(hù)步驟的條件可根據(jù)保護(hù)基團(tuán)的性質(zhì)改變，例如對(duì)于叔丁基羧酸酯保護(hù)基團(tuán)，脫保護(hù)可在酸，例如三氟乙酸或鹽酸，并任選非質(zhì)子傳遞溶劑，例如二噁烷存在下進(jìn)行，對(duì)芐基保護(hù)基團(tuán)，脫保護(hù)可經(jīng)催化氫化進(jìn)行。
其中W是CR2的化合物(IIa)可使用常規(guī)合成方法，和如果需要標(biāo)準(zhǔn)分離和離析技術(shù)制備。例如式V的硝基吡啶化合物可與式VI的氯甲磺酰基化合物在強(qiáng)堿存在下反應(yīng)得到式VII中間體，所述式VII中間體可隨后用還原劑，例如鐵、鋅或錫在酸存在下處理得到式VIII的胺；所述胺可隨后與式IX的合適原酯反應(yīng)得到所需的式IIa 3-磺?；s吲哚。合適方法由W.Wojciechowski和M.Makosza，在Synthesis1986，651-653中描述。同樣，式VIII胺可與亞硝酸鈉在酸存在下反應(yīng)得到其中W是N的式II化合物(IIb)，反應(yīng)步驟示于流程II中。
流程方案II 或者，式II化合物可直接由式XI的氮雜吲唑或氮雜吲哚通過(guò)使所述式XI化合物與碘，并任選在KI存在下反應(yīng)得到式XII的相應(yīng)3-碘化合物，偶合所述3-碘化合物與式XIII的硫醇得到相應(yīng)的式XIV的3-硫醇衍生物，和用常規(guī)氧化劑，例如過(guò)氧化氫、間氯過(guò)苯甲酸等氧化所述硫醇衍生物得到所述的式II中間體，反應(yīng)示于流程方案III中。
流程方案III 式XIV的3-硫醇衍生物還可在單一步驟中由合適的式XI化合物通過(guò)使所述式XI化合物與式XIII的合適硫醇在碘存在下，優(yōu)選在極性溶劑，例如含水醇中反應(yīng)制備。所得到的式II化合物可隨后如流程方案I中所述進(jìn)行以得到所需的式I化合物。
其中n是0和W是CR2的式I化合物(Ia)可通過(guò)用式XI的保護(hù)的環(huán)氮酮(azinone)還原胺化式VIII化合物得到式XVI的保護(hù)化合物。式XVI化合物與N，N-二烷基酰胺-二烷氧基乙縮醛反應(yīng)得到式XVIII的保護(hù)的前體。式XVIII前體可隨后脫保護(hù)，任選如流程方案I中所示烷基化得到所需的式Ia產(chǎn)物。反應(yīng)在流程方案IV所示，其中P表示保護(hù)基團(tuán)，L’表示離去基團(tuán)，和R’和R”分別是C1-C3烷基。
流程方案IV 或者，式Ia化合物可通過(guò)縮合式XV的保護(hù)環(huán)氮酮化合物與式XIX的雜環(huán)胺以得到式XX的相應(yīng)亞胺衍生物，用硼氫化鈉還原式XX亞胺得到式XXI的胺化合物，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)成環(huán)技術(shù)轉(zhuǎn)化所述胺為式XXII環(huán)閉合產(chǎn)物，例如甲?；??；絏XI胺，隨后在堿性條件下環(huán)化得到其中W是CR2的式XXII化合物；或式XXI胺N-亞硝化，隨后還原和環(huán)化得到其中W是N的式XXII的環(huán)閉合產(chǎn)物。所述式XXII化合物可隨后與式XXIII的磺酰氯在路易斯酸，例如三氟甲磺酸銀(AgOTf)存在下反應(yīng)得到式XXIV的3-磺?；胚蚧蜻胚?。如上流程方案I中所示式XXIV脫保護(hù)和任選烷基化得到式Ia的所需化合物。反應(yīng)在流程方案V中顯示，其中如上所述P表示保護(hù)基團(tuán)和L’表示離去基團(tuán)。
流程方案V 其中n是1，p是0和吡咯烷環(huán)在2-位連接的式I化合物(Ib)可通過(guò)使式XI的氮雜吲唑或氮雜吲哚化合物與式XXV的3-氯哌啶衍生物在堿，例如碳酸鹽，即碳酸鉀或銫存在下反應(yīng)得到式XXVI的1-吡咯烷基甲基化合物，使所述式XXVI化合物與式XXIII的磺酰氯反應(yīng)得到式XXVII的3-磺?；胚蚧蜻胚帷XVII化合物隨后可脫保護(hù)和任選如流程方案I中所示烷基化得到所需的式Ib產(chǎn)物。反應(yīng)在流程方案VI中所示，其中如上所述P表示保護(hù)基團(tuán)，L’表示離去基團(tuán)。
流程方案VI 本發(fā)明的式I化合物有利地用于治療與5-HT6有關(guān)或受其影響的CNS疾病，包括運(yùn)動(dòng)、情緒、人格、行為、精神、認(rèn)識(shí)、神經(jīng)變性等疾病，例如早老性癡呆、帕金森病、注意力缺乏疾病、焦慮、癲癇、壓抑、強(qiáng)迫觀念與行為疾病、睡眠疾病、神經(jīng)變性疾病(例如頭外傷或中風(fēng))、飲食疾病(例如厭食或易餓病)、精神分裂癥、失憶、與藥物或尼古丁等濫用的停止有關(guān)的疾病或某些胃腸疾病，例如過(guò)敏腸病。因此，本發(fā)明提供在需要的患者中治療與5-HT6受體有關(guān)或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，其包括向所述患者提供治療有效量的如上所述式I化合物?；衔锟赏ㄟ^(guò)口服或腸胃外給藥或已知的向需要的患者有效給藥治療藥物的任何常規(guī)方式提供。
用于本文的在提供本發(fā)明所包含的化合物或物質(zhì)方面的術(shù)語(yǔ)“提供”表示直接給藥該化合物或物質(zhì)或給藥在身體內(nèi)形成當(dāng)量的化合物或物質(zhì)的前藥、衍生物或類似物。
在治療具體CNS疾病中提供的治療有效量可根據(jù)所治療的具體疾病、患者的體重、年齡和響應(yīng)類型、疾病的嚴(yán)重程度、臨床醫(yī)生的判斷等決定。通常日口服給藥的有效量可以是約0.01-1,000mg/kg，優(yōu)選約0.5-500mg/kg，用于腸胃外給藥的有效量可以是約0.1-100mg/kg，優(yōu)選約0.5-50mg/kg。
在實(shí)際操作中，本發(fā)明的化合物通過(guò)給藥固體或液體形式的，純凈或與一種或多種常規(guī)藥物載體或賦形劑混合的化合物或它們的前體提供。因此，本發(fā)明提供藥物組合物，其含有可藥用的載體和如上所述的有效量的式I化合物。
用于本發(fā)明組合物的合適固體載體包括一種或多種物質(zhì)，它們還用作調(diào)味劑、潤(rùn)滑劑、增溶劑、懸浮劑、填料、滑動(dòng)劑、壓片助劑、粘合劑、片崩解劑或包膠囊劑。在粉末中，載體可是細(xì)粉碎的固體，它與細(xì)粉碎的式I化合物混合。在片劑中，式I化合物可與具有所需壓片性質(zhì)的載體以合適比例混合，壓制成所需形狀和尺寸。所述粉末和片劑可含有多達(dá)按重量計(jì)99％的式I化合物。適用于本發(fā)明組合物的固體載體包括磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、低熔點(diǎn)蠟和離子交換樹脂。
適用于制備溶液、懸浮液、乳液、糖漿和酏劑的任何可藥用的液體載體可用于本發(fā)明的組合物。式I化合物可溶解或懸浮在可藥用的液體載體中，例如水、有機(jī)溶劑或可藥用的油或脂肪或它們的混合物。所述液體組合物可含有其它合適的藥物添加劑，例如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、增甜劑、調(diào)味劑、懸浮劑、增稠劑、色素、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、嗅覺(jué)調(diào)節(jié)劑等。用于口服和腸胃外給藥的液體載體的實(shí)例包括水(尤其含有如上所述添加劑，例如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括單元醇和多元醇，例如甘油)或它們的衍生物，或油(例如分餾的椰子油和落花生油)。對(duì)于腸胃外給藥，載體還可以是油酯，例如油酸乙酯或肉豆蔻酸異丙基酯。
是無(wú)菌溶液或懸浮液的本發(fā)明的組合物適用于肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射，無(wú)菌溶液還可靜脈給藥。適用于口服給藥的本發(fā)明組合物可以是液體或固體組合物形式。
為更清楚地理解和為更清楚舉例說(shuō)明本發(fā)明，如下說(shuō)明具體實(shí)施例，如下實(shí)施例僅用于舉例說(shuō)明，而不能理解為以任何方式限制本發(fā)明的范圍和潛在原則。
術(shù)語(yǔ)NHMR表示質(zhì)子核磁共振，術(shù)語(yǔ)DMF和DMS0分別表示二甲基甲酰胺和二甲基亞砜。所有色譜法使用硅膠作用載體進(jìn)行。
實(shí)施例1制備3-(苯硫基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 將甲基苯基砜(8.33g，59.4mmol)在CH2Cl2中的溶液冷凍至-78℃，滴加三氟乙酸酐(4.1mL，5.3mmol)處理。在-78℃下攪拌30分鐘后，加入7-氮雜吲哚(5.2g，44.0mmol)在CH2Cl2中的溶液。在-78℃下30分鐘后，加入三乙胺(74mL，534mmol)，使反應(yīng)達(dá)到室溫。在攪拌3.5天后，反應(yīng)真空濃縮，用飽和含水NaHCO3處理，用CH2Cl2提取。合并有機(jī)提取物，真空濃縮。得到的殘余物由甲醇/水結(jié)晶，由CH2Cl2/己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物灰白色固體，1.26g，mp188-189℃，用質(zhì)譜分析和NHMR分析表征。
實(shí)施例2制備3-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
3-(苯基硫基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(100mg，0.44mmol)在叔丁醇中的溶液用MnSO4H2O(4mg，0.020mmol)處理，冷卻到0℃。滴加30％含水過(guò)氧化氫(500mg，4.41mmol)和0.2N含水NaHCO3(7.5mL)。反應(yīng)在20℃下攪拌23小時(shí)，用飽和含水NaHCO3稀釋，用乙酸乙酯提取。合并的提取物用硫酸鎂干燥，真空濃縮。生成的殘余物進(jìn)行色譜法(1∶50甲醇CH2Cl2)得到固體產(chǎn)物，它由CH2Cl2/己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物略帶桃色的白色固體，58mg，mp＞250℃，由質(zhì)譜分析和HNMR分析確定。
實(shí)施例3制備3-(苯基磺?；?-1-[(2R)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶鹽酸鹽 將3-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(750mg，2.90mmol)在無(wú)水DMF中的攪拌溶液冷凍到0℃，用在礦物油中的60％NaH(173mg，4.35mmol)處理，在室溫下攪拌1小時(shí)，冷卻至0℃，用(2R)-2-({[4-甲基苯基]磺酰基}氧基)甲基)-1-吡咯烷羧酸叔丁基酯(US6180627)(2.24g，6.30mmol)在無(wú)水DMF中的溶液處理，在45℃加熱45小時(shí)，冷卻到0℃，用水和鹽水處理，用乙酸乙酯提取。合并的提取物用硫酸鎂干燥，真空濃縮。得到的殘余物經(jīng)色譜法(1∶3醚/己烷)得到BOC-保護(hù)的中間體透明膠。膠溶解在二噁烷中，用在二噁烷中的4M鹽酸(12.4mL，49.6mmol)處理，在室溫下攪拌4小時(shí)，真空濃縮。得到的殘余物由乙醇/醚結(jié)晶得到標(biāo)題化合物白色固體，665mg，(57％收率)，mp194-196℃，[a]20D＝-18.16，用HNMR和質(zhì)譜分析確定。
實(shí)施例4制備3-(苯基磺酰基)-1-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡咯酸鹽 采用基本上與實(shí)施例3中所述的相同方法，采用(2S)-2-{{[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧基}甲基}-1-吡咯烷羧酸叔丁基酯(K.Jones和W.King-Chung Woo，Tetrahedron，1991(47)，7179-7184)試劑，得到標(biāo)題化合物白色固體，656mg(56％收率)，mp 194-196℃，[a]20D＝+18.88，用HNMR和質(zhì)譜分析確定。
實(shí)施例5制備1-[(1-芐基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 將1-芐基-3-氯哌啶(3.83g，18.3mmol)、1H-吡咯并[2，3b]吡啶(4.4g，36.5mmol)和碳酸銫(17.8g，54.8mmol)在DMSO中的混合物在80℃在氮?dú)鈿夥罩袛嚢?4小時(shí)，反應(yīng)用薄層色譜法監(jiān)控。以12小時(shí)間隔加入兩次附加量的1-芐基-3-氯-哌啶(3.83g和1.91g)。48小時(shí)后，冷卻混合物，用水處理，用乙酸乙酯提取。合并提取物，依次用水和鹽水洗滌，真空濃縮。生成和殘余物用快速色譜法(在CH2Cl2中的4-5％甲醇作洗脫液)純化得到標(biāo)題化合物油狀物，6.5g(60％收率)用HNMR和質(zhì)譜分析確定。
實(shí)施例6制備1-[(1-芐基吡咯烷-2-基)甲基]-3-(3-氯苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 在氮?dú)鈿夥障聦?-[(1-芐基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.0g，6.86mmol)、3-氯苯基磺酰基氯(1.63g，7.55mmol)和三氟甲基磺酸銀(AgOTf)(2.32g，8.92mmol)在硝基苯中的混合物在100℃加熱36小時(shí)，冷卻到室溫，用10％含水碳酸鈉驟冷，用CH2Cl2提取。合并提取物，依次用水和鹽水洗滌，真空濃縮。得到的殘余物用快速柱色譜法(用在CH2Cl2中的0-5％甲醇作洗脫液)純化得到標(biāo)題化合物半固體，865mg(27％收率)，用HNMR和質(zhì)譜分析確定。
實(shí)施例7制備3-(3-氯苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
在氮?dú)鈿夥障聦?-[(1-芐基-吡咯烷-2-基)甲基]-3-(3-氯苯基-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.812g，1.74mmol)在1，2-二氯乙烷中的攪拌溶液用1-氯乙基氯甲酸酯(0.47mL，4.35mmol)處理，回流加熱直接用薄層色譜法原料消失(3小時(shí))，冷卻和真空濃縮。得到的殘余物溶解在CH2Cl2中，重新蒸發(fā)兩次。殘余物溶解在乙醇中，回流加熱1.5小時(shí)，冷卻到室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯提取。合并提取物，依次用水和鹽水洗滌，真空濃縮。最終的殘余物用快速柱色譜法(用在CH2Cl2中的10-15％甲醇作洗脫液)純化標(biāo)題化合物，油狀物，443mg(68％收率)，用HNMR和質(zhì)譜分析確定。
實(shí)施例8制備3-(3-氯苯基磺?；?-1-[1-甲基吡咯烷-2-基]甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶鹽酸鹽
在氮?dú)鈿夥障聦?-(3-氯苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.09g，0.24mmol)在DMF中的懸浮液用碘甲烷(0.021mL，0.34mmol)處理，在室溫下攪拌18小時(shí)，用水稀釋，用乙酸乙酯提取。合并提取物，依次用水和鹽水洗滌，真空濃縮。生成的殘余物用快速色譜法(在CH2Cl2中的5％甲醇作洗脫液)純化得到標(biāo)題化合物的游離胺。胺溶解在乙醚中，用無(wú)水鹽酸的醚溶液處理，攪拌和真空濃縮得到標(biāo)題化合物固體，30mg，mp 149-150℃，用HNMR和質(zhì)譜分析確定。
實(shí)施例9-16制備3-(3-芳基磺?；?-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶鹽酸鹽衍生物 采用基本上如上述實(shí)施例5-8中所述的相同方法，采用合適的芳基-或雜芳基磺?；群?-[(1-芐基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶物質(zhì)，得到表I中所述的化合物，用HNMR和質(zhì)譜分析確定。
表I 實(shí)施例R1R5Mp℃9 C6H5CH2C6H5218-220103-F-C6H5CH2C6H5128-129113-F-C6H5H181-182123-F-C6H5CH3208-209136-C1-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基 CH2C6H5102-103*146-C1-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基 H246-247155-C1-噻吩-2-基 H106-107165-C1-噻吩-2-基 CH2C6H5141-142*游離胺實(shí)施例17制備1-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(A)和1-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(B) 將3-氯-1-甲基哌啶(0.5g，3.75mmol)、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.904g，7.5mmol)和碳酸銫(2.44g，7.5mmol)在DMSO中的混合物在80℃攪拌24小時(shí)，用另一部分的3-氯-1-甲基哌啶(0.5g，3.75mmol)處理，在80℃再攪拌24小時(shí)，用第三部分的3-氯-1-甲基哌啶(0.25g，1.9mmol)處理，在80℃下攪拌2 4小時(shí)直至經(jīng)薄層色譜法檢測(cè)吡咯并吡啶消失。將反應(yīng)混合物冷卻，用水處理，用乙酸乙酯提取。合并提取物，依次用水和鹽水洗滌，真空濃縮。生成混合物用快速色譜法(9∶1CH2Cl2/甲醇作洗脫液)純化得到標(biāo)題產(chǎn)物A油狀物，0.77g，用HNMR和質(zhì)譜分析確定，和標(biāo)題產(chǎn)物B油狀物，0.56g，用HNMR和質(zhì)譜分析確定。
實(shí)施例18制備3-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺?；鵠-1-(1-甲基哌啶-3-基))-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶； 采用基本上如實(shí)施例6中所述的相同方法，采用6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基磺酰基氯和1-(1-甲基哌啶-3-基))-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶為原料，得到標(biāo)題產(chǎn)物，用HNMR和質(zhì)譜分析確定。
實(shí)施例19試驗(yàn)化合物5-HT6結(jié)合親和力的比較評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物對(duì)血清素5-HT6受體的親和力以如下方法評(píng)價(jià)收獲表達(dá)人體克隆的5-HT6受體的培養(yǎng)海拉細(xì)胞，低速(1,000xg)離心10.0分鐘以除去培養(yǎng)基。收獲的細(xì)胞懸浮在半體積的新鮮生理磷酸緩沖鹽水中，以相同的速度重新離心。重復(fù)該操作，收集的細(xì)胞隨后在10體積的50mM Tris.HCl(pH7.4)和0.5mM EDTA中均化。勻漿以40,000xg離心30.0分鐘，收集沉淀物。得到的小球重新懸浮在10體積的Tris.HCl緩沖液中，以10-25μl體積的等分試樣測(cè)定組織蛋白質(zhì)含量。根據(jù)Lowry等在J.Biol.Chem.，193265(1951)中所述的方法，在蛋白質(zhì)測(cè)量中使用胎牛血清白蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)。調(diào)節(jié)懸浮的細(xì)胞膜的體積以得到1.0mg/ml懸浮液的組織蛋白質(zhì)濃度。制備的膜懸浮液(10倍濃縮)是1.0ml體積的等分液，在-70℃下貯存直至用于隨后的結(jié)合實(shí)驗(yàn)。
結(jié)合實(shí)驗(yàn)在96孔微滴板格式中以200μl的總體積進(jìn)行，向每個(gè)孔中加入如下混合物80.0μl在50mM Tris.HCl緩沖液(pH7.4)中制備的培養(yǎng)緩沖液，其含有10.0mM MgCl2和0.5mM EDTA和20μl[3H]-LSD(S.A.，86.0Ci/mmol，由Amersham Life Science獲得)，3.0nM。人體血清素5-HT6受體的[3H]LSD分離常數(shù)KD是2.9nM，通過(guò)飽和結(jié)合以增加的[3H]LSD濃度測(cè)定。反應(yīng)由最終添加100.0μl組織懸浮液引發(fā)，非特異結(jié)合在10.0μM美賽西平存在下測(cè)量，試驗(yàn)化合物以20.0μl體積加入。
使反應(yīng)在黑暗中在室溫下進(jìn)行120分鐘，此時(shí)，用PackardFiltermate 196 Harvester在96孔單向過(guò)濾器過(guò)濾出結(jié)合的配體-受體配合物，過(guò)濾器盤上獲得的結(jié)合配合物經(jīng)空氣干燥，在向每個(gè)淺孔中加入40.0μl Microscint-20閃爍劑，放射活性在配備6個(gè)光電倍增器檢測(cè)器的Packard TopCount中測(cè)量，單向過(guò)濾板熱密封，在Packard TopCount中用31.0％的氚功效計(jì)數(shù)。
對(duì)5-HT6受體的特異結(jié)合定義為少于在10.0μM未標(biāo)記的美賽西平存在下結(jié)合的數(shù)量的結(jié)合總放射性。在不同濃度的試驗(yàn)化合物存在下的結(jié)合以在不存在試驗(yàn)化合物時(shí)特異結(jié)合的百分?jǐn)?shù)表示。結(jié)果以log％結(jié)合對(duì)試驗(yàn)化合物的log濃度繪圖，用裝有程序Prism的計(jì)算機(jī)進(jìn)行數(shù)據(jù)點(diǎn)的非線性衰退分析得到具有95％置信限度的試驗(yàn)化合物的IC50和Ki值。繪圖數(shù)據(jù)點(diǎn)的線性衰退線，由其測(cè)定IC50值，用如下公式測(cè)定Ki值Ki＝IC50/(1+L/KD)其中L是所使用的放射性配位體的濃度，KD是配合物對(duì)受體的分離常數(shù)，均用nM表示。
采用該方法，測(cè)定如下Ki值，與用已知代表性化合物得到的數(shù)值相比以說(shuō)明對(duì)5-HT6受體的結(jié)合，數(shù)據(jù)示于如下表II中。
表II試驗(yàn)化合物5-HT6結(jié)合Ki(實(shí)施例編號(hào))(nM)3 124 666 1327 38 79 163101741191261357142157比較 5-HT6結(jié)合Ki實(shí)施例(nM)氯氮平6.0洛沙平41.4溴隱亭23.0美賽西平 8.3米安舍林 44.2Olanzepine19.權(quán)利要求
1.式I化合物 其中W是N或CR2；X是N或CR9；Y是N或CR10；Z是N或CR11；Q是N或CR12，其前提是，X、Y、Z和Q的至少一個(gè)，并不超過(guò)2個(gè)必須是N；R1是任選取代的C1-C6烷基、C3-C7-環(huán)烷基、芳基或雜芳基或任選取代的8-13元雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系，其在橋頭帶有N原子，和任選含有1、2或3個(gè)選自N、O或S的附加雜原子；R2是H、鹵素、或每個(gè)任選取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R3和R4分別是H或任選取代的C1-C6烷基；R5是H或每個(gè)任選取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基；R6是每個(gè)任選取代的C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；R7和R8分別是H或每個(gè)任選取代的C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；m和n分別0或1、2或3的整數(shù)；p是0或1或2的整數(shù)；R9、R10、R11和R12分別是H、鹵素、CN、OCO2R13、CO2R14、CONR15R16、SOxR17、NR18R19、OR20、COR21或每個(gè)任選取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R13、R14、R17和R21分別是H或每個(gè)任選取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基；R15、R16、R18和R19分別是H或任選取代的C1-C4烷基，或R15和R16或R18和R19可以和與它們相連的原子一起形成5-7元環(huán)，它任選含有選自O(shè)、NR22或SOq的其它雜原子；R20是每個(gè)任選取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基；x和q是0或1或2的整數(shù)；和R22是H或每個(gè)任選取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基；或它們的立體異構(gòu)體或可藥用的鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中n是0或1。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R5是H或甲基。
4.權(quán)利要求1-3的任何之一的化合物，其中R1是任選取代的苯基或咪唑并噻唑基。
5.權(quán)利要求1-4的任何之一的化合物，其中p是0或1。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中哌啶基以哌啶環(huán)的3-位連接或吡咯烷基以吡咯烷環(huán)的2-位連接。
7.權(quán)利要求1-6的任何之一的化合物，其中m是0。
8.權(quán)利要求1-7的任何之一的化合物，其中Q是N。
9.權(quán)利要求1的化合物，它是如下之一3-(苯基磺酰基)-1-[(2R)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-(苯基磺酰基)-1-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；6-溴-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；4-氯-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；7-甲氧基-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；6-羥基-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；6-氯-3-[(4-氟苯基)磺?；鵠-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；6-氟-3-[(3-氟苯基)磺?；鵠-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；5-氯-3-[(3-氯苯基)磺酰基]-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；3-[(2-氯苯基)磺?；鵠-6-氟-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；3-[(2-氟苯基)磺?；鵠-6-甲氧基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；4-氯-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；7-甲氧基-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；6-羥基-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；6-氯-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；6-氟-3-[(3-氟苯基)磺?；鵠-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；5-氯-3-[(3-氯苯基)磺?；鵠-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；3-[(2-氯苯基)磺?；鵠-6-氟-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；3-[(2-氟苯基)磺酰基]-6-甲氧基-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；3-(苯基磺?；?-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；6-溴-3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；4-氯-2-甲基-3-(苯基磺?；?-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；7-甲氧基-3-(苯基磺?；?-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；6-羥基-3-(苯基磺?；?-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；1-(哌啶-2-基甲基)-3-(2-吡啶基磺?；?-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；1-(哌啶-3-基甲基)-3-(2-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-(2-吡啶基磺?；?-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；1-(哌啶-3-基甲基)-3-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；1-(哌啶-2-基甲基)-3-(2-噻吩基磺?；?-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；3-(苯基磺酰基)-1-哌啶-3-基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；3-[(2-氟苯基)磺?；鵠-1-吡咯烷-3-基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(苯基磺?；?-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；1-(1-苯乙基吡咯烷-3-基)-3-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；1-哌啶-4-基-3-(2-吡啶基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；1-哌啶-3-基-3-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；1-吡咯烷-3-基-3-(3-噻吩基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；1-[(1-芐基吡咯烷-2-基)甲基]-3-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-[(1-芐基吡咯烷-2-基)甲基]-3-(3-氟苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶；3-(3-氟苯基磺?；?-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-[(1-芐基吡咯烷-2-基)甲基]-3-(3-氯苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶；3-(3-氯苯基磺?；?-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-(3-氯苯基磺?；?-1-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺?；鵠-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺?；鵠-1-(1-甲基哌啶-3-基))-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺?；鵠-1-(哌啶-3-基))-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[(6-氯噻吩-2-基)磺?；鵠-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；或它們的立體異構(gòu)體或可藥用的鹽。
10.在需要的患者中治療與5-HT6受體有關(guān)或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，其包括向所述患者提供治療有效量的權(quán)利要求1-9的任何之一定義的式I化合物或其立體或可藥用的鹽。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述疾病是運(yùn)動(dòng)疾病、焦慮疾病或認(rèn)識(shí)疾病。
12.權(quán)利要求10的方法，其中所述疾病是神經(jīng)變性疾病。
13.權(quán)利要求11的方法，其中所述疾病選自注意力缺乏、強(qiáng)迫觀念與行為疾病和藥物、酒精或尼古丁癮的戒除。
14.權(quán)利要求12的方法，其中所述疾病是中風(fēng)或頭外傷。
15.藥物組合物，其含有可藥用的載體和權(quán)利要求1-9的任何之一中定義的式I化合物或其立體異構(gòu)體或可藥用的鹽。
16.權(quán)利要求15的組合物，其含有其中n是0或1的式I化合物。
17.權(quán)利要求16的組合物，其含有其中R1是任選取代的苯基或咪唑并噻唑基和R5是H或甲基的式I化合物。
18.權(quán)利要求17的組合物，其含有其中p是0或1和哌啶基以哌啶環(huán)的3-位連接或吡咯烷基以吡咯烷環(huán)的2-位連接的式I化合物。
19.權(quán)利要求15的組合物，其含有選自如下之一的式I化合物3-(苯基磺?；?-1-[(2R)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-(苯基磺?；?-1-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；6-溴-3-(苯基磺酰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；4-氯-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；7-甲氧基-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；6-羥基-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；6-氯-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；6-氟-3-[(3-氟苯基)磺酰基]-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；5-氯-3-[(3-氯苯基)磺?；鵠-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；3-[(2-氯苯基)磺?；鵠-6-氟-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；3-[(2-氟苯基)磺?；鵠-6-甲氧基-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；4-氯-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；7-甲氧基-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；6-羥基-3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；6-氯-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-1-(哌啶-2-基甲基)-1 H-吡咯并[3，2-c]吡啶；6-氟-3-[(3-氟苯基)磺?；鵠-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；5-氯-3-[(3-氯苯基)磺?；鵠-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；3-[(2-氯苯基)磺?；鵠-6-氟-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；3-[(2-氟苯基)磺?；鵠-6-甲氧基-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；3-(苯基磺?；?-1(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；3-(苯基磺?；?-1-(哌啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；3-(苯基磺?；?-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶；3-(苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；6-溴-3-(苯基磺?；?-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；4-氯-2-甲基-3-(苯基磺?；?-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；7-甲氧基-3-(苯基磺?；?-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；6-羥基-3-(苯基磺?；?-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；1-(哌啶-2-基甲基)-3-(2-吡啶基磺?；?-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；1-(哌啶-3-基甲基)-3-(2-吡啶基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-(2-吡啶基磺酰基)-1-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；1-(哌啶-3-基甲基)-3-(2-噻吩基磺?；?-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；1-(哌啶-2-基甲基)-3-(2-噻吩基磺?；?-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；3-(苯基磺?；?-1-哌啶-3-基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；3-[(2-氟苯基)磺?；鵠-1-吡咯烷-3-基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(苯基磺?；?-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶；1-(1-苯乙基吡咯烷-3-基)-3-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；1-哌啶-4-基-3-(2-吡啶基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶；1-哌啶-3-基-3-(2-噻吩基磺?；?-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；1-吡咯烷-3-基-3-(3-噻吩基磺?；?-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶；1-[(1-芐基吡咯烷-2-基)甲基]-3-(苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-(苯基磺?；?-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-[(1-芐基吡咯烷-2-基)甲基]-3-(3-氟苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶；3-(3-氟苯基磺?；?-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-[(1-芐基吡咯烷-2-基)甲基]-3-(3-氯苯基磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]-吡啶；3-(3-氯苯基磺酰基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-(3-氯苯基磺?；?-1-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺?；鵠-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺?；鵠-1-(1-甲基哌啶-3-基))-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺?；鵠-1-(哌啶-3-基))-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-[(6-氯噻吩-2-基)磺?；鵠-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；或它們的立體異構(gòu)體；和它們可藥用的鹽。
20.制備權(quán)利要求1定義的式I化合物的方法，其包括如下之一(a)脫保護(hù)式(IA)化合物 其中W、X、Y、Z、Q、R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8和m、n和q是如權(quán)利要求1中定義，P是保護(hù)基團(tuán)；得到其中R5是H的式I的相應(yīng)游離胺；或(b)用下式的烷基化劑烷基化權(quán)利要求1定義的其中R5是H的式I化合物R5-L’其中L’是離去基團(tuán)，R5是權(quán)利要求1中所定義的，但不是H；或(c)使下式的化合物 其中R5是如權(quán)利要求中所定義的，H除外，和W、X、Y、Z、Q、R3、R4、R6、R7和R8和m、n和q是如權(quán)利要求1中所定義的，與式(XXIII)化合物在路易斯酸(例如三氟甲磺酸銀)存在下反應(yīng)R1-SO2-Cl (XXIII)其中R1是如權(quán)利要求1所定義的，得到式(I)化合物；或(d)將式(I)的堿性化合物轉(zhuǎn)化為酸加成鹽，反之亦然；或(e)由異構(gòu)體混合物分離式(I)化合物的異構(gòu)體。
21.制備權(quán)利要求1定義的式I化合物或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽的方法，其包括使式II化合物 其中W、X、Y、Z和Q是如上所述的，與式III的保護(hù)氮雜環(huán)化合物 其中L表示離去基團(tuán)；P表示保護(hù)基團(tuán)，和R3、R4、R6、R7、R8、n、m和p是如上所述的，在第一種堿存在下反應(yīng)得到式I的保護(hù)的胺；和脫保護(hù)所述的胺得到其中R5是H的式I化合物，任選用R5-L’化合物在第二種堿存在下烷基化所述式I化合物，其中L’是離去基團(tuán)。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物和它們用于治療與5－HT6受體有關(guān)或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的用途。
文檔編號(hào)A61P25/34GK1668620SQ03816980
公開日2005年9月14日 申請(qǐng)日期2003年7月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月18日
發(fā)明者R·C·伯諾塔斯, S·E·勒尼塞克, H·M·埃洛克達(dá), D·Z·李 申請(qǐng)人:惠氏公司