專利名稱：不同藥物用途的α2δ配體的制作方法
不同藥物用途的ot25配體.
本申請是國際申請日為2003年12月3日的申請?zhí)枮?00380105968.0的中 國發(fā)明專利申請"不同藥物用途的a25配體"的分案申請。
本發(fā)明涉及治療各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和其它疾病的方法，通過給藥顯 示為a25配體(a2S配體)的活性的化合物來進(jìn)行。這類化合物具有對鈣通道 a2S亞單位的親和性。這類化合物在文獻(xiàn)中也稱作y-氨基丁酸(GABA)類似物
背景技術(shù)：
幾種a25配體是已知的。環(huán)狀a2S配體加巴噴丁目前是商購的 (Neurontin , Warner-Lambert Company)和臨床上廣泛用于治療癲癇和神經(jīng)病 性pain。這類環(huán)狀ot25配體描述在1977年5月17日授權(quán)的美國專利US 4,024,175和1978年5月2日授權(quán)的美國專利US 4,087,544中。其它系列的 oc25配體描述在下列文獻(xiàn)中1996年10月8日授權(quán)的美國專利US 5,563,175; 2001年11月13日授權(quán)的美國專利US 6，316,638; 2002年1月31日提交的 美國臨時專利申請60/353,632; 2001年7月4日公開的歐洲專利申請EP 1112253; 1999年2月25日公開的PCT專利申請WO 99/08671;和1999年 12月2日公開的PCT專利申請WO 99/61424。將這些專利和申請的全部內(nèi) 容引入本文作為參考。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及治療哺乳動物疾病或疾患的方法，所述的疾病或疾患選自昏 厥發(fā)作；癲癇；窒息； 一般性缺氧；低氧；脊髓創(chuàng)傷；外傷性腦損傷；頭部 創(chuàng)傷；腦缺血；中風(fēng)(包括血栓栓塞發(fā)作、局部缺血、全心缺血、暫時性腦 缺血發(fā)作和諸如在一般進(jìn)行頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)或其他血管外科手術(shù)或諸如 血管造影術(shù)這類血管外科診斷方法的患者中伴隨腦缺血的其它腦血管問 題)；氨基疏脲導(dǎo)致的痛性痙攣；戊四氮痛性痙攣；和因急性或慢性腦血管 損害導(dǎo)致的腦血管疾病，諸如腦梗死、蛛網(wǎng)膜下出血或腦水腫；該方法包括 對需要這類治療的哺乳動物給藥治療有效量的ot25配體或其藥物上可接受的 鹽。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動物疾病或疾患的方法，所述的疾病或疾患選自神經(jīng)心臟疾病，諸如神經(jīng)心、臟性暈厥、神經(jīng)原性生厥、頸動脈竇高度敏
感、神經(jīng)血管綜合征和心律失常，包括心律失常繼發(fā)性胃腸紊亂；該方法包 括對需要這類治療的哺乳動物給藥治療有效量的a2S配體或其藥物上可接受 的鹽。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動物疾病或疾患的方法，所述的疾病或疾患選 自急性痛；慢性痛；軟組織和外周損傷導(dǎo)致的疼痛，諸如急性創(chuàng)傷；帶狀 皰疹神經(jīng)痛、枕神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、節(jié)段或肋間神經(jīng)痛和其它神經(jīng)痛；與 骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛；肌肉骨骼痛，諸如與勞損、扭傷和 創(chuàng)傷相關(guān)的疼痛，諸如骨折；脊柱痛、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛，諸如因脊髓或腦 干損傷導(dǎo)致的疼痛;腰背痛、坐骨神經(jīng)痛、牙痛、肌筋膜痛綜合征、外陰切 開術(shù)痛、痛風(fēng)性痛和因灼傷導(dǎo)致的疼痛；深部痛和內(nèi)臟痛，諸如心臟痛；肌 肉痛、眼痛、炎性疼痛、口面疼痛，例如牙痛；腹痛；和婦科痛，例如痛經(jīng)、 分娩痛和與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的疼痛；軀體原性痛；與神經(jīng)和神經(jīng)根損傷 相關(guān)的疼痛，諸如與外周神經(jīng)障礙相關(guān)的疼痛，例如壓迫性神經(jīng)損害和臂叢 撕脫；與截肢術(shù)相關(guān)的疼痛、三叉神經(jīng)痛、神經(jīng)瘤或脈管炎；糖尿病性神經(jīng) 病、化療誘發(fā)的神經(jīng)病、急性皰滲和帶狀皰滲神經(jīng)痛；非典型顏面疼痛、神 經(jīng)病性腰背痛和蛛網(wǎng)膜炎、三叉神經(jīng)痛、枕神經(jīng)痛、節(jié)段或肋間神經(jīng)痛、與 HIV相關(guān)的神經(jīng)痛和與AIDS相關(guān)的神經(jīng)痛和其它神經(jīng)痛；異常性疼痛、痛 覺過敏、灼痛、特發(fā)性疼痛、化療導(dǎo)致的疼痛；枕神經(jīng)痛、精神性疼痛、臂 神經(jīng)叢撕脫、與下肢不寧綜合征相關(guān)的疼痛；與膽石相關(guān)的疼痛；慢性醇中 毒導(dǎo)致的疼痛或曱狀腺功能減退癥或尿毒癥或維生素缺乏；與癌相關(guān)的神經(jīng) 病性和非神經(jīng)病性疼痛、通常稱作癌痛、假性肢痛、功能性腹痛、頭痛，包 括有先兆的偏頭痛、無先兆的偏頭痛和其它血管性頭痛、急性或'f曼性緊張性 頭痛、竇性頭痛和叢集性頭痛；顳下頜痛(temperomandibular pain)和上頜竇 痛；因強(qiáng)直性脊柱炎導(dǎo)致的疼痛；因膀胱收縮增加導(dǎo)致的疼痛；術(shù)后痛、瘢 痕痛和慢性非神經(jīng)病性疼痛，諸如與HIV、癰痛(anthralgia)、脈管炎和纖維 肌痛相關(guān)的疼痛；該方法包括對需要這類治療的哺乳動物給藥治療有效量的 ct25配體或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動物疾病或疾患的方法，所述的疾病或疾患選 自情感障礙，諸如抑郁癥，或更具體地說為抑郁性障礙，例如嚴(yán)重的抑郁 性障礙、重度單相性復(fù)發(fā)性嚴(yán)重抑郁發(fā)作、心境惡劣障礙、抑郁性神經(jīng)癥和神經(jīng)官能癥性抑郁癥、憂郁癥性抑J卩癥，包括食^:缺乏、體重減輕、失眠癥、
早晨很早醒或精神運(yùn)動性阻抑、不典型抑郁癥(或反應(yīng)性抑郁癥)，包括食欲
增加、睡眠過度、意識運(yùn)動激越或應(yīng)激性；抗治療抑郁癥；季節(jié)性情感障礙 和兒科抑郁癥；月經(jīng)前期綜合征、月經(jīng)前期煩躁不安疾病、熱潮紅、雙相性 精神障礙或躁狂性抑郁癥，例如雙相性I型精神障礙、雙相性II型精神障礙 和循環(huán)情感性疾?。患竟?jié)性情感障礙、品行障礙和分裂性行為障礙；與壓力 相關(guān)的軀體障礙和焦慮病,諸如具有或不具有曠野恐怖的驚恐性障礙，無驚 恐性障礙史的曠野恐怖、特定的恐怖癥(例如特定的動物恐怖癥)、社交焦慮 癥、社交恐怖癥、強(qiáng)迫性觀念與行為疾病、精神緊張性障礙，包括創(chuàng)傷后精 神緊張性障礙和急性精神緊張性障礙和一般焦慮癥；該方法包括對需要這類 治療的哺乳動物給藥治療有效量的a2S配體或其藥物上可接受的鹽。
, 本發(fā)明還涉及哺乳動物治療疾病或疾患的方法，所述的疾病或疾患選自 下列疾病或疾患組成的組邊緣型人格障礙；精神分裂癥和其它精神障礙， 例如精神分裂癥樣精神障礙、情感分裂性精神障礙、妄想性障礙、短暫性精 神障礙、分擔(dān)類精神障礙、因一般性醫(yī)學(xué)疾患導(dǎo)致的精神障礙、帶有妄想或 幻覺的精神障礙、物質(zhì)引起的精神障礙、焦慮性精神病發(fā)作、與精神病相關(guān) 的焦慮、精神病性情感障礙，諸如重度嚴(yán)重的抑郁性障礙；與精神病相關(guān)的 情感障礙，諸如急性躁狂和與雙相性精神障礙相關(guān)的抑郁癥、與精神分裂癥 相關(guān)的情感障礙；和與智力低下相關(guān)的行為障礙；該方法包括對需要這類治 療的哺乳動物給藥治療有效量的a25配體或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動物疾病或疾患的方法，所述的疾病或疾患選自 下列疾病或疾患組成的組睡眠障礙，諸如失眠癥(例如原發(fā)性失眠癥，包 括心理生理性和特發(fā)性失眠癥；繼發(fā)性失眠癥，包括下肢不寧綜合征、帕金 森病或另一種慢性疾?。缓蜁簳r性失眠癥)；夢行病；睡眠喪失；REM睡眠 障礙；睡眠性呼吸暫停；睡眠過度；深眠狀態(tài)；睡眠-醒來循環(huán)障礙；時差 綜合癥；發(fā)作性睡??；與工作改變或不規(guī)則的工作安排相關(guān)的睡眠障礙；因 藥物或其它原因?qū)е碌穆ㄋ邷p少所致睡眠情況不足；和其它睡眠障礙； 該方法包括對需要這類治療的哺乳動物給藥治療有效量的a25配體或其藥物 上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及增加人患者慢波睡眠并增加生長激素分泌的方法，該方法 包括對需要這類治療的人患者給藥治療有效量的ct25配體或其藥物上可接受-的鹽。 —
本發(fā)明還涉及治療哺乳動物疾病或疾患的方法，所迷的疾病或疾患選自下列疾病或疾患組成的組呼吸性疾病，特別是與粘液分泌過度相關(guān)的那些 呼吸性疾病，諸如慢性氣道阻塞性疾病、支氣管肺炎、慢性支氣管炎、嚢性 纖維化、成人呼吸窘迫綜合征和支氣管痙攣；咳嗽、百日咳、血管緊張肽轉(zhuǎn) 化酶(ACE)誘發(fā)的咳嗽、肺結(jié)核、變態(tài)反應(yīng)，諸如濕滲和鼻炎；接觸性皮炎、 特應(yīng)性皮炎、蕁麻瘆和其他濕滲樣皮炎；瘙癢、與血液透析相關(guān)的瘙癢；炎 性疾病，諸如炎性腸病、銀屑病、骨關(guān)節(jié)炎、軟骨損傷(例如因身體活動或 骨關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致的軟骨損傷)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、哮喘、瘙 癢癥和曬:斑;和超敏反應(yīng)性疾病，諸如常春藤中毒；該方法包括對需要這類 治療的哺乳動物給藥治療有效量的a25配體或其藥物上可^t妄受的鹽。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動物疾病或疾患的方法，所述的疾病或疾患選自 下列疾病或疾患組成的組神經(jīng)變性疾病，諸如帕金森病(PD)、亨廷頓舞蹈 病(HD)和阿爾茨海默病(AD);譫妄(delerium)、癡呆(例如阿爾茨海默型老年 性癡呆、老年性癡呆、血管性癡呆、與HIV-1相關(guān)的癡呆、艾滋病癡呆綜合 征(ADC)、因頭部創(chuàng)傷導(dǎo)致的癡呆、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、皮克病、克 —雅病或因多發(fā)病因所致的病)；遺忘癥；其它認(rèn)知或記憶障礙；和癡呆的行 為癥狀；該方法包括對需要這類治療的哺乳動物給藥治療有效量的a2S配體 或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動物疾病或疾患的方法，所述的疾病或疾患選自 下列疾病或疾患組成的組唐氏綜合征；舍格倫綜合征、高血壓、血細(xì)胞生 成、術(shù)后神經(jīng)瘤、良性前列腺肥大、牙周病、誇和肛裂、不孕、交感反射性 營養(yǎng)不良、肝炎、伴隨高血脂的腱痛、血管舒張、纖維組織形成和膠原病， 諸如石更皮病和嗜酸性片吸蟲病；和血管痙攣性疾病，諸如心絞痛、偏頭痛和 Reynaud??；該方法包括對需要這類治療的哺乳動物給藥治療有效量的ct25 配體或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動物疾病或疾患的方法，所述的疾病或疾患選自 下列疾病或疾患組成的組眼病，諸如干眼綜合征、結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎等； 和與細(xì)胞增殖相關(guān)的眼病，諸如增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變；該方法包括對需 要這類治療的哺乳動物給藥治療有效量的a25配體或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及哺乳動物治療疾病或疾患的方法，所述的疾病或疾患選自下列疾病或疾患組成的組孤獨(dú)癥、注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)、 血管發(fā)生(即用于抑制血管發(fā)生)、萊特爾綜合征和anthropathies;該方法包 括對需要這類治療的哺乳動物給藥治療有效量的ct2S配體或其藥物上可接受 的鹽。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動物疾病或疾患的方法，所述的疾病或疾患選自 下列疾病或疾患組成的組因使用酒精、苯丙胺(或苯丙胺樣物質(zhì))、咖啡因、 大麻、可卡因、致幻藥、吸入劑和氣溶膠拋射劑、煙堿、阿片樣物質(zhì)、苯基 甘氨酸(glycidine)衍生物、鎮(zhèn)靜藥、催眠藥和抗焦慮藥導(dǎo)致的與物質(zhì)相關(guān)的 疾病這些與物質(zhì)相關(guān)的疾病包括依賴和濫用、中毒、病理性退隱、中毒性儋 妄(delerium)和脫癮性譫妄；和成癮疾病，包括成癮行為(例如賭博成i和其 它成癮行為)；該方法包括對需要這類治療的哺乳動物給藥治療有效量的a2S 配體或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動物疾病或疾患的方法，所述的疾病或疾患選自 下列疾病或疾患組成的組唐氏綜合征；脫髓鞘病，諸如多發(fā)性硬化(MS) 和前側(cè)索(amylolateral)硬化(ALS);該方法包括對需要這類治療的哺乳動物 給藥治療有效量的a25配體或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動物疾病或疾患的方法，所述的疾病或疾患選自 下列疾病或疾患組成的組全身性發(fā)育遲緩、纖維肌痛、人免疫缺陷病毒(HIV) 感染；HIV腦?。环蛛x性障礙，諸如身體變形性精神障礙；進(jìn)食障礙疾患， 諸如食欲缺乏和食欲過盛；潰瘍性結(jié)腸炎；克隆?。贿^敏性腸綜合征；慢性 胰腺炎；慢性疲勞綜合征；嬰兒猝死綜合征(SIDS);膀胱活動過度；膀胱活 動過度的下尿道癥狀；慢性膀胱炎；化療誘發(fā)的膀胱炎；咳嗽、血管緊張肽 轉(zhuǎn)化酶(ACE)誘發(fā)的咳嗽；瘙癢；呃逆；月經(jīng)前期綜合征、月經(jīng)前期煩躁不 安疾病、閉經(jīng)病，諸如月經(jīng)過少(desmenorrhea);交感反射性營養(yǎng)不良，諸如 肩/手綜合征；因細(xì)胞因子化療導(dǎo)致的血漿外滲；膀胱功能障礙，諸如慢性膀 胱炎、膀胱逼尿肌反射亢進(jìn)、尿道和尿失禁的炎癥，包括欲望性尿失禁、膀 胱活動過度、壓迫性尿失禁和混合性尿失禁；纖維組織形成和膠原病，諸如 硬皮病和嗜酸性片吸蟲?。谎苁鎻垖?dǎo)致的血流障礙和血管痙攣性疾病，諸 如絞痛和Reynaud??；性功能障礙，包括早泄和男性勃起功能障礙；該方法 包括對需要這類治療的哺乳動物給藥治療有效量的a2S配體或其藥物上可接 受的鹽。下列疾病或疾患組成的組運(yùn)動障礙，諸如原發(fā)性運(yùn)動障礙、運(yùn)動不能、運(yùn)
動障礙(例如家族性發(fā)作性運(yùn)動障礙、遲發(fā)性運(yùn)動障礙、震顫、舞蹈癥、肌
陣攣、抽搐和其它運(yùn)動障礙)、痙攣狀態(tài)、圖雷特綜合征、Scott綜合征、麻
痹(例如貝爾麻痹、大腦性麻痹、產(chǎn)傷麻痹、上肢麻痹、消瘦性麻痹、局部
缺血性麻痹、進(jìn)行性延髓性麻痹和其它麻痹)、運(yùn)動不能-強(qiáng)直綜合征；錐體 束外運(yùn)動障礙，諸如藥物誘發(fā)的運(yùn)動障礙，例如神精安定藥誘發(fā)的帕金森綜 合征、神經(jīng)安定藥惡性綜合征、神精安定藥誘發(fā)的急性張力障礙、神精安定 藥誘發(fā)的急性靜坐不能、神精安定藥誘發(fā)的遲發(fā)性運(yùn)動障礙和藥物誘發(fā)的姿 勢性震顫(tremour);與帕金森病或亨廷頓舞蹈病相關(guān)的下肢不寧綜合4i和運(yùn) 動障礙；該方法包括對需要這類治療的哺乳動物給藥治療有效量的oc2S配體 或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動物疾病或疾患的方法，所述的疾病或疾患選自 下列疾病或疾患組成的組乳腺痛綜合征、運(yùn)動病、系統(tǒng)性紅斑狼掩和免疫 功能障礙(例如壓力誘發(fā)的免疫功能障礙諸如特發(fā)性免疫功能障礙、感染后 免疫功能障礙、局部病灶切除術(shù)后免疫功能障礙、豬應(yīng)激綜合征、牛航運(yùn)熱、 馬陣發(fā)性肌纖維震顫、小雞的分娩功能異常、綿羊的絕對應(yīng)激和狗中的人-動物相互影響應(yīng)激反應(yīng))；該方法包括對需要這類治療的哺乳動物給藥治療 有效量的oc25配體或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動物疾病或疾患的方法，所述的疾病或疾患選自 下列疾病或疾患組成的組胃腸(GI)病，包括炎性胃腸病，諸如炎性腸病、 幽門螺旋菌導(dǎo)致的疾病和胃腸道疾病，諸如胃炎、直腸炎、胃十二指腸潰瘍、 消化性潰瘍、消化不良、與內(nèi)臟的神經(jīng)元控制相關(guān)的疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、 克隆病、過敏性腸綜合征和嘔吐，包括術(shù)后惡心和術(shù)后嘔吐且包括急性、延 時或預(yù)感性嘔吐(嘔吐，包括化療、放療、毒素、病毒或細(xì)菌感染誘發(fā)的嘔 吐；妊娠，前庭紊亂，例如運(yùn)動病、眩暈、頭暈和梅尼埃病、手術(shù)、偏頭痛、 顱內(nèi)(intercranial)壓改變、胃食管反流疾病、酸性消化不良、暴食或暴飲、胃 酸過多、胃灼熱或反胃、胃灼熱，例如發(fā)作性、夜間或食物誘發(fā)的胃灼熱和 消化不良)；該方法包括對需要這類治療的哺乳動物給藥治療有效量的a25配 體或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動物疾病或疾患的方法，所述的疾病或疾患選自 下列疾病或疾患組成的組腫瘤，包括乳腺腫瘤、胃癌、胃淋巴瘤、神經(jīng)節(jié)胚細(xì)胞瘤和小細(xì)胞癌，諸如小細(xì)胞肺癌；該方法包括對需要這類治療的哺乳 動物給藥治療有效量的ot25配體或其藥物上可接受的鹽。 上述方法在本文中共同稱作"本發(fā)明的方法"。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案使用oc2S配體，其為通式I的環(huán)氨基酸化合物及
其藥物上可接受的鹽
，一 CE^C^CHzCC^Ri
(CH2)n
其中為氫或低級烷基且n為4-6的整數(shù)。尤其優(yōu)選的實(shí)施方案使用通式I 的化合物，其中R,為氫且n為5，該化合物為l-(氨基甲基)-環(huán)己烷乙酸，在 類別上稱作加巴噴丁。其它優(yōu)選的a25配體或其藥物上可接受的鹽為通式I 的化合物，其中環(huán)被例如烷基、諸如曱基或乙基取代。典型的這類化合物包 括(1 -氨基曱基-3-曱基環(huán)己基)乙酸、(1 -氨基曱基-3-曱基環(huán)戊基)乙酸和(1 -氨 基曱基-3,4_二曱基環(huán)戊基)乙酸。
通式I的環(huán)氨基酸及其合成方法描述在美國專利US 4,024,175和US 4,087,544中，將這兩篇文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考。
在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法使用了通式II的a2S配體或其藥物上 可接受的鹽
<formula>formula see original document page 13</formula>
其巾
R,為l-6個碳原子的直鏈或支鏈未被取代的烷基、未被取代的苯基或未 被取代的3-6個碳原子的環(huán)烷基； R2為氫或曱基；且 R3為氬、曱基或^t基。
通式II化合物的非對映體和對映體可以用于本發(fā)明。
本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案使用通式II的化合物，其為3-氨基曱基-5-曱基-己酸或尤其是(S)-3-(氨基曱基)-5-曱基己酸，在類別上稱作普加巴林。
本發(fā)明方法的其他優(yōu)選實(shí)施方案使用通式II的化合物，其為3-(1-氨基 乙基)-5-曱基庚酸或3-(l-氨基乙基)-5-曱基己酸。具有通式II的ot25配體和這類化合物的合成方法描述在美國專利us 5，563，175中，該文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考。
本發(fā)明方法的其他優(yōu)選實(shí)施方案使用a23配體，其為通式m、 inc、 IIIF、
IIIG或IIIH的化合物或其藥物上可接受的鹽
，R
其中
或
n為0-2的整凌丈; m為0-3的整lt; R為
磺酰胺； 酰胺
膦酸 雜環(huán) 磺酸
或
或
R12 Ru 腿
異羥肟酸；
條件是當(dāng)m為2且n為1時，R不能是磺酸；
R廣Rm各自獨(dú)立地選自氫或1-6個碳的直鏈或支鏈烷基、未被取代或取 代的芐基或苯基，其取代基選自卣素、烷基、烷氧基、羥基、羧基、烷氧羰 基、三氟甲基和硝基；<formula>formula see original document page 14</formula>z4(1) (2) (3)(4) (5)其中^為連接點(diǎn)；ZrZ4各自獨(dú)立地選自氫和曱基； O為l-4的整數(shù)；且 P為0-2的整數(shù)。本發(fā)明方法的其它優(yōu)選實(shí)施方案使用了選自通式in、 inc、 iiif、 niG或iiih的下列化合物及其藥物上可接受的鹽的化合物 (l-氨基曱基-環(huán)己基曱基)-膦酸； (1 R-反式)(1 -氨基甲基-3 -曱基-環(huán)己基曱基)-膦酸； (反式)(1 -氨基曱基-3 ，4-二曱基-環(huán)戊基曱基)-膦酸； (1 R-反式)(1 -氨基甲基-3 -甲基-環(huán)戊基甲基)-膦酸； (1 S-順式)(1 -氨基甲基-3 -曱基-環(huán)戊基曱基)-膦酸； (1 S-反式)(l -氨基曱基-3-曱基-環(huán)戊基曱基)-膦酸； (1 R-順式)(1 -氨基甲基-3 -曱基-環(huán)戊基曱基)-膦酸； (la, 3a， 4a)(l-氨基甲基-3,4-二曱基-環(huán)戊基曱基)-膦酸； (let, 3(3 ，鄰)(1-氨基曱基-3，4-二曱基-環(huán)戊基曱基)-膦酸； (R)(l-氨基甲基-3，3-二曱基-環(huán)戊基曱基)-膦酸；(S)( 1 -氨基曱基-3,3 -二曱基-環(huán)戊基曱基)-膦酸；(l-氨基曱基-3,3-二曱基-環(huán)丁基甲基)-膦酸；2-(l-氨基曱基-環(huán)己基)-N-羥基-乙酰胺；(1 S-反式)2-(1 -氨基曱基-3-曱基-環(huán)己基)-N-羥基-乙酰胺；(反式)2-( 1 -氨基曱基-3,4-二曱基-環(huán)戊基)-N-羥基-乙酰胺；(1 S-順式)2-(1 -氨基甲基-3 -甲基-環(huán)戊基)-N-羥基-乙酰胺；(1 R-反式)2-( 1 -氨基甲基-3 -曱基-環(huán)戊基)-N-羥基-乙酰胺；(1 R-順式)2-(1 -氨基曱基-3-曱基-環(huán)戊基)-N-羥基-乙酰胺；(1 S-反式)2-(1 -氨基曱基-3-曱基-環(huán)戊基)-N-羥基-乙酰胺；(1 ct,3 ct,4ot)2-( 1 -氨基曱基-3 ，4-二曱基-環(huán)戊基)-N-羥基-乙酰胺；(lct，3(3,鄰)2-(l-氨基甲基-3,4-二曱基-環(huán)戊基)-N-羥基-乙酰胺；(S)2-(-氨基曱基-3，3-二曱基-環(huán)戊基)-N-羥基-乙酰胺；(R)2-( 1 -氨基曱基-3,3 - 二甲基-環(huán)戊基)-N-羥基-乙酰胺；2-(1 -氨基甲基-3 ，3-二曱基-環(huán)丁基)-N-羥基-乙酰胺；N-[2-(l-氨基甲基-環(huán)己基)-乙基]-甲磺酰胺；(lS-順式)N-[2-(l-氨基曱基-3-曱基-環(huán)己基)-乙基]-曱磺酰胺；(反式)N-[2-(1-氨基甲基-3,4-二曱基-環(huán)戊基)-乙基]-曱磺酰胺；(1S-順式)N-[2-(1-氨基曱基-3-曱基-環(huán)戊基)-乙基]-甲磺酰胺；(lR-反式)N-[2-(l-氨基曱基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙基]-曱磺酰胺；(lR-順式)N-[2-(l-氨基曱基-3-曱基-環(huán)戊基)-乙基]-甲磺酰胺；(lS-順式)N-[2-(l-氨基甲基-3-曱基-環(huán)戊基)-乙基]-曱磺酰胺；(la，3a,4a)N-[2-(l-氨基曱基-3,4-二曱基-環(huán)戊基)-乙基]-曱磺酰胺；(la,3(3，鄰)N-[2-(l-氨基曱基-3,4-二曱基-環(huán)戊基)-乙基]-曱磺酰胺；(S)N-[2-(l-氨基曱基-3,3-二曱基-環(huán)戊基)-乙基]-曱磺酰胺；(R)N-0(l-氨基曱基-:3,3-二曱基-環(huán)戊基)-乙基]-曱磺酰胺；N-[2-( 1 -氨基曱基-3,3 -二甲基-環(huán)丁基)-乙基]-曱磺酰胺；(1 S-順式)3-( 1 -氨基曱基-3-曱基-環(huán)己基甲基)-4H-[ 1 ，2，4]"惡二唑-5-酮；(反式)3-(l-氨基曱基-3，4-二曱基-環(huán)戊基甲基)-4H-[l,2，4]嗜二唑-5-酮；(1S-順式)3-(l-氨基曱基-3-曱基-環(huán)戊基曱基)-4H-[l,2,4]"惡二唑-5-酮；(1R-反式)3-(l-氨基甲基-3-曱基-環(huán)戊基曱基)-4H-[l,2,4]哺二唑-5-酮；(1R-順式)3-(l-氨基曱基-3-曱基-環(huán)戊基曱基)-4H-[l,2,4]嗜二唑-5-酮；(lS-反式)3-(l-氨基曱基-3-曱基-環(huán)戊基曱基)-4H-[1，2,4]-惡二唑-5-酮； (la，3a,4a)3-(l-氨基甲基-3,4-二曱基_環(huán)戊基曱基)-4H-[1,2，4]嗜二唑-5-酮；(la,3(3,鄰)3-(l-氨基曱基-3,4-二曱基-環(huán)戊基曱基)-4H-[l,2,4]-惡二唑-5-酮；(S)3-(l-氨基甲基-3,3-二曱基-環(huán)戊基曱基)-4H-[l,2,4]哺二唑-5-酮； (R)3-(l-氨基曱基-3,3-二曱基-環(huán)戊基曱基)-4H-[l,2,4p惡二唑-5-酮； 3-(l-氨基曱基-3,3-二曱基-環(huán)丁基曱基)-4H-[l,2，4]-惡二唑-5-酮； 3-( 1 -氨基曱基-環(huán)己基曱基)-4H-[ 1 ，2,4]嗜二唑-5-硫酮； (1S-順式)3-(l-氨基曱基-3-甲基-環(huán)己基曱基)-4H-[l,2,4]p惡二唑-5-硫酮； (反式)3-(l-氨基曱基-3,4-二曱基-環(huán)戊基曱基)-4H-[l,2,4;r惡二唑-5-硫酮； (lS-順式)3-(l-氨基曱基-3-甲基-環(huán)戊基曱基)-4H-[l,2,4]嗜、二唑-5-硫酮； (lR-反式)3-(l-氨基曱基-3-曱基-環(huán)戊基曱基)-4H-[l,2,4]嗜二唑-5-硫酮； (1R-順式)3-(l-氨基曱基-3-甲基-環(huán)戊基曱基)-4H-[l,2,4]哺二唑-5-硫酮； (lS-反式)3-(l-氨基曱基-3-曱基-環(huán)戊基曱基)-4H-[l,2,4]嗜二唑-5-硫酮； (la,3a,4a)3-(1-氨基曱基-3，4-二曱基-環(huán)戊基曱基)-4H-[l,2,4]哺二唑-5-硫酮；(la,3p,鄰)3-(l-氨基曱基-3，4-二曱基-環(huán)戊基曱基)-4H-[1，2,4]喁二唑-5-硫酮；(S)3-(l-氨基甲基-3,3-二曱基-環(huán)戊基曱基)-4H-[l,2,4]喝二唑-5-硫酮；(R)3-(1 -氨基曱基-3,3-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[1 ，2,4]喝二唑-5-硫酮；3-(l-氨基曱基-3,3-二曱基-環(huán)丁基曱基)-4H-[l,2，4]嗜二唑-5-硫酮；C-[l-(lH-四唑-5-基曱基)-環(huán)己基]-曱胺；(1S-順式)C-[3-曱基-l-(lH-四唑-5-基甲基)-環(huán)己基]-曱胺；(反式)C-[3,4-二曱基-l-(lH-四唑-5-基甲基)-環(huán)戊基]-曱胺；(1S-順式)C-[3-曱基-l-(lH-四唑-5-基甲基)-環(huán)戊基]-曱胺；(lR-反式)C-[3-曱基-l-(lH-四唑-5-基甲基)-環(huán)戊基]-曱胺；(1R-順式)C-[3-甲基-l-(lH-四唑-5-基曱基)-環(huán)戊基]-曱胺；(1S-反式)C-[3-曱基-l-(lH-四唑-5-基甲基)-環(huán)戊基]-曱胺；(1 a，3 a,4a)C- [3,4-二曱基-1 -(1H-四唑-5-基曱基)-環(huán)戊基]-曱胺；(la，3P,鄰)C-[3,4-二甲基-l-(lH-四唑-5-基曱基)-環(huán)戊基]-甲胺；(S)C-[3,3-二甲基-1 -(l H-四唑-5-基曱基)-環(huán)戊基]-甲胺；(R)C-[3,3-二甲基-l-(lH-四唑-5-基曱基)-環(huán)戊基]-曱胺；C-[3,3-二曱基-l-(lH-四唑-5-基曱基)-環(huán)丁基]-甲胺；N-[2-(1-氨基曱基-環(huán)己基)-乙基]-C，C，C-三氟-曱磺酰胺；(1S-順式)N-[2-(l-氨基曱基-3_甲基-環(huán)己基)-乙基]-C，C,C-三氟-曱磺跣胺；(反式)N-[2-(l-氨基曱基-3，4-二曱基-環(huán)戊基)-乙基]-C,C,C-三氟-甲磺酰胺；(1R-順式)N-[2-(l-氨基曱基-3-曱基-環(huán)戊基)-乙基]-C,C，C-三氟-曱磺酰胺；(IS-反式)N-[2-(l-氨基甲基-3-甲基-環(huán)戊基)-乙基]-C，C,C-三氟-甲磺酰胺；(1 S-順式)N-[2-(l-氨基曱基-3-曱基-環(huán)戊基)-乙基]-C,C,C-三氟-曱磺酰胺；(lR-反式)N-[2-(1-氨基曱基-3-曱基-環(huán)戊基)-乙基]-C,C，C-三氟-曱磺酰胺；(la，3a,4oc)N-[2-(l-氨基曱基-3,4-二曱基-環(huán)戊基)-乙基]-C,C,C-三氟-甲 磺酰胺；(la,3卩,鄰)N-[2-(l-氨基曱基-3,4-二曱基-環(huán)戊基)-乙基]-C,C,C-三氟-甲磺 酰胺；(S)N-[2-(l-氨基曱基-3,3-二甲基-環(huán)戊基)-乙基]-C，C,C-三氟-曱磺酰胺；(R)N-[2-(l-氨基甲基-3，3-二甲基-環(huán)戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-曱磺酰胺；N-[2-(l-氨基甲基-3,3-二甲基-環(huán)丁基)-乙基]-C,C，C-三氟-曱磺酰胺；3-(1-氨基甲基-環(huán)己基曱基)-4H-[l,2,4]噻二唑-5-酮；(1 S-順式)3-(1-氨基曱基-3-曱基-環(huán)己基甲基)-4H-[ 1 ，2，4]噻二唑-5-酮；(反式)3-(l-氨基曱基-3，4-二曱基-環(huán)戊基甲基)-4H-[l,2,4]噻二唑-5-酮；(lR-順式)3-(l-氨基曱基-3-甲基-環(huán)戊基曱基)-4H-[l,2,4]噻二唑-5-酮；(1 S-反式)3 -(1 -氨基曱基-3-曱基-環(huán)戊基曱基)-4H-[ 1,2,4]噻二唑-5-酉同；(lS-順式)3-(l-氨基曱基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[l，2，4]噻二唑-5-酮；(lR-反式)3-(l-氨基曱基-3-甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[l,2,4]噻二唑-5-酮；(la，3a,4a)3-(l-氨基曱基-3，4-二甲基-環(huán)戊基甲基)-4H-[l,2,4]噻二唑-5-酮；(la,3(3,鄰)3-(l-氨基曱基-3，4-二曱基-環(huán)戊基曱基)-4H-[1，2,4]噻二唑-5-酮；(S)3-(l-氨基曱基-3,3-二曱基-環(huán)戊基曱基)-4H-[l，2,4]噻二唑-5-酮； (R)3-(1-氨基曱基-3，3-二曱基-環(huán)戊基曱基)-4H-[l,2,4]噻二唑-5-酮； 3-(l-氨基曱基-3,3-二甲基-環(huán)丁基曱基)-4H-[l，2,4]噻二唑-5-酮； C-[l-(2-氧代-2,3-二氫-2;14-[1,2,3,5]氧硫雜二唑-4-基曱基)-環(huán)己基]-曱胺；(lS-順式)C-[3-曱基-l-(2-氧代-2,3-二氫-2入4-[l,2，3,5]氧硫雜二唑-4-基曱 基)-環(huán)己基]-曱胺；(反式)C-[3，4-二曱基-l-(2-氧代-2,3-二氫-2人4-[l,2,3,5]氧硫雜二唑-4-基曱 基)-環(huán)戊基]-曱胺；(1S-順式)C-[3-曱基-l-(2-氧代-2,3-二氫-2^-[1，2，3,5]氧硫雜二唑-4-基曱 基)-環(huán)戊基]-曱胺；(1R-反式)C-[3-曱基-1-(2-氧代-2,3-二氫-2入4-[1,2,3，5]氧硫雜二唑-4-基曱 基)-環(huán)戊基]-甲胺；(1R-順式)C-[3-曱基-l-(2-氧代-2,3-二氫-2;i4-[l,2,3，5]氧硫雜二唑-4-基曱 基)-環(huán)戊基]-甲胺；(lS-反式)C-[3-甲基-l-(2-氧代-2,3-二氫-2X4-[l,2,3,5]氧硫雜二唑-4-基甲 基)-環(huán)戊基]-曱胺；(la，3a，4a)C-[3，4-二曱基-1-(2-氧代-2，3-二氫-2;14-[1，2,3，5]氧硫雜二唑-4-基曱基)-環(huán)戊基]-曱胺；(la,3p,4卩)C-[3，4-二曱基-l-(2-氧代-2,3-二氫-2人4-[1,2,3,5]氧硫雜二唑-4-基曱基)-環(huán)戊基]-曱胺；(S)C-[3，3-二曱基-l-(2-氧代-2,3-二氫-2人4-[l,2,3,5]氧硫雜二唑-4-基甲 基)-環(huán)戊基]-曱胺；(R)C-[3,3-二曱基-l-(2-氧代-2,3-二氫-214-[1，2,3,5]氧硫雜二唑-4-基曱 基)-環(huán)戊基]-曱胺；C-[3，3-二曱基-1-(2-氧代-2,3-二氫-2入4-[1,2，3,5]氧硫雜二唑-4-基曱基)-環(huán)丁基]-曱胺；(l-氨基曱基-環(huán)己基)-曱磺酰胺；(1 R-反式)(1 -氨基曱基-3 -甲基-環(huán)己基)-曱磺酰胺；(反式)(1 -氨基曱基-3,4-二曱基-環(huán)戊基)-曱磺酰胺；(1S-反式)(1 -氨基曱基-3 -曱基-環(huán)戊基)-曱磺酰胺；(1 R-順式)(1 -氨基曱基-3 -曱基-環(huán)戊基)-甲磺酰胺；(1 R-反式)(1 -氨基曱基-3-甲基-環(huán)戊基)-曱磺酰胺；(I S-順式)(I -氨基曱基-3 -甲基-環(huán)戊基)-曱磺酰胺；(1 a,313 ,鄰)(1 -氨基甲基-3 ，4-二曱基-環(huán)戊基)-曱磺酰胺；(1 a,3 a,4a)( 1 -氨基曱基-3,4-二曱基-環(huán)戊基)-甲磺酰胺；(R)( 1 -氨基曱基-3,3_二曱基-環(huán)戊基)-甲磺酰胺；(S)(1 -氨基曱基-3,3 -二甲基-環(huán)戊基)-曱磺酰胺；(1 -氨基曱基-3,3 -二曱基-環(huán)丁基)-曱磺酰胺；(1 -氨基甲基-環(huán)己基)-甲磺酸；(1 R-反式)(l -氨基曱基-3-曱基-環(huán)己基)-曱磺酸；(反式)(1 -氨基曱基-3,4-二曱基-環(huán)戊基)-曱磺酸；(1 S-反式)(1 -氨基曱基-3-曱基-環(huán)戊基)-甲磺酸；(1 S-順式)(1 -氨基曱基-3 -甲基-環(huán)戊基)-甲磺酸；(1 R-反式)(1 -氨基甲基-3 -甲基-環(huán)戊基)-甲磺酸；(1 R-順式)(1 -氨基曱基-3_曱基-環(huán)戊基)-曱磺酸；(1 a，3卩,鄰)(1-氨基曱基-3 ，4-二曱基-環(huán)戊基)-曱磺酸；(1 a,3 a,4a)( 1 -氨基甲基-3,4-二曱基-環(huán)戊基)-甲磺酸；(R)( 1 -氨基曱基-3 ，3 -二曱基-環(huán)戊基)-甲磺酸；(S)( 1 -氨基曱基-3,3 -二曱基-環(huán)戊基)-曱磺酸；(1 -氨基曱基-3 ，3 -二甲基-環(huán)丁基)-曱磺酸；(1 -氨基曱基-環(huán)戊基曱基)-膦酸；2- ( 1 -氨基曱基-環(huán)戊基)-N-羥基-乙酰胺；N- [2-(1 -氨基甲基-環(huán)戊基)-乙基]-曱磺酰胺；3- (l-氨基曱基-環(huán)戊基曱基)-4H-[l，2,4]嘌二唑-5-酮； 3-( 1 -氨基甲基-環(huán)戊基曱基)-4H-[1 ，2,4]嗜、二唑-5-硫酮； C-[l-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)戊基]-甲胺；N-[2-( 1 -氨基甲基-環(huán)戊基)-乙基]-C,C,C-三氟-曱磺酰胺; 3-( 1 -氨基甲基-環(huán)戊基曱基)-4H-[ 1 ，2，4]噻二唑-5-酮；C-[l-(2-氧代-2,3-二氫-2入4-[1,2,3,5]氧硫雜二唑-4-基曱基)-環(huán)戊基]-甲胺；(1 -氨基曱基-環(huán)戊基)-曱磺酰胺；(1 -氨基甲基-環(huán)戊基)-曱磺酸；(9-氨基曱基-雙環(huán)[3.3 1 ]壬-9-基曱基)-膦酸；2- (9-氨基曱基-雙環(huán)[3.3.]壬-9-基)-N-羥基-乙酰胺； N-[2-(9-氨基曱基-雙環(huán)[3.3.1 ]壬-9-基)-乙基]-曱磺酰胺；3- (9-氨基曱基-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基曱基)-4H-[l,2,4]嘌二唑-5-酮； 3-(9-氨基曱基-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基曱基)-4H-[l,2,4]p惡二唑-5-硫酮； C-[9-(lH-四唑-5-基曱基)-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基]-甲胺； N-P-(9-氨基曱基-雙環(huán)[3.3.1 ]壬-9-基)-乙基]-C，C,C-三氟-甲磺酰胺； 3-(9-氨基曱基-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基曱基)-4H-[l,2,4]噻二唑-5-酮；C-[9-(2-氧代-2，3-二氫-2入4-[1,2,3，5]氧硫雜二唑-4-基曱基)-雙環(huán)[3.3.1]壬 -9-基]-曱胺；(9-氨基甲基-雙環(huán)[3.3 1 ]壬-9-基)-甲磺酰胺； (9-氨基曱基-雙環(huán)[3.3.1 ]壬-9-基)-甲磺酸； (2-氨基曱基-金剛烷-2-基曱基)-膦酸；2- (2-氨基曱基-金剛烷-2-基)-1^-羥基-乙酰胺；N- [2-(2-氨基曱基-金剛烷-2-基)-乙基]-甲磺酰胺；3- (2-氨基曱基-金剛烷-2-基曱基)-4H-[ 1 ，2,4]嚅二唑-5-酉同； 3-(2-氨基曱基-金剛烷-2-基曱基)-4H-[1,2,4]哺二唑-5-硫酮； C-[2-(1 H-四唑-5-基曱基)-金剛烷-2-基]-曱胺；N-[2-(2-氨基甲基-金剛烷-2-基)-乙基]-C,C，C-三氟-曱磺酰胺； 3-(2-氨基甲基-金剛烷-2-基曱基)-4H-[1,2,4]p塞二唑-5-酮； C-[2-(2-氧代-2，3-二氬-2A4-[l,2,3，5]氧硫雜二唑-4-基曱基)-金剛烷-2-基]-曱胺；(2-氨基甲基-金剛烷-2-基)-曱磺酰胺；(2-氨基曱基-金剛烷-2-基)-曱磺酸；(1 -氨基曱基-環(huán)庚基曱基)-膦酸；2-( 1-氨基曱基-環(huán)庚基)-N-羥基-乙酰胺；N-[2-(l-氨基曱基-環(huán)庚基)-乙基]-曱磺酰胺；3-(]-氨基曱基-環(huán)庚基曱基)-4H-[l,2,4]嚅二唑-5-硫酮；N-[2-(l-氨基甲基-環(huán)庚基)-乙基]-C，C,C-三氟-曱磺酰胺；C-[l-(2-氧代-2，3-二氫-2 14-[1,2,3,5]氧硫雜二唑-4-基曱基)-環(huán)庚基]-曱(1 -氨基曱基-環(huán)庚基)-曱磺酰胺；(1 -氨基甲基-環(huán)庚基)-曱磺酸；(1 a，3 a，4a)-( 1 -氨基曱基-3 ，4-二甲基-環(huán)戊基)-乙酸；(la，3a，4oc)-(l-氨基曱基-3，4-二乙基-環(huán)戊基)-乙酸；(1 a，3 a，4a)-( 1 -氨基曱基-3,4-二異丙基-環(huán)戊基)-乙酸；[1S-(la,3a,4a)]-(l-氨基曱基-3-乙基-4-曱基-環(huán)戊基)-乙酸；[1R-(la，3a，4a)]-(1-氨基曱基-3-乙基-4-曱基-環(huán)戊基)-乙酸；[1 S-( 1 a，3 a,4a)]-( 1 -氨基曱基-3 -異丙基-4-曱基-環(huán)戊基)-乙酸；[1 R-( 1 a,3 a,4a)] -(1 -氨基曱基-3 -異丙基-4-曱基-環(huán)戊基)-乙酸；[1 S-( 1 a，3 a，4a)]-( 1-氨基甲基-3 -乙基-4-異丙基-環(huán)戊基)-乙酸；〖1 R-( 1 a,3 a,4a)] -(1 -氨基曱基-3-乙基-4-異丙基-環(huán)戊基)-乙酸；[1S-(la,3a,4a)]-(l-氨基曱基-3-叔丁基-4-甲基-環(huán)戊基)-乙酸；[lR-(la,3a,4a)]-(l-氨基曱基-3-叔丁基-4-曱基-環(huán)戊基)-乙酸；[1 S-( 1 a,3 a,4a)]-( 1-氨基甲基-3 -叔丁基-4-乙基-環(huán)戊基)-乙酸；[lR-(la，3a,4a)]-(l-氨基甲基-3-叔丁基-4-乙基-環(huán)戊基)-乙酸；[1 S-( 1 a,3 a,4a)]-( 1-氨基曱基-3-叔丁基-4-異丙基-環(huán)戊基)-乙酸；[1R-(la,3a，4a)]-(l-氨基甲基-3-叔丁基-4-異丙基-環(huán)戊基)-乙酸；(1 a,3 a，4cc)-( 1 -氨基曱基-3,4-二-叔丁基-環(huán)戊基)-乙酸；[1 S-( 1 a，3 a,4a)] -(1 -氨基甲基-3 -曱基-4-苯基-環(huán)戊基)-乙酸；[1 R-( 1 a,3a,4ct)] -(1 -氨基曱基-3 -甲基-4-苯基-環(huán)戊基)-乙酸；[1S-(lct，3a,4a)]-(l-氨基曱基-3-千基-4-曱基-環(huán)戊基)-乙酸；[1 R-( 1 a,3 a,4cc)]-( 1 -氨基曱基-3 -千基-4-曱基-環(huán)戊基)-乙酸；(1 S-順式)(1 -氨基曱基-3 -曱基-環(huán)戊基)-乙酸；(1 S-順式)(1 -氨基曱基-3 -乙基-環(huán)戊基)-乙酸；(1 S-順式)(1 -氨基甲基-3 -異丙基-環(huán)戊基)-乙酸；(1 S-順式)(1 -氨基曱基-3-叔丁基-環(huán)戊基)-乙酸；(1S-順式)(1 -氨基曱基-3 -苯基-環(huán)戊基)-乙酸；:lS-順式)(l-氨基曱基-3-節(jié)基-環(huán)戊基)-乙酸；:1 R-順式)(1 -氨基曱基-3 -曱基-環(huán)戊基)-乙酸；:lR-順式)(l-氨基曱基-3-乙基-環(huán)戊基)-乙酸；:1R-順式)(1 -氨基曱基-3 -異丙基-環(huán)戊基)-乙酸；:1 R-順式)(1 -氨基曱基-3 -叔丁基-環(huán)戊基)-乙酸；:1 R-順式)(1 -氨基曱基-3-苯基-環(huán)戊基)-乙酸；:1 R-順式)(1 -氨基曱基-3 -芐基-環(huán)戊基)-乙酸；:S)-( 1 -氨基甲基-3,3 -二曱基-環(huán)戊基)-乙酸；:S)-(l -氨基曱基-3,3-二乙基-環(huán)戊基)-乙酸；:1 -氨基曱基-3,3 ，4，4-四曱基-環(huán)戊基)-乙酸；:1 -氨基曱基-3,3,4，4-四乙基-環(huán)戊基)-乙酸；:1 (x,3 P ,鄰)-(1 -氨基曱基-3,4-二甲基-環(huán)戊基)-乙酸；la，3P，鄰)-(l-氨基曱基-3，4-二乙基-環(huán)戊基)-乙酸；1 a,3p,鄰)-(1 -氨基曱基-3，4_二異丙基-環(huán)戊基)-乙酸；1R-(la,3卩，鄰)]-(l-氨基曱基-3-乙基-4-甲基-環(huán)戊基)-乙酸；1S-(la，3p,鄰)]-(l-氨基曱基-3-乙基-4-曱基-環(huán)戊基)-乙酸；1R-(la，3(3,鄰)]-(l-氨基曱基-3-異丙基-4-曱基-環(huán)戊基)-乙酸；1S-(1 a,3 P,鄰)]-(1 -氨基曱基-3 -異丙基-4-曱基-環(huán)戊基)-乙酸；1 R-( 1 a，3 P ,鄰)]-(1 _氨基曱基-3 -乙基-4-異丙基-環(huán)戊基)-乙酸；1S-(1 ot，鄧，4P)]-(1-氨基曱基-3 -乙基-4-異丙基-環(huán)戊基)-乙酸；lR-(la，3(3,鄰)H卜氨基曱基-3-叔丁基-4-曱基-環(huán)戊基)-乙酸；1S-G a，鄧,鄰)]-(1 -氨基甲基-3 -叔丁基-4-曱基-環(huán)戊基)-乙酸；1R-(la，3(3，4p)]-(l-氨基曱基-3-叔丁基-4-乙基-環(huán)戊基)-乙酸；lS-(la,3P,鄰)]-(l-氨基甲基-3-叔丁基-4-乙基-環(huán)戊基)-乙酸；lR-(la，3(3,4p)]-(l-氨基曱基-3-叔丁基-4-異丙基-環(huán)戊基)-乙酸;1S-(la,3j3,鄰)]-(l-氨基曱基-3-叔丁基-4-異丙基-環(huán)戊基)-乙酸;1 cc,3 J3,鄰)-(1 -氨基曱基-3 ，4-二-叔丁基-環(huán)戊基)-乙酸；1 R-( 1 oc,鄧,鄰)]-(1 -氨基甲基-3-曱基-4-苯基-環(huán)戊基)-乙酸；1 S-( 1 a,鄧,鄰)]-(1 -氨基甲基-3 -甲基-4-苯基-環(huán)戊基)-乙酸；1 R-( 1 a，3 (3，鄰)]-(1 -氨基甲基-3 -芐基-4-甲基-環(huán)戊基)-乙酸，1 S-( 1 a,3 P,4(3)]-(1 -氨基曱基-3 -芐基-4-曱基-環(huán)戊基)-乙酸；1R-反式)-(1 -氨基曱基-3-曱基-環(huán)戊基)-乙酸； 1 R-反式)-(1 -氨基曱基_3 -乙基-環(huán)戊基)-乙酸； 1 R-反式)-(1 -氨基曱基-3 -異丙基-環(huán)戊基)-乙酸； 1 R-反式)-(1 -氨基曱基-3-叔丁基-環(huán)戊基)-乙酸； 1 R-反式)-(1 -氨基曱基-3-苯基-環(huán)戊基)-乙酸； 1R-反式)-(1 -氨基曱基-3-千基-環(huán)戊基)-乙酸； 1 S-反式)-(1 -氨基曱基-3 -曱基-環(huán)戊基)-乙酸； 1 S-反式)-(1 -氨基曱基-3-乙基-環(huán)戊基)-乙酸； 1 S-反式)-(1 -氨基甲基-3-異丙基-環(huán)戊基)-乙酸； lS-反式)-(1-氨基曱基-3-叔丁基-環(huán)戊基)-乙酸； 1 S-反式)-(1 -氨基曱基-3-苯基-環(huán)戊基)-乙酸； 1S-反式)-(l-氨基曱基-3-千基-環(huán)戊基)-乙酸； R)-( 1 -氨基曱基-3 ，3-二曱基-環(huán)戊基)-乙酸； R)-( 1 -氨基曱基-3 ，3 -二乙基-環(huán)戊基)-乙酸； 式-(1 -氨基曱基-3 -曱基-環(huán)丁基)-乙酸； 式-(1 -氨基曱基_3 -乙基-環(huán)丁基)-乙酸； 式-(1 -氨基曱基-3 -異丙基-環(huán)丁基)-乙酸； 式-(l-氨基曱基-3-叔丁基-環(huán)丁基)-乙酸； 式-(l-氨基曱基-3-苯基-環(huán)丁基)-乙酸； 式-(1 -氨基曱基-3 -芐基-環(huán)丁基)-乙酸； 式-(氨基曱基-3-曱基-環(huán)丁基)-乙酸； 式-(l -氨基曱基-3-乙基-環(huán)丁基)-乙酸； 式-(1 -氨基曱基-3 -異丙基-環(huán)丁基)-乙酸； 式-(l-氨基曱基-3-叔丁基-環(huán)丁基)-乙酸； 式-(1 -氨基曱基-3 -苯基-環(huán)丁基)-乙酸； 式-(I-氨基曱基-3-芐基-環(huán)丁基)-乙酸； 式-(1 -氨基甲基-3 -乙基-3 -曱基-環(huán)丁基)-乙酸； 式-(1 -氨基甲基-3-異丙基-3 -曱基-環(huán)丁基)-乙酸; 式-(1 -氨基甲基-3-叔丁基-3-曱基-環(huán)丁基)-乙酸; 式-(1 -氨基曱基-3-甲基-3-苯基-環(huán)丁基)-乙酸； 式-(1-氨基甲基_3-芐基-3-曱基-環(huán)丁基)-乙酸；
偵順順順順順反反反反反反順順順順順反式-(l -氨基甲基-3-乙-基-3-甲—基-環(huán)丁基)-乙酸；
反式-(1 -氨基曱基-3 -異丙基-3 -甲基-環(huán)丁基)-乙酸； —反式-(1 -氨基曱基-3-叔丁基-3-曱基-環(huán)丁基)-乙酸；反式-(1 -氨基甲基-3-曱基-3-苯基-環(huán)丁基)-乙酸；
反式-(1 -氨基曱基-3-芐基-3-曱基-環(huán)丁基)-乙酸；
順式-(l-氨基甲基-3-乙基-3-異丙基-環(huán)丁基)-乙酸；順式-(1-氨基曱基-3-叔丁基-3-乙基-環(huán)丁基)-乙酸；順式-(1-氨基曱基-3-乙基-3-苯基-環(huán)丁基)-乙酸；
順式-(1 -氨基曱基-3-千基-3-乙基-環(huán)丁基)-乙酸；
反式-(1 -氨基甲基-3-乙基-3-異丙基-環(huán)丁基)-乙酸；反式-(1 -氨基曱基—3-叔丁基-3-乙基-環(huán)丁基)-乙酸；反式-(1-氨基曱基-3-乙基-3-笨基-環(huán)丁基)-乙酸；
反式-(1-氨基甲基-3-芐基-3-乙基-環(huán)丁基)-乙酸；
順式-(1 -氨基曱基-3-叔丁基-3-異丙基-環(huán)丁基)-乙酸；順式-(1 -氨基曱基-3-異丙基-3-苯基-環(huán)丁基)-乙酸
反式-(1 -氨基甲基-3 -芐基-3-異丙基-環(huán)丁基)-乙酸
順式-(1 -氨基曱基-3-叔丁基-3-苯基-環(huán)丁基)-乙酸
反式-(1-氨基曱基-3-千基-3-叔丁基-環(huán)丁基)-乙酸
反式-(1 -氨基曱基-3-叔丁基-3-異丙基-環(huán)丁基)-乙酸；反式-(1 -氨基甲基-3 -異丙基-3 -苯基-環(huán)丁基)-乙酸
順式-(1 -氨基曱基-3-芐基-3-異丙基-環(huán)丁基)-乙酸
反式-(1 -氨基曱基-3-叔丁基-3-苯基-環(huán)丁基)-乙酸
順式-(1 -氨基曱基-3 -節(jié)基-3 -叔丁基-環(huán)丁基)-乙酸
(1 -氨基曱基-3 ，3 -二甲基-環(huán)丁基)-乙酸； (1-氨基甲基-3，3-二乙基-環(huán)丁基)-乙酸； (1 -氨基曱基-3,3 -二異丙基-環(huán)丁基)-乙酸； (1 -氨基甲基-3,3-二-叔丁基-環(huán)丁基)-乙酸； (1 -氨基曱基_3,3-二苯基-環(huán)丁基)-乙酸； (1 -氨基曱基_3 3-二芐基-環(huán)丁基)-乙酸； (1 -氨基曱基-2,2，4，4-四甲基-環(huán)丁基)-乙酸； (l-氨基曱基-2，2，3，3，4，4-六甲基-環(huán)丁基)-乙酸;(R)-( 1 -氨基曱基-2,2-二曱基-環(huán)丁基)-乙酸；
(S)-( 1 -氨基甲基-2,2-二曱基-環(huán)丁基)-乙酸；
(1 R-順式)-(1 -氨基曱基-2-曱基-環(huán)丁基)-乙酸；-(l-氨基曱基-2，3-二曱基-環(huán)丁基)-乙酸；
(1 a，2a，4a)-( 1 -氨基曱基-2,4-二曱基-環(huán)丁基)-乙酸；-(l-氨基甲基-2,3-二甲基-環(huán)丁基)-乙酸；
(la,2a，4(3Hl-氨基曱基-2,4-二曱基-環(huán)丁基)-乙酸；
(1 S-反式)-(1 -氨基曱基-2-曱基-環(huán)丁基)-乙酸；-(l-氨基曱基-2，3-二曱基-環(huán)丁基)-乙酸；
(la,2p,4(3)-(l-氨基曱基-2,4-二曱基-環(huán)丁基)-乙酸；-(l-氨基曱基-2,3-二甲基-環(huán)丁基)-乙酸；
(1 a，2P,4a)-( 1 -氨基曱基-2，4-二曱基-環(huán)丁基)-乙酸；
(1 R-反式)-(l -氨基曱基-2-甲基—環(huán)丁基)-乙酸；-(l-氨基曱基-2-乙基-4-曱基-環(huán)丁基)-乙酸;-(l-氨基曱基-2,3-二曱基-環(huán)丁基)-乙酸；-(l-氨基曱基-2,4-二曱基-環(huán)丁基)-乙酸；-(l-氨基曱基-3-曱基-4-乙基-環(huán)戊基)-乙酸； [1R-(la，3(3,4a)]-(l-氨基曱基-3-曱基-4-乙基-環(huán)戊基)-乙酸； [lR-(la,3a,4(3)]-(l-氨基曱基-3-甲基-4-乙基-環(huán)戊基)-乙酸； [1S-(la，3j3，4a)]-(l-氨基曱基-3-曱基-4-乙基-環(huán)戊基)-乙酸； [1S-(la,3a,鄰)]-(l-氨基甲基-3-甲基-4-異丙基-環(huán)戊基)-乙酸; [1R-(la,鄧,4a)]-(l-氨基甲基-3-甲基-4-異丙基-環(huán)戊基)-乙酸; [lR-(la,3a,鄰)]-(l-氨基曱基-3-曱基-4-異丙基-環(huán)戊基)-乙酸; [lS-(la，3P,4a)]-(l-氨基甲基-3-曱基-4-異丙基-環(huán)戊基)-乙酸; [1S-(la，3a,鄰)]-(l-氨基曱基-3-曱基-4-叔丁基-環(huán)戊基)-乙酸; [1R-(la,鄧,4a)]-(l-氨基曱基-3-曱基-4-叔丁基-環(huán)戊基)-乙酸; [1R-(la，3a,鄰)]-(l-氨基曱基-3-曱基-4-叔丁基-環(huán)戊基)-乙酸; [lS-(la，3卩,4a)]-(1-氨基曱基-3-曱基-4-叔丁基-環(huán)戊基)-乙酸; [1S-(la，30L，鄰)]-(l-氨基甲基-3-曱基-4-苯基-環(huán)戊基)-乙酸； [1 R-( 1 a，3卩,4a)] -(1 -氨基曱基-3 -甲基-4-苯基-環(huán)戊基)-乙酸； [1R-(la，3a，鄰)]-(1-氨基曱基-3-曱基-4-苯基-環(huán)戊基)-乙酸； [1 S-( 1 a,3卩，4a)]-( 1-氨基曱基-3 -曱基-4-苯基-環(huán)戊基)-乙酸； [1S-(la,3a,鄰)]-(1-氨基曱基-3-芐基-4-曱基-環(huán)戊基)-乙酸； [lR-(la，3卩，4a)Hl-氨基曱基-3-節(jié)基-4-曱基-環(huán)戊基)-乙酸； [1R-(lcc，3a，鄰)]-(l-氨基曱基-3-千基-4-曱基-環(huán)戊基)-乙酸； [1S-(la，3(3,4a)]-(l-氨基甲基-3-千基-4-曱基-環(huán)戊基)-乙酸； [lS-(la,3a,鄰)]-(l-氨基曱基-3-乙基-4-異丙基-環(huán)戊基)-乙酸; [lR-(la，3P，4a)]-(l-氨基曱基-3-乙基-4-異丙基-環(huán)戊基)-乙酸; [1 R-( 1 a,3 cx,鄰)]-(1 -氨基甲基-3 -乙基-4-異丙基-環(huán)戊基)-乙酸; [lS-(la，3(3,4a)]-(l-氨基甲基-3-乙基-4_異丙基-環(huán)戊基)-乙酸; [1S-(la,3a,鄰)]-(l-氨基曱基-3-叔丁基-4-乙基-環(huán)戊基)-乙酸; [1 R-( 1 a,3卩，4a)]-( 1 -氨基曱基-3 -叔丁基-4-乙基-環(huán)戊基)-乙酸; [lR-(la,3a,4f3)]-(l-氨基曱基-3-叔丁基-4-乙基-環(huán)戊基)-乙酸; [lS-(la,3(3,4a)]-(l-氨基甲基-3-叔丁基-4-乙基-環(huán)戊基)-乙酸;[1S-I ,鄰)]-〔1 -氨基甲基-3-乙基-4-苯基-環(huán)戊基)-乙酸；-(1 -氨基曱基-3 -乙基-4-苯基-環(huán)戊基> 乙酸；-(1 -氨基甲基-3 -乙基-4-苯基-環(huán)戊基)-乙酸；H:1 -氨基曱基-3 -乙基-4-苯基-環(huán)戊基)-乙酸；—:1 -氨基曱基-3-千基-4-乙基-環(huán)戊基)-乙酸；-(1 -氨基曱基-3-芐基-4-乙基-環(huán)戊基)-乙酸；-(l-氨基曱基-3-芐基-4-乙基-環(huán)戊基)-乙酸；-(:1 -氨基曱基-3 -芐基-4-乙基-環(huán)戊基)-乙酸；-(1 -氨基甲基-3-叔丁基-4-異丙基-環(huán)戊基)-乙酸；-(1-氨基甲基-3-叔丁基-4-異丙基-環(huán)戊基)-乙酸；-(:1 -氨基甲基-3-叔丁基-4-異丙基-環(huán)戊基)-乙酸；-(1 -氨基曱基-3 -異丙基-4-苯基-環(huán)戊基)-乙酸；-(1 -氨基曱基-3 -異丙基—4-苯基-環(huán)戊基)-乙酸；-(:1 -氨基曱基-3 -異丙基-4-苯基-環(huán)戊基)-乙酸；陽(:1 -氨基甲基-3 -芐基-4-異丙基-環(huán)戊基)-乙酸；-(1 -氨基曱基-3 -節(jié)基-4-異丙基-環(huán)戊基)-乙酸；-(1 -氨基曱基-3-千基-4-異丙基-環(huán)戊基)-乙酸；畫(:l-氨基曱基-3-芐基-4-異丙基-環(huán)戊基)-乙酸；-(:1 -氨基曱基-3 -叔丁基-4-苯基-環(huán)戊基)-乙酸；-(1 -氨基曱基-3 -叔丁基-4-苯基-環(huán)戊基)-乙酸；-(:1 -氨基甲基-3 -叔丁基-4-苯基-環(huán)戊基)-乙酸；-(1 -氨基曱基-3 -千基-4-叔丁基-環(huán)戊基)-乙酸；-(:1 -氨基曱基-3 -芐基-4-叔丁基-環(huán)戊基)-乙酸；H:1-氨基曱基-3-芐基-4-叔丁基-環(huán)戊基)-乙酸；-(i-氨基曱基-3-千基-4-叔丁基-環(huán)戊基)-乙酸；-(l-氨基曱基-3-芐基-4-苯基-環(huán)戊基)-乙酸；-(1 -氨基曱基-3-芐基-4-苯基-環(huán)戊基)-乙酸；[lS-(la,鄧4ot)Hl-氨基曱基-t千基4-苯基-環(huán)戊基)-乙酸； (1R-順式)-(l-氨基曱基-2-曱基-環(huán)戊基)-乙酸；— —
(1 S-順式)-(1 -氨基曱基-2-曱基-環(huán)戊基)-乙酸； (1 R-反式)-(1 -氨基曱基-2-曱基-環(huán)戊基)-乙酸； (1 S-反式)-(1 -氨基甲基-2-曱基-環(huán)戊基)-乙酸； (R)-( 1 -氨基曱基-2，2-二曱基-環(huán)戊基)-乙酸； (S)-( 1 -氨基曱基-2，2-二曱基-環(huán)戊基)-乙酸； (l-氨基曱基-2,2，5，5-四甲基-環(huán)戊基)-乙酸； (1 ot,2(3,5卩)-(1 -氨基曱基-2,5-二曱基-環(huán)戊基)-乙酸； (2R,5R)-(1 -氨基曱基-2,5-二曱基-環(huán)戊基)-乙酸； (2S,5S)-(1-氨基曱基-2,5-二曱基-環(huán)戊基)-乙酸； (la,2a,5a)-(1-氨基曱基-2,5-二曱基-環(huán)戊基)-乙酸； [lR-(la,2a,3a)]-(l-氨基曱基-2,3-二曱基-環(huán)戊基)-乙酸； [1 R-( 1 a,2(3，3 a)]-( 1 -氨基曱基-2，3 - 二曱基-環(huán)戊基)-乙酸； [IR-(I a，2a,3f3)]-(1-氨基曱基-2,3-二曱基-環(huán)戊基)-乙酸； [1 R-( 1 a,2卩，31 -氨基甲基-2,3 -二甲基-環(huán)戊基)-乙酸； [1 S-( 1 a,2a,3 a)]-( 1-氨基曱基-2，3-二曱基-環(huán)戊基)-乙酸； [1S-(1 a，2J3，3ct)]-(1 -氨基曱基-2,3-二曱基-環(huán)戊基)-乙酸； [1S-(la,2a,3(3)]-(l-氨基曱基-2,3-二曱基-環(huán)戊基)-乙酸； [1 S-( 1 a,2p ，31-氨基曱基-2,3-二甲基-環(huán)戊基)-乙酸； [1 R-( 1 a,2a,4a)]-( 1 -氨基曱基-2,4-二甲基-環(huán)戊基)-乙酸； [1 S-( 1 a,2a，4a)]-( 1 -氨基曱基-2，4-二曱基-環(huán)戊基)-乙酸； [1 R-(l a，2a,鄰)]-(1 -氨基曱基-2,4-二曱基-環(huán)戊基)-乙酸； [1 S-(l a,2a,鄰)]-(1 -氨基曱基-2,4-二曱基-環(huán)戊基)-乙酸； [1 R-( 1 a，2a，4a)]-( 1 -氨基曱基-2,4-二曱基-環(huán)戊基)-乙酸； [1 S-(l a，鄰，4a)]-(1 -氨基曱基-2，4-二曱基-環(huán)戊基)-乙酸； [1 R-( 1 a,2卩，鄰)]-(1 -氨基甲基-2,4-二甲基-環(huán)戊基)-乙酸；和 [1 S-(l a,2(5,鄰)]-(1 -氨基曱基-2，4-二曱基-環(huán)戊基)-乙酸。
本發(fā)明方法其它優(yōu)選的實(shí)施方案使用通式m、 nic、 iiif、 niG或nm
的化合物，其中R為選自-nhs02r"或-s02nhr。的磺酰胺，其中R。為直 鏈或支鏈烷基或三氟甲基。本發(fā)明方法其它優(yōu)選的實(shí)施方案使用通式in、 nic、 niF、 iiig或iiih
的化合物，其為n-[2-(l-氨基曱基-環(huán)己基)-乙基]-甲磺酰胺。
本發(fā)明方法其它優(yōu)選的實(shí)施方案^f吏用通式in、 nic、 iiif、 iiig或iiih
的化合物，其中r為膦酸，-p03h2。
本發(fā)明方法其它優(yōu)選的實(shí)施方案使用通式m、 nic、 niF、 iiig或iiih
的化合物，其為(l-氨基曱基-環(huán)己基曱基)-膦酸和(2-氨基甲基-4-曱基-戊基)-膦酸。
本發(fā)明方法其它優(yōu)選的實(shí)施方案使用通式m、 nic、 iiif、 niG或niH
的化合物，其中其它優(yōu)選的化合物為這類化合物，其中r為選自下列基團(tuán)的 雜環(huán)
本發(fā)明方法其它優(yōu)選的實(shí)施方案為使用通式ni、 mc、 iiif、 niG或niH
的化合物的那些方法，所述的化合物為c-[l-(lH-四唑-5-基曱基)環(huán)己基]-曱 胺或4-曱基-2-(1h-四唑-5-基曱基)-戊胺。
本發(fā)明方法尤其優(yōu)選的實(shí)施方案使用通式m、 nic、 iiif、 iiig或iiih
的化合物，其中
m為0-2的整數(shù)； p為整數(shù)2;且
本發(fā)明方法其它更優(yōu)選的實(shí)施方案為使用通式iii、 iiic、 iiif、 iiig或 IIIH的化合物的那些方法，所述的化合物為3-(l-氨基曱基-環(huán)己基甲 基)-4h-[1,2,4]哺二唑-5-酮或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明方法其它更優(yōu)選的實(shí)施方案為使用通式m、 mc、 iiif、 iiig或 niH的化合物的那些方法，所述的化合物為3-(i-氨基甲基-環(huán)己基曱
基)-4H-[ 1,2,4]嗜二唑-5-酮鹽酸鹽。
本發(fā)明方法其它更優(yōu)選的實(shí)施方案為使用通式m、 mc、 iiif、 niG或 iiih的化合物的那些方法，所述的化合物為3-(i-氨基甲基-環(huán)庚基甲基)-4h-[1,2,4]嗜二唑-5-酮或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明方法其它更優(yōu)選的實(shí)施方案為使用通式ni、 mc、 iiif、 IIIG或
IIIH的化合物的那些方法，所述的化合物為3-(l-氨基曱基-環(huán)庚基曱 基)-4h-[1,2,4]"惡二唑-5-酮鹽酸鹽。
本發(fā)明方法其它更優(yōu)選的實(shí)施方案為使用通式ni、 inc、 niF、 niG或
IIIH的化合物的那些方法，所述的化合物為C-[l-(lH-四唑-5-基曱基)-環(huán)庚 基]-曱胺或其藥物上可接受的鹽。
通式m、 inc、 iiif、 iiig或iiih的a2S配體及其合成方法描述在pct
專利申請wo 99/31075中，將該文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考。
本發(fā)明方法其它優(yōu)選的實(shí)施方案使用通式iv化合物或其藥物上可接受 的鹽的a25配體
<formula>formula see original document page 31</formula>
其中
r'為氫、1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基； r2為1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基；
2- 8個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基；
3- 7個碳原子的環(huán)烷基； 1-6個碳原子的烷氧基； -烷基環(huán)烷基； -烷基烷氧基；
-烷基oh; -烷基苯基； -烷基苯氧基； -苯基或取代的苯基；且
當(dāng)R"為曱基時，R'為l-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。 本發(fā)明方法其它優(yōu)選的實(shí)施方案為使用通式iv化合物的那些方法，其 中r、為氫且r"-為烷基。
本發(fā)明方法其它優(yōu)選的實(shí)施方案為使用通式iv化合物的那些方法，其中RJ為甲基且I^為烷基。
本發(fā)明方法其它優(yōu)選的實(shí)施方案為使用通式IV化合物的那些方法，其 中R'為曱基且K^為曱基或乙基。
本發(fā)明方法其它優(yōu)選的實(shí)施方案為使用通式IV化合物的那些方法，所 述的通式IV的化合物選自 3-氨基曱基-5-曱基庚酸； 3-氨基曱基-5-甲基-辛酸； 3-氨基甲基-5-曱基-壬酸； 3-氨基曱基-5-曱基-癸酸； 3-氨基甲基-5-曱基-十一酸； 3-氨基甲基-5-甲基-十二酸； 3-氨基曱基-5-曱基-十三酸； 3-氨基曱基-5-環(huán)丙基-己酸； 3-氨基甲基-5-環(huán)丁基-己酸； 3-氨基曱基-5-環(huán)戊基-己酸； 3-氨基甲基-5-環(huán)己基-己酸； 3-氨基曱基-5-三氟甲基-己酸； 3-氨基曱基-5-苯基-己酸； 3-氨基曱基-5-(2-氯笨基)-己酸； 3-氨基曱基-5-(3-氯苯基)-己酸； 3-氨基甲基-5-(4-氯苯基)-己酸； 3 -氨基曱基-5-(2-曱氧基苯基)-己酸； 3-氨基甲基-5-(3-曱氧基苯基)-己酸； 3-氨基甲基-5-(4-曱氧基苯基)-己酸；和 3-氨基曱基-5-(笨基曱基)-己酸。 (3R,4S)-3-氨基曱基-4,5-二曱基-己酸； 3-氨基曱基_4, 5-二曱基-己酸； (3R，4S)-3-氨基曱基-4， 5-二曱基-己酸MP; (3S,4S)-3-氨基曱基-4，5-二曱基-己酸； (3R,4R)-3-氨基甲基-4， 5-二甲基-己酸MP; 3-氨基曱基—4-異丙基-己酸；3-氨基曱基-4-異丙基-庚酸；
3-氨基曱基-4-異丙基-辛酸；
3-氨基曱基-4-異丙基-壬酸；
3-氨基曱基-4-異丙基-癸酸；
3-氨基曱基-4-苯基-5-曱基-己酸；
(3S,5S)-3-氨基曱基-5-曱氧基-己酸；
(3 S,5S)-3-氨基曱基-5-乙氧基-己酸；
(3 S,5S)-3-氨基曱基-5-丙氧基-己酸；
(3S,5S)-3-氨基曱基-5-異丙氧基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基曱基-5-叔丁氧基-己酸；
(3 S,5S)-3-氨基曱基-5-氟曱氧基-己酸；
(3S,5S)-3-氨基曱基-5-(2-氟-乙氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基曱基-5-(3, 3,3-三氟-丙氧基)-己酸;
(3S,5S)-3-氨基曱基-5-苯氧基-己酸；
(3S,5S)-3-氨基曱基-5-(4-氯-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基曱基-5-(3-氯-苯氧基)-己酸；
(3S,5S)-3-氨基甲基-5-(2-氯-苯氧基)-己酸；
(3 S，5 S)-3-氨基曱基-5-(4-氟-苯氧基)-己酸；
(3 S,5S)-3-氨基曱基-5-(3-氟-苯氧基)-己酸；
(3 S,5 S)-3-氨基曱基-5-(2-氟-苯氧基)-己酸；
(3S,5S)-3-氨基曱基-5-(4-曱氧基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基曱基-5-(3-甲氧基-苯氧基)-己酸；
(3 S，5S)-3-氨基曱基-5-(2-曱氧基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基曱基-5-(4-硝基-苯氧基)-己酸；
(3S,5S)-3-氨基曱基-5-(3-硝基-苯氧基)-己酸；
(3S,5S)-3-氨基曱基-5-(2-硝基-苯氧基)-己酸；
(3 S，5S)-3-氨基曱基-6-羥基-5-曱基-己酸；
(3 S,5S)-3-氨基曱基-6-曱氧基-5-曱基-己酸；
(3 S,5S)-3-氨基甲基-6-乙氧基-5-曱基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基曱基-5-曱基-6-丙氧基-己酸；
(3 S,5S)-3-氨基曱基-6-異丙氧基-5-甲基-己酸；(3S55S〕 (3S,5S〕 (3S,5S〕 (3S,5S〕 (3S,5S〕 (3S,5S〕 (3S,5S〕 (3S,5S〕 (3S,5S〕 (3S,5S〕 (3S,5S〕 (3S,5S〕 (3S,5S〕 (3S,5S: (3S，5S〕 (3S,5S〕 (3S,5S〕 (3S,5S〕 (3S，5S〕 (3S,5S) (3S,5S〕 (3S,5S〕 (3S,5S〕 (3S,5S〕 (3S,5S〕 (3S,5S〕 (3S,5S〕 (3S,5S〕 (3S,5S〕 (3S，5S〕 (3S,5S〕
-3-
-3
氨基曱基-氨基曱基-氨基曱基-氨基曱基-氨基曱基-氨基曱基-氨基曱基-氨基曱基-氨基曱基-氨基曱基-氨基曱基-氨基甲基-氨基曱基-氨基曱基-氨基曱基-氨基曱基-氨基甲基-氨基曱基-氨基甲基-氨基曱基-氨基甲基-氨基曱基-氨基曱基-'氨基曱基-.氨基曱基-氨基曱基-.氨基曱基-氨基曱基-氨基甲基-氨基曱基-氨基甲基-
6-叔丁氧基-5-曱基-己酸； 6-氟曱氧基-5-曱基-己酸； 6-(2-氟-乙氧基)-5-曱基-己酸； 5-曱基-6-(3, 3，3-三氟-丙氧基)-己酸;
5- 甲基-6-苯氧基-己酸；
6- (4-氯-苯氧基)-5-甲基-己酸； 6-(3-氯-苯氧基)-5-曱基-己酸； 6-(2-氯-苯氧基)-5-曱基-己酸； 6-(4-氟-苯氧基)-5-曱基-己酸； 6-(3-氟-苯氧基)-5-曱基-己酸； 6-(2-氟-苯氧基)-5-曱基-己酸； 6-(4-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸 6-(3-曱氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸
6- (2-曱氧基-苯氧基)-5-曱基-己酸 5-曱基-6-(4-三氟甲基-苯氧基)-己酸 5-曱基-6-(3-三氟曱基-苯氧基)-己酸 5-曱基-6-(2-三氟曱基-苯氧基)-己酸 5-曱基-6-(4-硝基_苯氧基)-己酸 5-曱基-6-(3_硝基-苯氧基)-己酸 5-曱基-6-(2-硝基-苯氧基)-己酸 .6-千氧基-5-曱基-己酸； .7-羥基-5-曱基-庚酸；
7- 曱氧基-5-曱基-庚酸； .7-乙氧基-5-曱基-庚酸； .5-曱基-7-丙氧基-庚酸； .7-異丙氧基-5-曱基-庚酸； .7-叔丁氧基-5-曱基-庚酸； .7-氟曱氧基-5-曱基-庚酸； .7-(2-氟-乙氧基)-5-曱基-庚酸；
■5-甲基-7-(3,3,3-三氟-丙氧基)-庚酸; .7-芐氧基-5-甲基-庚酸；(3S,5S:
(3S,5S:
〔3S，5S
〔3S，5S
(3S，5S:
(3S,5S
(3S,5S
〔3S,5S
〔3S，5S:
〔3S,5S
〔3S,5S
〔3S,5S
(3S,5S:
〔3S,5S:
〔3S,5S:
〔3S,5S:
(3S，5S
(3S，5S
〔3S,5S
〔3S,5S
(3S,5S:
(3S,5S:
(3S,5S:
(3S,5S:
(3S,5S
(3S,5S
(3S,5R:
(3S，5R:
(3S，5R:
(3S,5R:
(3S，5R:
-3-
-3-
-3-
-3-
-3--3.
卜3
'-3
氨基曱奉-5 氨基曱基-7 氨基曱基-7 氨基甲基-7 氨基曱基-7 氨基曱基-7 氨基曱基-7 氨基曱基-7-氨基曱基-7 氨基甲基-7-氨基曱基-5-氨基曱基-5-氨基曱基-5-氨基曱基-5-氨基曱基-5-氨基曱基-5-氨基甲基-5-氨基曱基-6-氨基曱基-6-氨基甲基-6--氨基甲基-6--氨基甲基-6--氨基曱基-6--氨基甲基-6--氨基甲基-6--氨基曱基-6--氨基曱基-5 -氨基曱基-7 -氨基甲基-7 -氨基曱基-7 -氨基曱基-7
曱辱-7-苯氧基-庚酸； (4-氯-苯氧基)-5-曱基-庚酸； (3-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸； (2-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸； (4-氟-苯氧基)-5-曱基-庚酸； (3-氟-笨氧基)-5-曱基-庚酸； (2-氟-苯氧基)-5-曱基-庚酸； (4-曱氧基-苯氧基)-5-曱基-庚酸； (3-曱氧基-苯氧基)-5-曱基-庚酸； (2-曱氧基-苯氧基)-5-曱基-庚酸； 曱基—7-(4-三氟曱基-苯氧基)-庚酸; 曱基-7-(3-三氟曱基-苯氧基)-庚酸; 曱基—7_(2-三氟曱基-苯氧基)-庚酸;
曱基-7-(4-硝基-苯氧基)-庚酸； 曱基—7_(3-硝基-苯氧基)-庚酸； 曱基_7_(2_硝基_苯氧基)_庚酸；
曱基-6-苯基-己酸； (4-氯-苯基)-5-曱基-己酸； (3-氯-苯基)-5-曱基-己酸； (2-氯-苯基)-5-曱基-己酸； (4-曱氧基-苯基)-5-曱基-己酸； (3-曱氧基-苯基)-5-曱基-己酸； (2-曱氧基-苯基)-5-曱基-己酸； (4-氟-苯基)-5-曱基-己酸； (3-氟-苯基)-5-曱基-己酸； 〈2-氟-苯基)-5-曱基-己酸； -曱基-7-苯基-庚酸； -(4-氯-苯基)-5-曱基-庚酸； -(3-氯-苯基)-5-曱基-庚酸； -(2-氯-笨基)-5-曱基-庚酸； -(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S,5R)-3-氨基曱基-7-(3-曱氧基-苯基)-5-曱基-庚酸;
(3S,5R)-3-氨基甲基-7-(2-甲氧基-苯基)-5-曱基-庚酸;
(3S,5R)-3-氨基曱基-7-(4-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基曱基-7-(3-氟-苯基)-5-曱基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基曱基-7-(2-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S,5R)-3-氨基甲基-5-曱基-辛-7-烯酸；
(3 S，5R)-3-氨基甲基-5-曱基-壬-8-烯酸；
(E)-(3 S，5 S)-3-氨基曱基-5-曱基-辛-6-烯酸；
(Z)-(3S，5S)-3-氨基曱基-5-曱基-辛-6-烯酸；
(Z)-(3S,5S)-3-氨基曱基-5-曱基-壬-6-烯酸；
(E)-(3S,5S)-3-氨基曱基-5-甲基-壬-6-烯酸；
(E)-(3 S，5R)-3-氨基曱基-5-甲基-壬-7-烯酸；
(Z)-(3 S,5R)-3-氨基曱基-5-曱基-壬-7-烯酸；
(Z)-(3 S，5R)-3-氨基曱基-5-曱基-癸-7-烯酸；
(E)-(3 S，5R)-3-氨基曱基_5-曱基-十 一碳-7-烯酸；
(3S，5S)-3-氨基曱基-5,6,6-三曱基-庚酸；
(3S,5S)-3-氨基曱基-5， 6-二曱基-庚酸；
(3S,5S)-3-氨基甲基-5-環(huán)丙基-己酸；
(3S,5S)-3-氨基甲基-5-環(huán)丁基-己酸；
(3 S,5 S)-3-氨基曱基-5-環(huán)戊基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-環(huán)己基-己酸；
(3 S ，5R)-3-氨基曱基-5-曱基-庚酸；
(3 S，5R)-3-氨基曱基-5-曱基-辛酸；
(3 S，5R)-3-氨基曱基-5-曱基-壬酸；
(3 S,5R)-3-氨基曱基-5-曱基-癸酸；
(3 S ，5R)-3 -氨基甲基-5 -曱基-十 一 酸；
(3S,5R)-3-氨基曱基-5-曱基-十二酸；
(3S，5R)-3-氨基曱基-5， 9-二甲基-癸酸；
(3S，5R)-3-氨基曱基-5，7-二曱基-辛酸；
(3S,5R)-3-氨基甲基-5,8-二曱基-壬酸；
(3S,5R)-3-氨基曱基-6-環(huán)丙基-5-曱基-己酸；(3S,5R)-3-氨基曱基-6-環(huán)丁基:5-曱基-己酸； (3 S,5R)-3-氨基甲基-6-環(huán)戊基-5-曱基-己酸； (3 S,5R)-3-氨基曱基-6-環(huán)己基-5-曱基-己酸； (3S，5R)-3-氨基曱基-7-環(huán)丙基-5-甲基-庚酸； (3 S,5R)-3-氨基曱基-7-環(huán)丁基-5-曱基-庚酸； (3S,5R)-3-氨基曱基-7-環(huán)戊基o—-甲基-庚酸； pS，m)-:3-氨基曱基-7-環(huán)己基巧-曱基-庚酸； (3 S,5R)-3 -氨基曱基-8-環(huán)丙基-5 -曱基-辛酸； (3 S，5R)-3-氨基曱基-8-環(huán)丁基-5-曱基-辛酸； (3 S,5R)-3-氨基甲基-8_環(huán)戊基-5-曱基-辛酸； (3S,5R)-3-氨基曱基-8-環(huán)己基_5-曱基-辛酸； (3 S，5S)-3-氨基曱基_6-氟-5-曱基-己酸； (3S,5S)-3-氨基曱基-7-氟-5-曱基-庚酸； (3 S,5R)-3-氨基曱基-8-氟-5-曱基-辛酸； (33,511)-3-氨基曱基-9-氟-5-曱基-壬酸； (3S,5S)-3-氨基曱基-7,7,7-三氟-5-曱基-庚酸； (3S，5R)-3-氨基甲基-8,8,8-三氟-5-曱基-辛酸； pS,SR"-氨基曱基-S-曱基-8-苯基-辛酸； (3S，5S)-3-氨基曱基-5-曱基-6-苯基-己酸；和 (3 S,5R)-3-氨基曱基-5-曱基-7-苯基-庚酸。
通式IV的a25配體及其合成方法描述在PCT專利申請WO 00A76958中， 將該文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考。
本發(fā)明方法的其它優(yōu)選實(shí)施方案使用通式(IXA)或(IXB)的化合物或其 藥物上可接受的鹽的a25配體<formula>formula see original document page 37</formula>
其中
n為0-2的整凄t;R為
磺酰胺；
酰胺-，
膦酸;
雜環(huán)； 磺酸；或 異羥肟酸； A為氫或曱基；且
B為一(CH2)"
'(CH2)l-6
1- 11個碳的直鏈或支鏈烷基；或
-(012)1(丫-(0^2)0_4-苯基，其中Y為-0-、 -S-、 -NR'3,其中
R'3為l-6個碳的烷基、3-8個碳的環(huán)烷基、千基或苯基，其中千基或苯
基可以未被取代或被1-3個取代基取代，所述的取代基各自獨(dú)立地選自烷基、
烷氧基、卣素、羥基、羧基、烷氧羰基、三氟曱基和硝基。
本發(fā)明方法的其它優(yōu)選實(shí)施方案使用通式(IXA)或(IXB)化合物的a25配
體，其中R選自-NHS02R"或-S02NHR。的磧酰胺，其中R"為直鏈或支鏈
烷基或三氟甲基。
本發(fā)明方法的其它優(yōu)選實(shí)施方案使用通式(IXA)或(IXB)的化合物，其選
自
4-曱基-2-( 1 H-四唑-5-基曱基)-戊胺；
3-(2-氨基曱基-4-曱基-戊基)-4H-[l,2,4;r惡二唑-5-硫酮鹽酸鹽； (2-氨基甲基-4-曱基-戊基)-膦酸； 3-(3-氨基-2-環(huán)戊基-丙基)-4H-[l，2，4卩惡二唑-5-酮； 3-(3-氨基-2-環(huán)戊基-丙基)-4H-[l，2,4]噻二唑-5-酮；
2- 環(huán)戊基-3-(2-氧代-2,3-二氫-2人4-[1,2,3,5]氧硫雜二唑-4-基)-丙胺；
3- (3-氨基-2-環(huán)丁基-丙基)-4H-[l,2,4p惡二唑-5-酮； 3-(3-氨基-2-環(huán)丁基-丙基)-4H-[l,2,4]噻二唑-5-S同；和 2-環(huán)丁基-3-(2-氧代-2,3-二氫-2X4-[l,2,3,5]氧硫雜二唑-4-基)-丙胺。 本發(fā)明方法的其它優(yōu)選實(shí)施方案使用通式(IXA)或(IXB)的化合物，其中
R為膦酸，-P03H2。本發(fā)明方法的其它優(yōu)選實(shí)施方案使用通式(IXA)或(IXB)的化合物，其中
R為:<formula>formula see original document page 39</formula><formula>formula see original document page 39</formula><formula>formula see original document page 39</formula>
本發(fā)明方法的其它優(yōu)選實(shí)施方案使用通式(IXA)或(IXB)的化合物，其中
R為
<formula>formula see original document page 39</formula><formula>formula see original document page 39</formula>本發(fā)明方法的其它優(yōu)選實(shí)施方案使用通式(IXA)或(IXB)的化合物，其為 3-(2-氨基甲基-4-曱基-戊基)-4H-[l,3,4]P惡二唑-5-酮或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明方法的其它優(yōu)選實(shí)施方案使用通式(IXA)或(IXB)的化合物，其為 3-(2-氨基曱基-4-曱基-戊基)-4H-[l,2，4]p惡二唑-5-酮鹽酸鹽。
通式(IXA)或(IXB)的o^5配體及其合成方法描述在PCT專利申請WO 99/31074中，將該文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考。
本發(fā)明方法的其它優(yōu)選實(shí)施方案使用通式V、 VI、 VII或VIII的化合物 或其藥物上可接受的鹽的cc25配體
<formula>formula see original document page 39</formula><formula>formula see original document page 39</formula>其中n為l-4的整數(shù)，其中存在立體中心，各中心可以獨(dú)立為R或S。
本發(fā)明方法的其它優(yōu)選實(shí)施方案使用通式V、 VI、 VII或VIII的化合物 或其藥物上可接受的鹽，其中n為2-4的整數(shù)。
本發(fā)明方法的其它優(yōu)選實(shí)施方案使用通式V的化合物或其藥物上可接 受的鹽。
本發(fā)明方法的其它優(yōu)選實(shí)施方案使用通式V、 VI、 VII或VIII的化合物 或其藥物上可接受的鹽，其選自下列化合物及其藥物上可接受的鹽 (1 ot,6a， 8 |3)(2-氨基曱基-八氫-茚-2-基)-乙酸； O氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸；(2-氨基甲基-八氫-并環(huán)戊二蹄-2-基)-乙酸；
(2-氨基曱基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-乙酸；
(3-氨基曱基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；
(3-氨基曱基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3_基)-乙酸；
(2-氨基曱基-八氬-茚-2-基)-乙酸；
(la,鄧)(3-氨基甲基-雙環(huán)[3丄0]己-3-基)-乙酸；
(1 oc,5(3)(3-氨基曱基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；
(la,鄧)(2-氨基曱基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-乙酸；
(1 a,6p)(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸；
(1 a,7(3)(2-氨基曱基-十氫-奠-2-基)-乙酸；
(1",5(3)(3-氨基曱基-雙環(huán)[3丄0]己-3-基)-乙酸；
(la,5(3)(3-氨基曱基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；
(la,鄧)(2-氨基曱基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-乙酸；
(1 a,6(3)(2-氨基甲基-八氫-茚-2-基)-乙酸；
(1 a，7p)(2-氨基甲基-十氫-奧-2-基)-乙酸；
(la，3a,5a)(3-氨基曱基-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-乙酸；
(1 a,3 ot,5 a)(2-氨基曱基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-乙酸;
(1 oc，6a,8a)(2-氨基曱基-八氫-茚-2-基)-乙酸；
(1 a,7a,9a)(2-氨基甲基-十氫-奧-2-基)-乙酸；
(la,3卩,5a)(3-氨基甲基-雙環(huán)[3丄0]己-3-基)-乙酸；
(1oc,3(3,5a)(2-氨基甲基-雙環(huán)[3丄0]庚-3-基)-乙酸；
(la，3卩，5a)(2-氨基曱基-八氫-并環(huán)戊二烯-2-基)-乙酸;
(1 a,6P,8a)(2-氨基曱基-八氫-茚-2-基)-乙酸；
(1 a，7a,鄧)(2-氨基曱基-十氫-奧-2-基)-乙酸；
((1R,3R,6R)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4丄0]庚-3-基)-乙酸；
((1R,3S,6R)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4丄0]庚-3-基)-乙酸；
((1S,3S,6S)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸；
((1S，3R，6S)-3-氨基曱基-雙環(huán)[4丄0]庚-3-基)-乙酸；
((1R,3R,6S)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸；
((1R,3S,6S)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸；
((1S,3S,6R)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸；((1S，3R，6R)-3-氨基曱基-雙環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸； ((3aR,5R，7aS)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸； ((3aR，5S，7aS)-5-氨基甲基-八氫-卒-5-基)-乙酸； ((3aS,5S，7aR)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸； ((3aS,5R,7aR)-5-氨基甲基-八氫-茚-5-基)-乙酸； ((2R,4aS，8aR)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸； ((2S，4aS,8aR)-2-氨基曱基-十氫-萘-2-基)-乙酸； (pS，4aR,8aS)-2-氨基曱基-十氫-萘-2-基)-乙酸； ((2R,4aR,8aS)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸； ((2R,4aS,9aR)-2-氨基甲基-十 氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸; ((2S，4aS，9aR)-2-氨基曱基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸; ((2S，4aR，9aS)-2-氨基曱基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸; ((2R,4aR，9aS)-2-氨基曱基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸; ((1R,3R，6S)-:3-氨基曱基-雙環(huán)[4丄0]庚-3-基)-乙酸； ((1R,3S,6S)-3-氨基曱基-雙環(huán)[4丄0]庚-3-基)-乙酸； ((1 S,3S,6R)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸； ((1 S，3R,6R)-3-氨基甲基-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-乙酸； ((1R,3R,6R)-3-氨基曱基-雙環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸； ((1R，3S，6R)-3-氨基曱基-雙環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸； ((1S，3S,6S)-3-氨基曱基-雙環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸； ((1S，3R，6S)-3-氨基曱基-雙環(huán)[4.2.0]辛-3-基)-乙酸； ((3aR,5R,7aR)-5-氨基曱基-八氫-茚-5-基)-乙酸； ((3aR,5S，7aR)-5-氨基曱基-八氫-茚-5-基)-乙酸； ((3aS，5S,7ctS)-5-氨基曱基-八氫-茚-5-基)-乙酸； ((3aS，5R，7aS)-5-氨基曱基-八氫-茚-5-基)-乙酸； ((2R,4aR,8aR)-2-氨基甲基-十氫-萘-2-基)-乙酸； ((2S，4aS,8aR)-2-氨基曱基-十氫-萘-2-基)-乙酸； ((2S,4aR,8aS)-2-氨基曱基-十氫-萘-2-基)-乙酸； ((3aS,4S，8aS)-2-氨基甲基-八氫-萘-5-基)-乙酸； ((2R,4aR,9aR)-2-氨基曱基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸; ((2S,4aS,9aR)-2-氨基甲基-十氬-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸；((2S,4ocR，9ocS)-2-氨基曱基-十氫-苯并環(huán)庚烯-2-基)-乙酸；和 ((3aS,4S,9ocS)-2-氨基曱基-八氫-苯并環(huán)庚烯-5-基)-乙酸。 本發(fā)明方法的其它優(yōu)選實(shí)施方案^f吏用通式V、 VI、 VII或VIII的a25配 體，其為(la,3a，5a)(3-氨基曱基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明方法的其它優(yōu)選實(shí)施方案使用通式V、 VI、 VII或VIII的a25配 體，其為(la,3a,5a)(3-氨基曱基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸鹽酸鹽。
PCT專利申請WO 01/28978中描述了為通式V、 VI、 VII或VIII化合 物的a25配體及其合成方法，將該文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考。
本發(fā)明方法的其它優(yōu)選實(shí)施方案使用選自下列化合物及其藥物上可接 受的鹽的ot25配體
3-(1 -氨基甲基-環(huán)己基曱基)-4H-[ 1,2,4p惡二唑-5-酮；
(S,S)-( 1 -氨基甲基_3,4-二甲基-環(huán)戊基)-乙酸；
(R,S)-3-氨基曱基-5-甲基-辛酸；
(S，R)-3-氨基曱基-5-甲基-辛酸；
(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；
(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，其中環(huán)丁基環(huán)對曱胺基而言是反 式的；和
C-[ 1 -(l H-四唑-5-基甲基)-環(huán)庚基]-曱胺。
如下所述或如1999年5月6日公開的PCT專利申請WO 99/21824,2000 年12月21日公開的PCT專利申請WO 00/76958或2001年4月26日公開 的PCT專利申請WO 01/28978中所述制備這些化合物。將這些申請的全部 內(nèi)容引入本文作為參考。
可以用于本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案的其它a2S配體描述在PCT專利 申請WO 99/31057中，將該文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考。這類a25配
體為通式(xn)和(xm)的化合物或其藥物上可接受的鹽
<formula>formula see original document page 42</formula>
和<formula>formula see original document page 42</formula>其中
n為0-2的整凄t; R為 磺酰胺； 酰胺；
雜環(huán) 磺酸
或
異羥肟酸；且
X為-O-、 -S-、 -S(O)-、 -S(0)2-或NR',其中R、為氫、l-6個碳的直鏈 或支鏈烷基、芐基、-C(0)R'2，其中化2為l-6個碳的直鏈或支鏈烷基、節(jié)基 或苯基或-C02R'3，其中R、為l-6個碳的直鏈或支鏈烷基或千基，其中卡基 或苯基可以未被取代或被l-3個取代基取代，所述的取代基選自囟素、三氟 曱基和硝基。
可以用于本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案的其它c(diǎn)c25配體及其合成方法描述 在PCT專利申請WO 98/17627中，將該文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考。 這類a25配體為如下通式的化合物或其藥物上可接受的鹽
H2N
C02R
R,
2
其中
R為氫或低級烷基； R,為氫或低級烷基;<formula>formula see original document page 43</formula>7-11個碳原子的直鏈或支鏈烷基；或 -(CH2)(M)-X-(CH2),-苯基，其中 X為-O-、 -S-、畫NR3畫，其中
R3為l-6個碳的烷基、3-8個碳的環(huán)烷基、千基或苯基；其中苯基和千 基可以未被取代或被1-3個取代基取代，所述的取代基各自獨(dú)立地選自烷基、 烷氧基、卣素、羥基、羧基、烷氧羰基、三氟曱基、氨基和硝基?？梢杂糜诒景l(fā)朋方法的優(yōu)選實(shí)施方案的其它a25配體及其令成方法描述 在PCT專利申請WO 99/61424中，將該文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考。 這類a25配體為通式(1)、 (2)、 (3)、 (4)、 (5)、 (6)、 (7)和(8)的化合物和這類化 合物的藥物上可4妾受的鹽和前體藥物
(4) (5) (6)<formula>formula see original document page 44</formula>
R,-R,o各自獨(dú)立地選自氫或l-6個碳的直鏈或支鏈烷基、千基或苯基;
m為0-3的整數(shù)；
n為l-2的整數(shù)；
o為0-3的整數(shù)；
p為1-2的整數(shù)；
q為0-2的整數(shù)；
r為l-2的整數(shù)；
s為1-3的整數(shù)；t為0-2的整數(shù)；且 u為0-1的整數(shù)。
可以用于本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案的其它a25配體及其合成方法描述 在2002年3月28日提交的美國臨時專利申請60/368，413中，將該文獻(xiàn)的全 部內(nèi)容引入本文作為參考。這類a25配體為如下所述的通式X、 XA、 XB、 XI、 XIA、 XIB和XB-1的化合物及其藥物上可接受的鹽。
通式X的化合物具有如下通式
R,為氫或任選被1-5個氟原子取代的(C廣C3)烷基； R2為氫或任選被1-5個氟原子取代的(d-C3)烷基；
R3為(C廣C。烷基、(C3-Q)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(C廣C3)烷基、苯基、
苯基-(CVC3)烷基、p比咬基、吡咬基-(d-C3)烷基、苯基-N(H)-或吡咬基-N(H)-, 其中上述烷基部分可以各自任選被1-5個氟原子取代、優(yōu)選被0-3個氟原子
取代且其中所述的苯基和所述的吡啶基和所述苯基-(d-C3)烷基和所述吡啶
基-(d-C3)烷基的苯基和吡啶基部分可以分別任選被1-3個取代基、優(yōu)選被 0-2個取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自氯、氟、氨基、硝基、氰基、 (CrC》烷氨基、任選被1-3個氟原子取代的(C,-C3)烷基和任選被1-3個氟原 子取代的(d-C3)烷氧基；
條件是當(dāng)R,為氫時，R2不為氫。
通式XI的化合物具有如下通式
<formula>formula see original document page 45</formula>
其中
其中R" R2和R3如上述定義通式X化合物中所定義。 通式XA的化合物具有如下通式<formula>formula see original document page 46</formula>其中R3如上述定義通式X化合物中所定義，
通式XIA的化合物具有如下通式
<formula>formula see original document page 46</formula>其中R3如上述定義通式X化合物中所定義' 通式XIB的化合物具有如下通式
<formula>formula see original document page 46</formula>其中R,、 R2和R3如上述定義通式X化合物中所定義。
通式XB的化合物具有如下通式
<formula>formula see original document page 46</formula>其中R,、 R2和R3如上述定義通式X化合物中所定義: 通式XB-1的化合物具有如下通式<formula>formula see original document page 46</formula>其中R3如上述定義通式X化合物中所定義。
將上面引述的所有美國專利和WO專利的全部內(nèi)容引入本文作為參考。 應(yīng)理解術(shù)語"使用(uses)"、"使用(utilizes)"和"使用(employs)"在描述本發(fā)
明實(shí)施方案時可以互換使用。術(shù)語"低級烷基"指的是帶有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基且包括曱 基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、正-己基等。
除非另有說明，這里使用的術(shù)語"烷基"包括帶有直鏈、支鏈或環(huán)狀部分 或其組合的飽和一價烴基。"烷基"的實(shí)例包括、但不限于曱基、乙基、丙基、
異丙基、丁基、異-、仲-和叔-丁基。戊基、己基、庚基、3-乙基丁基、環(huán)丙
基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、降冰片基等。
除非另有說明，環(huán)烷基為含有3-8個碳的飽和一價石友環(huán)基且選自環(huán)丙基、 環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
千基和苯基可以未被取代或被1-3個取代基取代，所述的取代基選自羥 基、氨基、羧基、烷氧羰基、自素、CF3、硝基、烷基和烷氧基。優(yōu)選的取 代基為氟和氯。
烷氧羰基為-COO烷基，其中烷基如上所述。優(yōu)選的烷氧羰基為甲氧羰 基和乙氧羰基。
除非另有說明，本文所用的術(shù)語"烷氧基"指的是"烷基-0-"，其中"烷基" 如上述所定義。"烷氧基"的實(shí)例包括、但不限于曱氧基、乙氧基、丙氧基、 丁氧基和戊氧基。
除非另有說明，本文所用的術(shù)語"鏈歸基"包括帶有一個或多個連接兩個 碳原子的雙鍵的不飽和烴基，其中所述的烴基可以具有直鏈、支鏈或環(huán)狀基 團(tuán)或其組合。"鏈烯基"的實(shí)例包括、但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊 烯基和二曱基戊基且包括適用的E和Z型。
除非另有說明，本文所用的術(shù)語"芳基"包括不含雜原子的芳族環(huán)系，它 可以未被取代或被l、 2或3個取代基取代，所述的取代基選自卣素、任選 被1-3個氟原子取代的(Q-C4)烷基和任選被1-3個氟原子取代的(C,-C4)烷氧 基組成的組。
除非另有說明，本文所用的術(shù)諶"芳氧基"指的是"芳基-O-",其中"芳基" 如上述所定義。
除非另有說明，本文所用的術(shù)語"雜芳基"包括含有5或6個環(huán)原子的芳 族雜環(huán)，其中l(wèi)-4個環(huán)原子可以為獨(dú)立地選自N、 S和O的雜原子且所述環(huán) 可以未被取代、被取代基單取代或二取代，所述的取代基獨(dú)立地選自鹵素、 任選被1-3個氟原子取代的(CrQ)烷基和(C廠C4)烷氧基。餘非另有說明，本文所用的術(shù)語"雜芳氧基"指的是"雜芳基-O",其中雜 芳基如上述所定義。
本文所用的術(shù)語"一個或多個取代基"指的是等于基于可結(jié)合位置的數(shù) 的1-最大數(shù)量的可能取代基的取代基數(shù)。
除非另有說明，本文所用的術(shù)語"卣代"和"鹵素"包括氟、氯、溴和碘。
本文所用的術(shù)語"治療(treating)"指的是這類術(shù)語所施用的疾病或疾患逆 轉(zhuǎn)、緩解、抑制其發(fā)展或預(yù)防這類疾病或疾患的一種或多種癥狀。本文所用 的術(shù)語"治療"指的是作為上述定義的"治療"的治療作用。
本文所用的術(shù)語"亞曱基"指的是-CH2-。
本文所用的術(shù)語"亞乙基"指的是-CH2CH2-。
本文所用的術(shù)語"亞丙基"指的是-CH2CH2CH2-。
"囟素"或"卣代"包括氟、氯、溴和碘。
磺酰胺類為通式-NHS02R"或-S02NHR"的那些化合物，其中R15為1-6 個碳的直鏈或支鏈烷基或三氟曱基。
酖胺類為通式-NHCOR^的化合物，其中R"為l-6個碳的直鏈或支鏈 烷基、千基和苯基。
膦酸類為-P03H2。
磺酸類為-S03H。 異羥肝酸為
^^f—H OH
雜環(huán)為1-2個環(huán)的基團(tuán)、帶有4-7個環(huán)原子的單環(huán)和帶有7-12個環(huán)原子 的雙環(huán)，其中這類環(huán)含有l(wèi)-6個選自氧、氮和辟^的雜原子，條件是不存在兩 個為氧的相鄰環(huán)原子。
優(yōu)選的雜環(huán)為:
通式i-xi-b的化合物(即通式i、 n、 m、 iv、 v、 vi、 vii、 vin、 ix、
x、 xa、 xb、 xb-1、 xi、 xia和xib的化合物)可以含有手性中心且由此 可以以不同的對映體和非對映體形式存在?？梢酝ㄟ^公知方法獲得各異構(gòu)體，諸如在制備終產(chǎn)物或其電亂體^il程.中一選行旋光拆開、.任選逸_擇褲反應(yīng)
或色譜分離。本發(fā)明涉及通式I-XIB化合物的所有旋光異構(gòu)體和所有立體異 構(gòu)體，既包括這類化合物的外消旋混合物和各對映體和非對映體、也包括其
混合物；且本發(fā)明涉及含有它們的所有藥物組合物和使用它們的上述定義的 治療方法。通式I化合物的各對映體與這些化合物的外消旋混合物相比在治 療各種疾病或疾患中具有優(yōu)勢。
只要本發(fā)明通式I-XIB的化合物為堿性化合物，它們都能夠與各種無機(jī) 酸和有機(jī)酸形成各種不同的鹽。盡管這類鹽對動物給藥而言必須是藥物上可 接受的，但是經(jīng)常理想的是在開始,人反應(yīng)混合物中作為藥物上可接受的鹽分 離堿性化合物且然后通過用堿性試劑處理將其簡單轉(zhuǎn)化成游離堿化合物且 此后將該游離堿轉(zhuǎn)化成藥物上可接受的酸加成鹽。易于通過用基本上等量的 選擇的無機(jī)酸或有機(jī)酸在含水溶劑或適宜有機(jī)溶劑、諸如曱醇或乙醇中處理 堿性化合物來制備本發(fā)明堿性化合物的酸加成鹽。在謹(jǐn)慎蒸發(fā)溶劑后，易于 得到所需固體鹽。用于制備上述本發(fā)明的堿性化合物的藥物上可接受的酸加 成鹽的酸是形成無毒性的酸加成鹽的那些酸，所述的無毒性酸加成鹽為含有 可藥用陰離子的鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或 硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸 鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、 糖二酸鹽、苯曱酸鹽、曱磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對曱苯磺酸鹽和雙 羥萘酸鹽(即1,1'-亞曱基-雙-(2-羥基-3-萘酸))鹽。
本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的化合物，它們與通式I-XIB中所述的化合物 相同，但實(shí)際上一個或多個原子被具有原子量或原子數(shù)不同于通常實(shí)際發(fā)現(xiàn) 的原子量或原子數(shù)的原子取代?？梢砸氡景l(fā)明化合物的同位素實(shí)例分別包 括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，諸如"H、 3H、 13C、 "C、 I4C、 15N、 180、 170、 31P、 32P、 35S、 "F和36C1。含有上述同位素和/或其它原子同 位素的本發(fā)明化合物、其前體藥物和所述化合物或所述前體藥物的藥物上可 接受的鹽屬于本發(fā)明的范圍。某些同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物、例如引入了 諸如3H和14C這類放射性同位素的那些化合物用于藥物和/或底物組織分布 試驗(yàn)。氚、fj亡H和碳-14、 ！匚"C同位素特別優(yōu)選易于制備和可檢測性。此 外，用諸如氖、t2H這類重同位素取代可以得到因代謝穩(wěn)定性較高而產(chǎn)生 的治療優(yōu)勢，例如體內(nèi)半衰期增加或劑量需求下降且由此在某些情況中優(yōu)選。
發(fā)明詳述
如N. S. Gee等在J. Biol. Chem., 1996, 271 : 5879-5776中所述，可以使 用來源于豬腦組織的^H]加巴噴丁和a25亞單位的放射性配體結(jié)合試驗(yàn)測定 與a25亞單位的結(jié)合程度。
實(shí)施本發(fā)明方法所需的是給藥a25配體或其藥物上可接受的鹽，其用量 可有效治療一種或多種上述涉及的疾病或疾患。這類治療有效量一般約為1-約300 mg/kg患者體重。對一般體重的成年患者而言，典型劑量約為10-約 5000mg/天。在臨床環(huán)境中，管理機(jī)構(gòu)、諸如美國食品和藥品管理局("FDA") 可以要求特定的治療有效量。
在測定構(gòu)成a2S配體或其藥物上可接受的鹽在治療一種或多種上述本發(fā) 明方法涉及的疾病或疾患的有效量或治療有效量的的過程中，醫(yī)務(wù)工作者或 獸醫(yī)一般要考慮到許多因素，如醫(yī)師或獸醫(yī)的經(jīng)驗(yàn)、公開的臨床研究、患者 的年齡、性別、體重和一般情況以及所治療的疾病或疾患類型和患者使用的 其它藥物(如果有的話)。照此，給藥劑量可以在上述范圍或濃度內(nèi)或可以在 其外、即低于或高于上述范圍或濃度，這取決于個體患者的需要、所治療疾 病的嚴(yán)重程度和所用的特定治療制劑。測定特定情況的合適劑量屬于醫(yī)學(xué)或 獸醫(yī)領(lǐng)域技術(shù)人員的范圍。 一般來說，開始可以使用低于特定患者最佳劑量 的較小劑量的a25配體進(jìn)行治療。此后可以通過小劑量增加來增加劑量，直 到達(dá)到該情況下的最佳作用。為方便起見，如果需要，可以將總每日劑量分 開并在當(dāng)天分次給藥。
通過用藥用載體將活性化合物配制成單位劑型生產(chǎn)a25配體或其藥物上 可接受的鹽的藥物組合物。某些單位劑型的實(shí)例為片劑、膠嚢、丸劑、粉劑、 包裝在容器內(nèi)的口服水溶液和非水溶液和混懸液和非腸道用溶液，其中含有 一個或多個劑量單位且能夠被再分成單個劑量。
合適的藥用載體，包括藥物稀釋劑的某些實(shí)例為膠嚢；糖類，諸如乳 糖和蔗糖；淀粉，諸如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素衍生物，諸如羧曱基 纖維素鈉、乙基纖維素、曱基纖維素和乙酸鄰苯二曱酸纖維素；明膠；滑石； 硬脂酸；硬脂酸鎂；植物油，諸如花生油、棉子油、芝麻油、橄欖油、玉米 油和可可油；丙二醇、甘油；山梨醇；聚乙二醇；水；瓊脂；藻酸；等滲鹽水；和磷酸鹽緩沖溶液；以及常用于藥物制劑的其它相容物質(zhì)。
本發(fā)明中所用的組合物還可以含有其它成分，諸如著色劑、調(diào)味劑和/ 或防腐劑。如果存在，通?？梢允褂孟鄬ι倭康倪@些物質(zhì)。如果需要，這些 組合物還可以含有其它常用于治療所治療的疾病或疾患的治療劑。
上述組合物中活性組分的百分比可以在寬限內(nèi)改變，但為了實(shí)際目的， 優(yōu)選在固體組合物中所含濃度至少為10%,而在原始液體組合物中所含濃度 至少為2%。最令人滿意的組合物是含極高比例的活性組分、例如約達(dá)95% 的那些組合物。
a25配體或其藥物上可接受的鹽的優(yōu)選給藥途徑為口服或非腸道。例如， 有用的靜脈內(nèi)劑量為5-50mg且有用的口服劑量為20-800 mg。
可以以任何形式給藥cc25配體或其藥物上可接受的鹽。優(yōu)選以單位劑型 給藥。用于本發(fā)明的a25配體或其藥物上可接受的鹽的單位劑型還可以包括 其它用于給藥a2S配體治療的疾病或疾患或所述疾病繼發(fā)性病變或疾患或給 藥a25配體的療法的化合物。
用于本發(fā)明方法的某些化合物可以進(jìn)一步形成藥物上可接受的鹽，包 括、但不限于酸加成鹽和/或堿鹽。酸加成鹽由堿性化合物形成，而石成加成鹽 由酸性化合物形成。所有這些形式均屬于用于本發(fā)明方法的范圍。
用于本發(fā)明方法的堿性化合物的藥物上可接受的酸加成鹽包括來源于 無機(jī)酸和來源于有機(jī)酸的無毒性鹽，所述的無機(jī)酸諸如鹽酸、硝酸、磷酸、 硫酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸、磷酸等，所述的有機(jī)酸諸如脂族一-和二 羧酸、苯基-取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸、烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺 酸等。這類鹽包括好,酸鹽、焦碌b酸鹽、硫酸氫鹽、亞;克酸鹽、亞石克酸氫鹽、 硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、 溴化物、碘化物、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸 鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、扁 桃酸鹽、苯曱酸鹽、氯苯曱酸鹽、甲基笨曱酸鹽。二硝基苯曱酸鹽、鄰苯二 曱酸鹽、苯,黃酸鹽、曱苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸 鹽、酒石酸鹽、曱磺酸鹽。另外關(guān)注的有氨基酸鹽、諸如精氨酸鹽等和葡糖 酸鹽、半乳糖醛酸鹽(例如，參見Berge S. M.等"藥用鹽"J. of Pharma. Sci.， 1977; 66: 1)。
通過將所述化合物的游離堿形式與足量的所需酸以常規(guī)方式接觸生成無毒性鹽來制備用于本發(fā)明方法的堿性化合物的酸加成鹽。可以通過按照常 規(guī)方式使如此形成的酸加成鹽與堿接觸并分離所述化合物的游離堿形式使 該化合物的游離堿形式再生。按照本發(fā)明方法制備的化合物的游離堿形式在 某些物理特性在一定程度上不同于其相應(yīng)的酸加成鹽形式，諸如溶解度、晶 體結(jié)構(gòu)、吸濕性等，然而在別的方面所述化合物的游離4^形式及其相應(yīng)的酸 加成鹽形式對本發(fā)明的目的而言是等價的。
可以通過使所述化合物的游離酸形式與無毒性金屬陽離子、諸如堿金屬 或堿土金屬陽離子或胺、尤其是有機(jī)胺接觸制備用于本發(fā)明方法的酸性化合 物的藥物上可接受的堿加成的鹽。合適的金屬陽離子的實(shí)例包括鈉陽離子
(Na+)、鉀陽離子(K+)、鎂陽離子(Mg,、 4丐陽離子(Ca")等。合適的胺類的實(shí) 例為N，N'-二千基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、二環(huán)己胺、乙二 胺、N-曱基葡糖胺和普魯卡因(例如，參見Berge,文獻(xiàn)同上，1977)。
通過將所述化合物的游離酸形式與足量的所需堿以常規(guī)方式接觸生成 鹽來制備用于本發(fā)明方法的酸性化合物的^5咸加成鹽?？梢酝ㄟ^按照常M^方式 使如此形成的鹽形式與酸接觸并分離所述化合物的游離酸使該化合物的游 離酸形式再生。用于本發(fā)明方法的化合物的游離酸形式在某些物理特性在一 定程度上不同于其相應(yīng)的鹽形式，諸如溶解度、晶體結(jié)構(gòu)、吸濕性等，然而 在別的方面這些鹽與相應(yīng)的游離酸對本發(fā)明的目的而言是等價的。
用于本發(fā)明方法的某些化合物可以以 一夂溶劑化形式以及溶劑合物形式 存在，包括水合形式。 一般來說，溶劑合物形式、包括水合形式與非溶劑化 形式等價且包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
用于本發(fā)明方法的某些化合物具有一個或多個手性中心且每個中心可 以以R或S構(gòu)型存在。本發(fā)明方法可以使用任意的a25配體的非對映體、對 映體或差向異構(gòu)體形式或其藥物上可接受的鹽及其混合物。
另外，用于本發(fā)明方法的某些化合物可以以幾何異構(gòu)體存在，諸如鏈烯 基的E型(entgegen)(E)和Z型(zusammen)(Z)異構(gòu)體。本發(fā)明的方法可以1吏用 a25配體的任意順式、反式、順、反、E型(E)或Z型(Z)異構(gòu)體或其藥物上可 接受的鹽及其混合物。
用于本發(fā)明方法的某些化合物可以以兩種或多種互變體形式存在。例 如，通過烯醇化/去-烯醇化等可以^f吏所述化合物的互變體形式互變。本發(fā)明 的方法可以使用a25配體的任意互變體形式或其藥物上可接受的鹽及其混合物。
下列實(shí)施例解釋了含有oc25配體和藥物上可接受載體、稀釋劑或賦形劑 的本發(fā)明藥物組合物。這些實(shí)施例僅是代表性的，但不在任何方面限定本發(fā) 明。
制劑實(shí)施例1
片劑:_
組分_量(mg)
3-(l-氨基曱基-環(huán)己基甲基)-4H-[l,2,4p惡二唑-5-酮鹽酸鹽 25 乳糖 50 玉米淀粉(用于混合) 10 玉米淀粉(用于成糊) 10 硬脂酸鎂(1%) 5 總計 100
將3-(l-氨基曱基-環(huán)己基曱基)-4H-[1，2,化惡二唑-5-酮鹽酸鹽、乳糖和玉 米淀粉(用于混合)摻合均勻。將玉米淀粉(用于成糊)懸浮于200mL水中并在 攪拌的同時加熱成糊。將該糊用于使混合的粉末成粒。使?jié)耦w粒通過8號手 動篩并在8(TC下干燥。用1%硬脂酸鎂使干顆粒潤滑并壓制成片。將這類片 劑每天對人給藥1-4次治療ADHD。
制劑實(shí)施例2
包衣片
按照常規(guī)方式給制劑實(shí)施例1的片劑包蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石、黃耆 膠和著色劑的包衣層。
制劑實(shí)施例3 注射小瓶
使用2 M鹽酸將500 g加巴噴丁和5 g磷酸氫二鈉溶液的pH在3 L雙 蒸水調(diào)節(jié)至pH6.5。將該溶液進(jìn)4于無菌過濾并將濾液灌入注射小瓶、在無菌 條件下凍干并進(jìn)行無菌密封。每支注射小瓶含有25mg加巴噴丁。制劑實(shí)-施例4
栓劑
將25 g(loc,3a,5a)(3-氨基甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸鹽酸鹽、100 g 大豆卯磷脂和1400g可可脂的混合物熔化、傾入塑模并冷卻。每個栓劑含有 25 mg(la,3a,5a)(3-氨基曱基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸鹽酸鹽。
制劑實(shí)施例5 溶液
由1 g3-(2-氨基曱基-4-曱基-戊基)-4H-[1,2,4]-嚅二唑-5-酮鹽酸鹽、9.38 g NaH2P04 12H20、 28.48 g Na2HP04-12H20和0.1 g苯扎氯4妄在940 mL雙蒸 水中制備溶液。使用2 M鹽酸將該溶液的pH調(diào)節(jié)至pH 6.8。用雙蒸水將 該溶液稀釋至1.0 L并通過照射滅菌。25 mL體積的該溶液含有25 mg 3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1,2,4]-嗜、二唑-5-酮鹽酸鹽。
制劑實(shí)施例6 軟膏
將500 mg 3-(1-氨基曱基-環(huán)庚基曱基)-4H-[l，2,4]嚙二唑-5-酮鹽酸鹽與 99.5 g凡士林在無菌條件下混合。5 g軟膏部分含有25 mg 3-(1-氨基甲基-環(huán) 庚基曱基)-4H-[ 1,2,4]嚅二唑-5-酮鹽酸鹽。
制劑實(shí)施例7 膠嚢
按照常規(guī)方式將2 kg 3-(l-氨基曱基-環(huán)己基曱基)-4H-[1，2，化惡二唑-5-酮 鹽酸鹽填充入硬明膠膠嚢，使得每個膠嚢含有25 mg 3-(1-氨基曱基-環(huán)己基 甲基)-4H- [ 1,2,4]嗜二唑-5-酮鹽酸鹽。
制劑實(shí)施例8 安瓿
將2.5 kg加巴噴丁溶液溶于60 L雙蒸水。將該溶液進(jìn)行無菌過濾并將 濾液灌入安瓿。在無菌條件下將安瓿凍干并在無菌條件下密封。每支安瓿含 有25 mg加巴噴丁。由于說明了本發(fā)吸的方_法，所以要求保護(hù)有關(guān)本發(fā)明的各種實(shí)施方奉?！?br> 權(quán)利要求
1.α2δ配體或其藥物上可接受的鹽在制備用于治療疾病或疾患的藥物中的用途，所述的疾病或疾患選自昏厥發(fā)作；癲癇；窒息；一般性缺氧；低氧；脊髓創(chuàng)傷；外傷性腦損傷；頭部創(chuàng)傷；腦缺血；中風(fēng)(包括血栓栓塞發(fā)作、局部缺血、全心缺血、暫時性腦缺血發(fā)作和諸如在一般進(jìn)行頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)或其他血管外科手術(shù)或諸如血管造影術(shù)這類血管外科診斷方法的患者中伴隨腦缺血的其它腦血管問題)；氨基硫脲導(dǎo)致的痛性痙攣；戊四氮痛性痙攣；因急性或慢性腦血管損害導(dǎo)致的腦血管疾病，諸如腦梗死、蛛網(wǎng)膜下出血或腦水腫；神經(jīng)心臟性暈厥；神經(jīng)原性暈厥；頸動脈竇高度敏感；神經(jīng)血管綜合征；和心律失常，包括心律失常繼發(fā)性胃腸紊亂。
2. cx25配體或其藥物上可接受的鹽在制備用于治療疾病或疾患的藥物中 的用途，所述的疾病或疾患選自急性痛、慢性痛、軟組織和外周損傷導(dǎo)致 的疼痛，諸如急性創(chuàng)傷；帶狀皰滲神經(jīng)痛、枕神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、節(jié)段或 肋間神經(jīng)痛和其它神經(jīng)痛；與骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛；肌肉 骨骼痛，諸如與勞損、扭傷和創(chuàng)傷相關(guān)的疼痛，諸如骨折；脊柱痛、中樞神 經(jīng)系統(tǒng)疼痛，諸如因脊髓或腦干損傷導(dǎo)致的疼痛；腰背痛、坐骨神經(jīng)痛、牙 痛、肌筋膜痛綜合征、外陰切開術(shù)痛、痛風(fēng)性痛和因灼傷導(dǎo)致的疼痛；深部 痛和內(nèi)臟痛，諸如心臟痛；肌肉痛；眼痛；炎性疼痛；口面疼痛，例如牙痛； 腹痛；和婦科痛，例如痛經(jīng)、分娩痛和與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的疼痛；軀體 原性痛；與神經(jīng)和神經(jīng)才艮損傷相關(guān)的疼痛，諸如與外周神經(jīng)障礙相關(guān)的疼痛， 例如壓迫性神經(jīng)損害和臂叢撕脫；與截肢術(shù)相關(guān)的疼痛、三叉神經(jīng)痛、神經(jīng) 瘤或脈管炎；糖尿病性神經(jīng)病、化療誘發(fā)的神經(jīng)病、急性皰滲和帶狀皰瘆神 經(jīng)痛；非典型顏面疼痛、神經(jīng)病性腰背痛和蛛網(wǎng)膜炎、三叉神經(jīng)痛、枕神經(jīng) 痛、節(jié)段或肋間神經(jīng)痛、與HIV相關(guān)的神經(jīng)痛和與AIDS相關(guān)的神經(jīng)痛和其 它神經(jīng)痛；異常性疼痛、痛覺過敏、灼痛、特發(fā)性疼痛、化療導(dǎo)致的疼痛； 枕神經(jīng)痛、精神性疼痛、臂神經(jīng)叢撕脫、與下肢不寧綜合征相關(guān)的疼痛；與 膽石相關(guān)的疼痛；慢性醇中毒或曱狀腺功能減退癥或尿毒癥或維生素缺乏導(dǎo) 致的疼痛；通常稱作癌痛的與癌相關(guān)的神經(jīng)病性和非神經(jīng)病性疼痛；，￡性肢 痛、功能性腹痛、頭痛，包括有先兆的偏頭痛、無先兆的偏頭痛和其它血管 性頭痛、急性或慢性緊張性頭痛、竇性頭痛和叢集性頭痛；顳下頜痛和上頜竇痛；因強(qiáng)直性脊柱炎導(dǎo)致的疼痛；因膀胱收縮增加導(dǎo)致的疼痛；術(shù)后痛； 瘢痕痛；和慢性非神經(jīng)病性疼痛，諸如與mv、癰痛、脈管炎和纖維肌痛相 關(guān)的疼痛。
3. a25配體或其藥物上可接受的鹽在制備用于治療疾病或疾患的藥物中 的用途，所述的疾病或疾患選自情感障礙，諸如抑郁癥，或更具體地說為 抑郁性障礙，例如嚴(yán)重的抑郁性障礙、重度單相性復(fù)發(fā)性嚴(yán)重抑郁發(fā)作、心 境惡劣障礙、抑郁性神經(jīng)癥和神經(jīng)官能癥性抑郁癥、憂郁癥性抑郁癥，包括 食欲缺乏、體重減輕、失眠癥、早晨很早醒或精神運(yùn)動性阻抑、不典型抑郁 癥(或反應(yīng)性抑郁癥)，包括食名炎增加、睡眠過度、意識運(yùn)動激越或應(yīng)激性； 抗治療抑郁癥；季節(jié)性情感障礙和兒科抑郁癥；月經(jīng)前期綜合征、月經(jīng)前期 煩躁不安疾病、熱潮紅、雙相性精神障礙或躁狂性抑郁癥，例如雙相性I型 精神障礙、雙相性n型精神障礙和循環(huán)情感性疾??；季節(jié)性情感障礙、品行 障礙和分裂性行為障礙；與壓力相關(guān)的軀體障礙和焦慮病，諸如具有或不具 有曠野恐怖的驚恐性障礙、無驚恐性障礙史的曠野恐怖、特定的恐怖癥(例 如特定的動物恐怖癥)、社交焦慮癥、社交恐怖癥、強(qiáng)迫性)現(xiàn)念與行為疾病、 精神緊張性障礙，包括創(chuàng)傷后精神緊張性障礙和急性精神緊張性障礙和一般 焦慮癥。
4. a2S配體或其藥物上可接受的鹽在制備用于治療疾病或疾患的藥物中 的用途，所述的疾病或疾患選自下列疾病或疾患組成的組邊緣型人格障礙； 精神分裂癥和其它精神障礙，例如精神分裂癥樣精神障礙、情感分裂性精神 障礙、妄想性障礙、短暫性精神障礙、分擔(dān)類精神障礙、因一般性醫(yī)學(xué)疾患 導(dǎo)致的精神障礙、帶有妄想或幻覺的精神障礙、物質(zhì)引起的精神障礙、焦慮 性精神病發(fā)作、與精神病相關(guān)的焦慮、精神病性情感障礙，諸如重度嚴(yán)重的 抑郁性障礙；與精神病相關(guān)的情感障礙，諸如急性躁狂和與雙相性精神障礙 相關(guān)的抑郁癥、與精神分裂癥相關(guān)的情感障礙；和與智力低下相關(guān)的行為障 礙。
5. a25配體或其藥物上可接受的鹽在制備用于治療疾病或疾患的藥物中 的用途，所述的疾病或疾患選自下列疾病或疾患組成的組睡眠障礙，諸如 失眠癥(例如原發(fā)性失眠癥，包括心理生理性和特發(fā)性失眠癥；繼發(fā)性失 眠癥，包括下肢不寧綜合征、帕金森病或另一種慢性疾?。缓蜁簳r性失眠癥)； 夢行病、睡眠喪失、REM睡眠障礙、睡眠性呼吸暫停、睡眠過度、深眠狀態(tài)、睡眠-醒來循環(huán)障礙、時差綜合癥、發(fā)作性睡病、與工作轉(zhuǎn)換或不規(guī)則 工作安排相關(guān)的睡眠障礙、因藥物或其它原因?qū)е碌穆ㄋ邷p少所致缺乏睡眠質(zhì)量；和其它睡眠障礙。
6. a2S配體或其藥物上可接受的鹽在制備用于在患者中增加慢波睡眠和 增加生長激素分泌的藥物中的用途。
7. a25配體或其藥物上可接受的鹽在制備用于治療疾病或疾患的藥物中 的用途，所述的疾病或疾患選自下列疾病或疾患組成的組濕滲；接觸性皮 炎、特應(yīng)性皮炎、蕁麻滲和其他濕滲樣皮炎；瘙癢、與血液透析相關(guān)的瘙癢； 炎性疾病，諸如炎性腸病、銀屑病、骨關(guān)節(jié)炎、軟骨損傷(例如因身體活動 或骨關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致的軟骨損傷)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、瘙癢癥 和曬斑；和超敏反應(yīng)性疾病，諸如常春藤中毒。
8. a25配體或其藥物上可接受的鹽在制備用于治療疾病或疾患的藥物中 的用途，所述的疾病或疾患選自下列疾病或疾患組成的組神經(jīng)變性疾病， 諸如帕金森病(PD);亨廷頓舞蹈病(HD)和阿爾茨海默病(AD);儋妄；癡呆(例 如阿爾茨海默型老年性癡呆、老年性癡呆、血管性癡呆、與HIV-1相關(guān)的癡 呆、艾滋病癡呆綜合征(ADC)、因頭部創(chuàng)傷導(dǎo)致的癡呆、帕金森病、亨廷頓 舞蹈病、皮克病、克-雅病或因多發(fā)病因所致的病)、遺忘癥、其它認(rèn)知或記 憶障礙；和癡呆的行為癥狀。
9. a25配體或其藥物上可接受的鹽在制備用于治療疾病或疾患的藥物中 的用途，所述的疾病或疾患選自下列疾病或疾患組成的組唐氏綜合征；舍 格倫綜合征、高血壓、血細(xì)胞生成、術(shù)后神經(jīng)瘤、良性前列腺肥大、牙周病、 痔和肛裂、不孕、交感反射性營養(yǎng)不良、肝炎、伴隨高血脂的腱痛、血管舒 張、纖維組織形成和膠原病，諸如石更皮病和嗜酸性片吸蟲??；和血管痙攣性 疾病，諸如絞痛、偏頭痛和Reynaud病。
10. a25配體或其藥物上可接受的鹽在制備用于治療疾病或疾患的藥物 中的用途，所述的疾病或疾患選自下列疾病或疾患組成的組唐氏綜合征； 脫髓鞘病，諸如多發(fā)性硬化(MS)和前側(cè)索硬化(ALS);眼病，諸如干眼綜合 征、結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎等；與細(xì)胞增殖相關(guān)的眼病，諸如增生性玻璃體^L 網(wǎng)膜病變；因使用酒精、苯丙胺(或苯丙胺樣物質(zhì))、咖啡因、大麻、可卡因、 致幻藥、吸入劑和氣溶膠拋射劑、煙堿、阿片樣物質(zhì)、苯基甘氨酸衍生物、 鎮(zhèn)靜藥、催眠藥和抗焦慮藥導(dǎo)致的與物質(zhì)相關(guān)的疾病，這些與物質(zhì)相關(guān)的疾病包括依賴和濫用、中毒、病理性退隱、中毒性儋妄和脫癮性譜妄；和成癮疾病，包括成癮行為(例如賭博成癮和其它成癮4亍為)。
11. a25配體或其藥物上可接受的鹽在制備用于治療疾病或疾患的藥物 中的用途，所述的疾病或疾患選自下列疾病或疾患組成的組全身性發(fā)育遲 緩、纖維肌痛、人免疫缺陷病毒(HIV)感染；fflV腦??；分離性障礙，諸如 身體變形性精神障礙；進(jìn)食障礙疾患，諸如^^欲缺乏和食欲過盛；潰瘍性結(jié) 腸炎；克隆?。贿^敏性腸綜合征；慢性疲勞綜合征；嬰兒猝死綜合征(SIDS); 膀胱活動過度；膀胱活動過度的下尿道癥狀；慢性膀胱炎；化療誘發(fā)的膀胱 炎；瘙癢、呃逆、月經(jīng)前期綜合征、月經(jīng)前期心境惡劣障礙、閉經(jīng)病，諸如 月經(jīng)過少；孤獨(dú)癥、注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)、血管發(fā)生(即用于 抑制血管發(fā)生)、萊特爾綜合征、anthropathies、交感反射性營養(yǎng)不良，諸如 肩/手綜合征；因細(xì)胞因子化療導(dǎo)致的血漿外滲；膀胱功能障礙，諸如慢性膀 胱炎、膀胱逼尿肌反射亢進(jìn)、尿道和尿失禁，包括欲望性尿失禁、壓迫性尿 失禁和混合性尿失禁；纖維組織形成和膠原病，諸如^^皮病和嗜酸性片吸蟲 ?。谎苁鎻垖?dǎo)致的血流障礙和血管痙攣性疾病，諸如絞痛和Reynaud?。?和男性勃起功能障礙。
12. a25配體或其藥物上可接受的鹽在制備用于治療疾病或疾患的藥物 中的用途，所述的疾病或疾患選自下列疾病或疾患組成的組運(yùn)動障礙，諸 如原發(fā)性運(yùn)動障礙、運(yùn)動不能、運(yùn)動障礙(例如家族性發(fā)作性運(yùn)動障礙、遲 發(fā)性運(yùn)動障礙、震顫、舞蹈癥、肌陣攣、抽搐和其它運(yùn)動障礙)、痙攣狀態(tài)、 圖雷特綜合征、Scott綜合征、麻痹(例如貝爾麻痹、大腦性麻痹、產(chǎn)傷麻痹、 上肢麻痹、消瘦性麻痹、局部缺血性麻痹、進(jìn)行性延髓性麻痹和其它麻痹)、 運(yùn)動不能-強(qiáng)直綜合征；錐體束外運(yùn)動障礙，諸如藥物誘發(fā)的運(yùn)動障礙，例 如神精安定藥誘發(fā)的帕金森綜合征、神經(jīng)安定藥惡性綜合征、神精安定藥誘 發(fā)的急性張力障礙、神精安定藥誘發(fā)的急性靜坐不能、神精安定藥誘發(fā)的遲 發(fā)性運(yùn)動障礙和藥物誘發(fā)的姿勢性震顫；與帕金森病或亨廷頓舞蹈病相關(guān)的 下肢不寧綜合征和運(yùn)動障礙。
13. a25配體或其藥物上可接受的鹽在制備用于治療疾病或疾患的藥物 中的用途，所述的疾病或疾患選自下列疾病或疾患組成的組乳腺痛綜合征、 運(yùn)動病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、免疫功能障礙(例如壓力誘發(fā)的免疫功能障礙， 諸如特發(fā)性免疫功能障礙、感染后免疫功能障礙、局部病灶切除術(shù)后免疫功能障礙、豬應(yīng)激綜合征、牛航運(yùn)熱、馬陣發(fā)性肌纖維震顫、小雞的分娩功能 異常、綿羊的絕對應(yīng)激和狗中的人-動物相互影響應(yīng)激反應(yīng))、肺瘤，包括乳 腺腫瘤、胃癌、胃淋巴瘤、神經(jīng)節(jié)胚細(xì)胞瘤和小細(xì)胞癌，諸如小細(xì)胞肺癌。
14. a25配體或其藥物上可接受的鹽在制備用于治療疾病或疾患的藥物 中的用途，所述的疾病或疾患選自下列疾病或疾患組成的組胃腸(GI)病， 包括炎性胃腸病，諸如炎性腸病、幽門螺旋菌導(dǎo)致的疾病和胃腸道疾病，諸 如胃炎、直腸炎、胃十二指腸潰瘍、消化性潰瘍、消化不良、與內(nèi)臟的神經(jīng) 元控制相關(guān)的疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性胰腺炎、克隆病、過敏性腸綜合征 和嘔吐，包括術(shù)后惡心和術(shù)后嘔吐且包括急性、延時或預(yù)感性嘔吐(嘔吐， 包括化療、放療、毒素、病毒或細(xì)菌感染誘發(fā)的嘔吐；妊娠，前庭紊亂，例 如運(yùn)動病、眩暈、頭暈和梅尼埃?。皇中g(shù)；偏頭痛；顱內(nèi)壓改變；胃-食管 反流疾?。凰嵝韵涣?；暴食或暴々大；胃酸過多；胃灼熱或反胃；胃灼熱， 例如發(fā)作性、夜間或食物誘發(fā)的胃灼熱；和消化不良)。
15. a2S配體或其藥物上可接受的鹽在制備用于治療疾病或疾患的藥物 中的用途，其中所述疾病或病患選自脊柱痛和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛，諸如因脊 髓或腦干損傷導(dǎo)致的疼痛。
16. 權(quán)利要求15的用途，其中所述的a2S配體是普加巴林。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和其它疾病的方法，通過給藥α2δ配體，例如通式(I)的化合物或其藥物上可接受的鹽來進(jìn)行，其中R₁為氫或直鏈或支鏈低級烷基且n為4-6的整數(shù)。
文檔編號A61K31/195GK101283995SQ20071011029
公開日2008年10月15日 申請日期2003年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月13日
發(fā)明者安德魯·J·索普, 小查爾斯·P·泰勒, 戴維·J·伍斯特羅, 戴維·J·杜利, 放 王 申請人:沃納-蘭伯特公司