專利名稱：：5-吡啶基-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷衍生物，其制備方法及其在藥物中的應(yīng)用的制作方法5-吡咬基-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷衍生物，其制備方法及其在藥物中的應(yīng)用本發(fā)明涉及5-吡啶基-l-氮雜雙環(huán)[3.2,l]辛烷衍生物、其制備方法及其在藥物中的應(yīng)用。在文獻WO03/057697中敘述的5-吡啶基-1-氮雜雙環(huán)[3.2.l]辛烷衍生物是已知的，在活體外對oc4p2和oc7型煙堿性受體具有親合性。尋找并開發(fā)對煙堿性受體具有親合性并對含有a7亞單位的煙堿性受體有選擇性的產(chǎn)品一直存在著必要性。本發(fā)明針對此目標(biāo)，提供一種新型化合物，該化合物對煙堿性受體具有良好的親合性，并且對含有ot7亞單位的煙堿性受體具有良好的選擇性。本發(fā)明的目的是符合如下通式(I)的化合物，R表示選自吡唑基、咪唑基、三唑基、哺唑基、哺二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、四唑基的基團，這些基團可任選被一個或多個選自鹵素原子、(C廣C。烷基、(C廣Q0烷氧基、三氟甲氧基、三氟曱基、硝基、氰基、羥基、氨基、(dC6)烷基氨基或二(C,C6)烷基氨基的基團取代；在氮雜雙環(huán)辛烷環(huán)的3和4位之間的碳-碳鍵是單鍵或者是雙鍵。另外，在氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷5位的碳原子是不對稱的，如此本發(fā)明的化合物就可能存在著兩種對映體的形式，或者是這兩者的混合物。這些對映體以及其混合物，包括其外消旋混合物，都構(gòu)成本發(fā)明的一部其中:通式(I)的化合物還可以呈堿或與酸的加成鹽的形式存在。這樣的加成鹽也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。這樣的鹽可通過用可藥用的酸來制備，但是其它可用于比如提純或分離通式(1)化合物的酸的鹽也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。通式(I)化合物還可以以水合物或溶劑化物的形式存在，即以與一個或多個水分子或與溶劑結(jié)合或締合的形式存在。這樣的水合物和溶劑化物也是本發(fā)明的一部分。在本發(fā)明的框架內(nèi)，-所謂"卣素原子"指的是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；-所謂"烷基"指的是線形或分支的飽和脂肪族基團，作為例子可以舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基等；-所謂"烷氧基"指的是-O-烷基，其中的烷基如在前面所定義。在本發(fā)明目的的通式(I)化合物中，第一子類化合物由如下化合物構(gòu)成，其中R表示選自吡唑基、咪唑基、三唑基、哺唑基、哺二唑基、噻唑基、異嚷唑基、噻二唑基、四唑基的基團，該基團可任選被一個或多個(d~C6)烷基，更具體為曱基取代；而且在氮雜雙環(huán)辛烷的3和4位之間的碳-碳鍵是單鍵或雙鍵。在本發(fā)明目的的通式(I)化合物中，第二子類化合物由如下化合物構(gòu)成，其中R表示選自吡唑基、咪唑基、三唑基、喝唑基、哺二唑基、噻唑基、異漆唑基、噻二唑基、四唑基的基團，該基團可任選被一個或多個(C廣C6)烷基，更具體為甲基、異丁基或正丙基取代；而且在氮雜雙環(huán)辛烷的3和4位之間的碳-碳鍵是單鍵或雙鍵。在本發(fā)明目的的通式U)化合物中，第三子類化合物由如下化合物構(gòu)成，其中R表示選自吡唑基、咪唑基、三唑基、哺唑基、嗜二唑基、噻唑基、四唑基的基團，該基團可任選被一個或多個選自卣素原子、(C，-QO烷基、(C廣Q)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、硝基、氰基、羥基、氨基、(d-C。烷基氨基、二(C,C6)烷基氨基的基團取代；而且在氮雜雙環(huán)辛烷的3和4位之間的碳-碳鍵是單鍵或雙鍵。在本發(fā)明目的的通式(I)化合物中，第四子類化合物由如下化合物構(gòu)成，其中R表示選自吡唑基、咪唑基、三唑基、喝唑基、喝二唑基、噻唑基、四唑基的基團，該基團可任選被一個或多個(d-C6)烷基，更具體為甲基取代；而且在氮雜雙環(huán)辛烷的3和4位之間的碳-碳鍵是單鍵或雙鍵。在本發(fā)明目的的通式(I)化合物中，笫五子類化合物由如下化合物構(gòu)成，其中R表示選自吡唑基、咪唑基、三唑基、喝唑基、喝二唑基、噻唑基、四唑基的基團，該基團可任選被一個或多個(C廣C6)烷基，更具體為曱基、異丁基或正丙基取代；而且在氮雜雙環(huán)辛烷的3和4位之間的碳-碳鍵是單鍵或雙鍵。在本發(fā)明目的的通式(I)化合物中，第六子類化合物由如下化合物構(gòu)成，其中R表示任選被一個或多個(C廣C6)烷基、(C廣Q)烷氧基、三氟甲氧基、三氟曱基、硝基、氰基、羥基、氨基、(C~C6)烷基氨基或二(C！~C"烷基氨基取代的吡唑基；在氮雜雙環(huán)辛烷的3和4位之間的碳-碳鍵是單鍵或雙鍵。在本發(fā)明目的的通式(I)化合物中，第七子類化合物由如下化合物構(gòu)成，其中R表示任選被一個或多個(d-QO烷基，更具體是甲基、異丁基或正丙基取代的吡唑基；在氮雜雙環(huán)辛烷的3和4位之間的碳-碳鍵是單鍵或雙鍵。在本發(fā)明目的的通式(I)化合物中，第八子類化合物由如下化合物構(gòu)成，其中R表示任選被一個或多個(dC6)烷基，更具體是甲基、異丁基或正丙基取代的吡唑基；在氮雜雙環(huán)辛烷的3和4位之間的碳-碳鍵是單鍵。在本發(fā)明目的的通式(I)化合物中，可以舉出如下的化合物-5-〖2-(l-甲基-lH-吡唑-4-基戶比啶-5-基〗--氮雜雙環(huán)[3.2.1〗辛烷;-5-[2-(lH-吡唑-4-基)。比啶-5-基]-卜氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；-5-[2-(lH-吡唑-4-基)p比啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1〗辛-3-烯；-5-[2-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)吡啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-烯;烷;烷;5陽[2畫5-[2-5-[2-5-[2-5-[2-5-[2-"[2-H2-;-[2-;-[2-;-[2-;-[2-;-[2-;-[2-;-[2-lH-咪唑-l-基)p比啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-烯；1H-咪唑-4-基"比啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-烯；1H-咪唑-4-基)p比啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；1H-咪唑-l-基)p比啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；1H-咪唑-2-基)p比啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；3,5-二甲基-lH-吡唑-4-基)吡啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛1H-l,2,4-三唑-3-基)p比啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；5-曱基-l，2,4-哺二唑-3-基)吡啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛1，3-哺唑-2-基戶比啶-5-基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；噻唑-4-基)p比啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1〗辛烷；吡唑-3-基)p比啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；2-曱基-噻唑-5-基)p比啶-5-基〗-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1〗辛烷；四唑-5-基戶比啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；l-異丁基-lH-吡唑-4-基)p比啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；l-正丙基-lH-吡唑-4-基)吡啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；這些化合物呈堿或與酸的加成鹽，以及呈水合物或溶劑化物的形式;這些化合物呈純對映體或?qū)τ丑w混合物的形式。在下面的內(nèi)容中，所謂"保護基團"指的是一方面能夠在合成的過程中保護活性官能團比如羥基或氨基，而另一方面在合成之后能夠使未變化的基團再生的基團。保護基團的例子和保護及解保護的方法，在《有機合成中的保護基團》(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)Green等著，第2版(JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork)，1991中給出。在下面的內(nèi)容中，所謂"離去基團"指的是能夠通過失去電子對使異裂鍵斷裂，容易從分子中被切開的基團。當(dāng)進行比如取代反應(yīng)時，這樣的基團因此能夠容易被另一種基團替代。這樣的離去基團是比如鹵素或活性輕基，比如甲基磺酸根、苯磺酸根、對甲苯磺酸根、三氟乙酸根、醋酸根等。離去基團的例子以及其制備方法的參考材料在《有機化學(xué)進展》(AdvancesinOrganicChemistry)J.March著,第3版,Wileylnterscience，1985,第310-316頁中給出。通式n)化合物可通過按照下面方案i中所述的方法制備。在通式(II)的3-氧代-l-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷存在下，在分子中Z表示溴原子和W表示氫原子的通式(III)的雜環(huán)化合物的鋰化陰離子上進行加成反應(yīng)。通式(m)雜環(huán)化合物的鋰化陰離子是通過與烷基鋰衍生物進行囟素-金屬交換得到的。得到通式(IV)化合物，當(dāng)在酸性介質(zhì)中對其加熱時得到通式(V)化合物。對雙鍵進行催化加氫得到通式(VI)化合物。從分子中z表示溴原子的通式(v)化合物，得到分子中的氮雜雙環(huán)辛烷的3和4位之間的碳-碳鍵是雙鍵和R表示任選被取代的吡唑基、咪唑基、三唑基、嗜唑基、，惡二唑基、噻唑基、異p塞唑基、噻二唑基或四唑基的通式(I)化合物。從分子中Z表示溴原子的通式(VI)化合物，得到分子中在氮雜雙環(huán)辛烷的環(huán)上3和4位之間的碳-碳鍵是單鍵和R表示任選被取代的吡唑基、咪唑基、三唑基、-惡唑基、哺二唑基、噻唑基、異p塞唑基、噻二唑基或四唑基的通式(I)化合物。按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的各種方法，因此能夠在分子中Z表示溴原子的通式(V)或(VI)化合物中引入取代基R:-在鈀催化劑，比如四(三笨基膦)釔存在下與通式R-B(OH)2的硼酸反應(yīng)，其中R如在通式U)中所定義；-在強堿比如氬化鈉存在下，在溶劑比如二甲基甲酰胺當(dāng)中，與通式R-H的化合物反應(yīng)，其中R如在通式(I)中所定義；-在鈀催化劑，比如二(三笨基膦)二氯化鈀存在下，與通式R-Sn[(CH2hCH3]3的錫衍生物反應(yīng)，其中R如在通式(I)的化合物中所定義；-在正丁基鋰、氯化鋅和鈀催化劑比如四(三苯基膦)4巴存在下，與通式R-H的化合物反應(yīng)，其中R如在通式(I)中所定義。還可以從通式(VII)化合物制備分子中氮雜雙環(huán)環(huán)上3和4位之間的碳-碳鍵是單鍵和R表示任選被取代的三唑基、哺二唑基或四唑基的通式(I)化合物。-當(dāng)R表示三唑基時，可以在強堿比如甲醇鈉溶液和甲酰肼(hydrazideformique)存在下，在比如曱醇的溶劑中，從通式(VII)化合物得到通式(I)的化合物。-當(dāng)R表示哺二唑基時，可以從通式(VII)化合物在兩步中得到通式(I)化合物，首先例如在羥基胺鹽酸鹽存在下在堿性介質(zhì)中轉(zhuǎn)化為通式(VIII)的N-羥基-甲脒，然后在比如吡啶的溶劑中，使如此得到的通式(VIII)化合物與醋酸酐反應(yīng)，得到所需的通式(I)化合物。-當(dāng)R表示四唑基時，可以在疊氮化鈉和氯化銨存在下，在比如二甲基甲酰胺的溶劑中，從通式(VII)化合物得到通式(I)的化合物。在比如氰化鉀和四(三笨基膦)鈀存在下，在比如二曱基甲酰胺的溶劑中，從分子中Z表示溴原子的通式(VI)化合物制備通式(VII)的化合物。在WO03/057697中描述了分子中R表示溴原子的通式(V)化合物的制備方法。通式(II)的3-氧代-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷是商品。通式(IH)的化合物是商品，或者可用在文獻中敘述的方法得到。在方案1中，當(dāng)起始化合物和反應(yīng)試劑的制備模式?jīng)]有敘述時，都是商品，或者在文獻中曾經(jīng)敘述，或者可以按照曾經(jīng)敘述或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。按照其另一方面，本發(fā)明的另一個目的是通式(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)的化合物。這些化合物可用作合成通式(I)化合物的中間體。下面的實施例說明某些符合本發(fā)明化合物的制備方法。這些實施例不是限定性的，只用來說明本發(fā)明。在標(biāo)題中括號中給出的化合物的編號與在下面說明按照本發(fā)明某些化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性能的表格的第一列中給出的編號是一致的。實施例1(化合物編號1)5-[2-(1-甲基-lH-吡唑-4-基)-吡啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷(-)-氫溴酸鹽(2:1)1.15-(2-溴吡啶-5-基)-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷氬溴酸鹽(1:1)在加氫燒瓶中加入1.95g(7.354mmol)5-(2-溴吡啶-5-基)-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-烯(WO03057697)在40mL曱醇中的溶液，然后懸浮195mg氧化鉑。在環(huán)境溫度下和在26psi的氫氣壓力下攪拌反應(yīng)介質(zhì)45min。用硅藻土過濾反應(yīng)介質(zhì)，在減壓下蒸發(fā)除去溶劑。在硅膠柱上用氯仿、曱醇和氨的混合物(比例為95/5/0.5)洗脫對得到的殘渣進行色譜提純。得到1.4g蠟油狀5-(2-溴吡啶-5-基)-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷。然后加入1當(dāng)量的5.7N氫溴酸的乙酸溶液得到5-(2-溴吡啶-5-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷的(1:1)氫溴酸鹽。1.25-(2-溴吡啶-5-基)-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(+)和(-)氬溴酸鹽在手性載體上進行液相色譜對在步驟1.1中得到的5-(2-溴吡啶-5-基)-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(l:l)氮溴酸鹽外消旋混合物進行拆分，分別得到右旋和左旋的對映體，即5-(2-溴吡啶-5-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(+)-氫溴酸鹽(1:1)和5-(2-溴吡啶-5-基)-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(-)氫溴酸鹽(l:"。5-(2-淡吡啶-5-基)-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(+)-氫溴酸鹽(1:1):[ad,+24.40(c=l,CH,OH)155-(2-溴吡啶-5-基)-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(-)氫溴酸鹽(l:l):[ocD20〗=-23.1°(c=l,CH3OH)1.35-[2-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)吡啶-5-基卜l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(-)氫溴酸鹽(2:1)。在10mL的三頸瓶中相繼加入0.162g(0.78mmol)l-曱基-4-。比唑基硼酸、0J60g(0.6mmo1)(-)-5-(2-溴吡啶-5-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.l]辛烷(通過在步驟1,2中制備的5-(2-溴吡啶-5-基)-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(-)氫溴酸鹽(l:l)與飽和碳酸鈉水溶液反應(yīng)得到的)在3mL曱苯和0.3mL乙醇中的溶液。然后加入0.035g(0.03mmo1)四(三苯基膦)釔和0.6mL2M碳酸鈉水溶液，在105。C下加熱混合物18h。將其冷卻到環(huán)境溫度，在減壓下蒸發(fā)溶劑，將殘渣溶解于10mL氯仿中，在硅藻土上過濾。在減壓下濃縮溶劑，在硅膠柱上用氯仿、曱醇和氨的混合物(比例為95/5/0.5)洗脫將殘渣色語提純，得到0.15g(-)-5-[2-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-吡啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷，將其溶解于2mL異丙醇中，加入0.193mL5.7N的氫溴酸的醋酸溶液。過濾收集得到的結(jié)晶，將其在真空下干燥。得到0.163g產(chǎn)物熔點259-261°CNMR，H(DMSO)S(ppm):8.50(1H,s);8.45(1H,s);8.15(1H,s);8.10(1H,d);7.95(1H,d);4,00(3H,s);3.85-3.10(6H,m);2.50-1.80(6H,m).[QdV-24.4。(c=1,CH30H)按照在實施例1中所述的方法制備化合物2。按照在實施例1中所述的方法，從5-(2-溴吡啶-5-基)-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛-3-烯(WO03057697)制備化合物3和化合物4。按照在實施例1中敘述的方法，從在步驟1.2中得到的(+)-5-(2-溴吡啶-5-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷制備化合物12、13和15。實施例2(化合物24)5-[2-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)p比啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷(+HS,S)-二苯甲酰酒石酸鹽2.1(+/-)-5-[2-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-吡啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1〗-辛坑(化合物28)在250mL的三頸瓶中，相繼加入7.08g(34.06mmol)l-甲基畫4-p比唑硼酸、7.0g(26.20mmol)在實施例1的步驟1.1中得到的(+/-)-5-(2-溴吡啶-5-基)-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷在M0mL甲苯和14mL乙醇中的溶液。然后加入1.82g(1.57mmol)四(三苯基膦)鈀和26.20mL(52.40mmol)2M的碳酸鈉水溶液，并在9(TC下加熱該混合物12h。將反應(yīng)介質(zhì)冷卻到環(huán)境溫度，倒入50mL水中，用氯仿萃取兩次，合并有機相用硫酸鈉千燥，過濾并在真空下蒸發(fā)。在硅膠柱上用氯仿、甲醇和氨的混合物(95/5/0.5)洗脫將得到的殘渣進行色鐠提純。得到5.30g淡黃色粉末狀所需產(chǎn)物。炫點138-14(TCNMR1H(DMSO》8(ppm):8.37(化，d);8.19(1H,s);7.90(1H,s);7.58(1H，dd);7.50(1H,dd);3.87(3H,s);3.09-2.60(6H,m);2.21-1,31(6H，m).2.25-[2-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-吡啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷(+)-(S，S)-二笨曱酰酒石酸鹽(1:1)在250mL的燒瓶中，在100mL乙醇中溶解9.70g(36.15mmo1)在步驟2.1中得到的(+/-)-5-[2-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)p比啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷，加入13.08g(36.51mmo1)(S,S)-二苯曱酰酒石酸，在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)介質(zhì)5min,并在減壓下濃縮。將得到的固體溶解于50mL乙醇中，然后回流加熱直至完全溶解。緩慢地恢復(fù)到環(huán)境溫度。過濾得到的結(jié)晶，然后在真空下干燥，得到7.10g光學(xué)純度95.4%的所需化合物。在如上所述的條件下將其在25mL乙醇中重結(jié)晶，得到5.54g白色結(jié)晶狀5-[2-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-吡啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷(+)-(S,S)-二苯曱酰酒石酸鹽(1:1),其光學(xué)純度98.8%熔點156-158°CC^=+78.5。(c=0.558，CH3OH)剛R1H(DMSO)S(ppm):8,39(s,1H);8.22(s,1H);7.92(s,1H);7.90-7.78(m，4H);7.65-7.35(m,8H);5.60(s,2H);3.86(s,3H);3.62-2.96(m'8H);2.54-1,65(m'6H).實施例3(化合物5)5-[2-(lH-咪唑-l-基)吡啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛-3-烯氫溴酸鹽(l:l)在10mL的三頸弁瓦中加入0.64g(9.42mmol)咪唑在3mL二甲基曱酰胺中的溶液。然后加入0.415g(10.4mmo1)氪化鈉在油中的60%的懸浮體，在環(huán)境溫度下攪拌lh。此時將此混合物加入到5-(2-溴吡啶-5-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛-3-烯(WO03057697)(0.5g，1.89mmo1)在二甲基甲酰胺中的溶液里，在85。C下將該反應(yīng)介質(zhì)加熱15h，然后在110。C加熱24h，并在減壓下蒸出溶劑。將殘渣重新溶解于10mL氯仿和10mL飽和碳酸鈉水溶液中。再用lOmL氯仿萃取水相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機相，用好L酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。在硅月交柱上用氯仿、甲醇和氨的混合物(比例為95/5/0.5)洗脫將該殘渣進行色譜提純。得到0.23585-〖2-(1^咪唑-1-基戶比啶-5-基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛-3-烯，將其溶解于3mL異丙醇中，加入0.327mL5.7N的氫溴酸的醋酸溶液。過濾收集形成的結(jié)晶并在真空下干燥。熔點233-235。C隨，H(DMSO)5(ppm):8.55(1H,s);8.50(1H,s);8.05(1H.d);7.95(1H,s》;7.85(1H,d);7.15(1H,s);6.15(1H'd);5.75(1H,dt);4.204.10(1H，d);4.00-3.40(5H,m);2.80-2.60(1H,t);2.45-2.30(1H,t).按照在實施例3中敘述的方法，從在實施例1的步驟1.2中得到的(-)-5-(2-溴吡啶-5-基)-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷得到化合物8按照在實施例3中敘述的方法，從在實施例1的步驟1.2中得到的(+)5-(2-溴吡啶-5-基)-l-氮雜雙環(huán)[3.2.]辛烷得到化合物11。實施例4(化合物6)5-[2-(lH-咪唑-4-基)吡啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛-3-烯鹽酸鹽(3:l)4.15-[2-(l-三苯基甲基-咪唑-4-基)吡啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛-3-烯在10mL的三頸瓶中相繼加入0.25g(0.94mmo1)5-(2-溴吡啶-5-基)-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛-3-烯(WO03057697)在3mL四氫呋喃中的溶液、1.24g(207mmo1)l-三笨曱基-4-三丁基錫基咪唑和0.06g(0.08mmo1)二(三笨基膦)二氯化鈀。將該混合物在85。C下加熱15h，然后用10mL氯仿和10mL飽和碳酸鈉水溶液稀釋。再用10mL氯仿萃取水相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機相，并用硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮。在硅膠柱上用氯仿、曱醇和氨的混合物(比例為97/3/0.3)洗脫將該殘渣進行色譜提純，得到0.36g無定形固體狀所需化合物。4.25-[2-(lH-咪唑-4-基)吡啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛-3-烯鹽酸鹽(3:1)在10mL的三頸瓶中加入0.36g(0.733mmo1)在步驟4.1中得到的5-[2-(l-三苯基甲基-咪唑-4-基)吡啶-5-基]小氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛-3-烯在4mL甲醇中的溶液。然后加入0.8mL6N的鹽酸的異丙醇溶液，并在80。C下加熱反應(yīng)介質(zhì)3h。在減壓下蒸出溶劑，在乙醚中研制殘渣。過濾收集得到的結(jié)晶，并在真空下干燥。熔點306-308°CNMR1H(DMSO)5(pprn):1195(1H,s);9.20(1H,s);8.65(1H,s);8.40(1H,s);8.10(1H,d);8.00(1H,d);6.20(1H,d);5.75(1H,dt);4.15(1H,d);3.95-3.35(5H,m);2.80-2.60(1H,t);2.45^2.30(1H,t).按照在實施例4中敘述的方法，從在實施例1的步驟1.2中得到的(-)-5-(2-溴吡啶-5-基)-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷制備化合物7。按照在實施例4中敘述的方法，從在實施例1的步驟1.2中得到的(+)-5-(2-溴吡啶-5-基)-l-氮雜雙環(huán)[3.2,l]辛烷制備化合物9。實施例5(化合物10)5-[2-(lH-咪唑-2-基)吡啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(-)鹽酸鹽(2:1)5.1(-)-5-[2-(lH-咪唑-2-基)p比啶-5-基〗-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷在25mL的三頸瓶中加入lg(5.7mmo1)l-(二曱基氨基磺?；?咪唑在9mL四氫呋喃中的溶液。將反應(yīng)介質(zhì)冷卻到-78'C,在20min內(nèi)滴加4mL1.6M的正丁基鋰己烷溶液。然后加入0.73g(5.4mmo1)氯化鋅在4mL四氫呋喃中的溶液。變攪拌邊讓溫度回復(fù)到20°C,然后相繼加入1.5g(ll.lmmol)氯化鋅、O.lg(0.09mmol)四(三苯基膦)把和0.56g(2.1mmol)(-)5-(2-溴吡啶-5-基)-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1辛烷(按照在實施例1的步驟1.2中敘述的方法制備)在5mL四氫呋喃中的溶液。此時回流加熱混合物24h，然后將其冷卻到環(huán)境溫度。加入30mL30%的氫氧化鈉水溶液和50mL氯仿。用氯仿萃取水相然后用飽和氯化鈉水溶液洗涂合并的有機相，用好u酸鈉千燥，過濾并在減壓下濃縮。在硅膠柱上用氯仿、甲醇和氨的混合物(95/5/0.5)洗脫對該殘渣進行色譜提純，原樣用于下一步。5.25-[2-(lH-咪唑-2-基)p比啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1〗-辛烷(-)-鹽酸鹽(2:1)將在步驟5.1中得到的產(chǎn)物溶解在lOmL二喝烷和1.5mL2N的鹽酸水溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌該介質(zhì)2小時，然后在減壓下蒸出溶劑。將殘渣溶解于30mL氯仿和30mL飽和碳酸鈉水溶液中。用氯仿萃取水相并用硫酸鈉干燥合并的有機相，過濾并在減壓下濃縮。將得到的殘渣溶解于5mL異丙醇，并用過量的鹽酸異丙醇溶液處理。過濾收集得到的結(jié)晶并在減壓下干燥。得到0.23g產(chǎn)物。炫點231-233。C隨1H(DMSO)5(ppm):".45(1H,s);8.75(1H,s》;8.55(1H,d);8.05(1H,d);7力0(2H,s);3.75(1H,d);3.60-3.10(5H,m);2.55-1.75(6H,m).[a:]-"34.2。(c=026,CH3OH)按照在實施例5中敘述的方法制備化合物19。按照在實施例5的步驟5.1中敘述的方法，然后經(jīng)過在35%的氬氧化鈉水溶液和二喝烷的等容積溶液存在下，在環(huán)境溫度下在堿性介質(zhì)中的脫保護步驟制備出化合物20。按照在實施例5的步驟5.1中敘述的方法，制備出化合物18和21。按照在實施例5中敘迷的方法，從在實施例1的步驟1.2中得到的(+)-5-(2-溴吡啶-5-基)-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷制備出化合物14。實施例6(化合物16)5-[2-(lH-l，2,4-三唑-3-基)-吡啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷(-)-氫溴酸鹽(2'.1)6.1(-)-(l-氮雜雙環(huán)[3.2.1〗辛-5-基)p比啶-2-甲腈在25mL的反應(yīng)器中相繼加入1.5g(4.3mmo1)(-)-5-(2-溴吡啶-5-基)-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(按照在實施例1的步驟1.2中敘述的方法制備)在12mL二曱基甲酰胺中的溶液、0.42g(6.46mmo1)氰化鉀和5g(4.3mmo1)四(三笨基膦)釔。然后在90。C下加熱該混合物3小時，然后用飽和碳酸鈉水溶液中和。用氯仿萃取水相，并用硫酸鈉干燥合并的有機相，過濾并在減壓下濃縮。在硅膠柱上用氯仿、曱醇和氨的混合物(95/5/0.5)洗脫對殘渣進行色語提純。如此得到0.705g無定形固體狀的所需產(chǎn)物。6.25-[2-(lH-l，2,4-三唑-3-基)-吡啶-5-基H-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-(-)-氫溴酸鹽(2:1)在10mL的反應(yīng)器中加入0.22g(1.03mmo1)在步驟6.1中得到的(-)-(l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-5-基)p比啶-2-甲腈在3mL甲醇中的溶液。用氬氣吹掃，然后加入0.04mL(0.26mmol)5.25N的甲醇鈉甲醇溶液，在環(huán)境溫度下攪拌15min之后加入0.065g(1.08mmo1)甲酰肼。然后在85。C下加熱介質(zhì)24小時，并蒸出溶劑。在硅M^柱上用氯仿、曱醇和氨的混合物(85/15/1.5)洗脫對殘渣進行色語提純。如此得到0.155g(-)-5-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-吡啶-5-基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.1辛烷，用0.19mL5.7N的氫溴酸的醋酸溶液處理。過濾收集得到的結(jié)晶并在真空下干燥。熔點215-217°CNMR1H(DMSO)5(ppm):10.15(1H's);8.65(1H，s);8.40(1H,s);8.10(1H,d);7.95(1H,d);3.80-3.10(6H,m);2.30-1J5(6H,m).0^]-:-19.9。(g-1,CH30H)按照在實施例6中敘述的方法，從(+)-(l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛-5-基)吡啶-2-甲腈制備出化合物22，而前者是從(+)-5-(2-溴吡啶-5-基)-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(按照在實施例1的步驟1.2中敘述的方法制備)得到的。實施例7(化合物17)5-[2-(5-甲基-l,2,4-嗜二唑-3-基)吡啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-(-)-氫溴酸鹽(1:1)7.1(-)-5-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-5-基)-N-羥基-吡啶-2-甲脒(carboxamidine)在lOmL的反應(yīng)器中相繼加入0.3g(1.4mmo1)按照實施例5的步驟6.1中敘述的方法制備的(-)-(l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-5-基)p比啶-2-甲腈、0.39g(5.63mmo1)羥胺鹽酸鹽、0.78g(5.65mmo1)碳酸鉀和5mL乙醇?；亓骷訜嵩摶旌衔?小時，然后過濾。在減壓下濃縮過濾液，將殘渣溶解于10mL水中。用氯仿萃取水相，并用飽和氯化鈉水溶液洗涂合并的有機相，用硫酸鈉干燥并在真空下蒸發(fā)。如此得到0.29g無定形固體狀產(chǎn)物。7.25-[2-(5-曱基-l,2，4-嗜、二唑-3-基)p比啶-5-基〗-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-(-)氫溴酸鹽(1:1)在10mL的反應(yīng)器中加入0.28g(1.14mmo1)在步驟7.1中制備的(-)-5-(1-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-5-基)->4-羥基吡啶-2-曱脒(carboximidamide)在10mL吡咬中的溶液。然后加入O.lmL(1.13mmo1)醋酸酐，在環(huán)境溫度下攪拌該介質(zhì)15小時，然后在ll(TC下加熱5小時。在減壓下蒸出溶劑，將殘渣溶解于飽和碳酸鈉水溶液。用氯仿萃取水相，并用疏酸鈉干燥合并的有機相，過濾，在真空下蒸發(fā)。在硅膠柱上用氯仿、甲醇和氨的混合物(96/4/0.4)洗脫對殘渣進行色語提純。如此得到0.077g(-)-5-[2-(5-甲基-l，2，4-哺二唑-3-基)吡啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷，將其溶解于lmL的異丙醇中，加入0.05mL5.7N的氫溴酸的醋酸溶液。過濾收集得到的結(jié)晶并在減壓下干燥。熔點321-323°CNMR，H(DMSO)8(ppm):8.70(1H,s);8.05(1H,d);7.95(1H,d);3.80-3.20(6H，m);3.70(3H,s);2.35-1.75(6H,m).[^0〗--26.4。(c-1,CH30H)實施例8(化合物23)(十)-5-[2-(2H-四唑-5-基)-吡啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷在10mL的反應(yīng)器中相繼加入0.350g(4.64mmol)(+)-(l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-5-基)。比啶-2-甲腈(按照與在實施例6的步驟6.1中敘迷的相類似的方法，從在實施例1的步驟1.2中得到的(+)-5-(2-溴吡啶-5-基)-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷制備)、0.117g(1.80mmo1)疊氮化鈉、0.022g(0.4mmo1)氯化銨和2mL二甲基曱酰胺。然后在80。C下加熱混合物15小時，然后在減壓下蒸出溶劑。在環(huán)境溫度下將殘渣再溶解于甲醇。過濾出得到的不溶物，并在減壓下濃縮過濾液。在硅凝聚柱子上用氯仿、甲醇和氨的混合物(80/20/2)洗脫對該殘渣進行色譜提純。如此得到0.368g結(jié)晶狀產(chǎn)物。溶點319-321。CNMR1H(DMSO)5(ppm):8.45(1H's);7.95(1H,d);7.70(1H'd);3.60-3.10(6H,m);2.45^1.70(6H,m).幼"iJ=+25.2。(c-0.06,DMSO)下面的表1說明按照本發(fā)明混合物幾個例子的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性匕服。在此表中-在"DL"—列中，"="表示在氮雜雙環(huán)環(huán)上的3位和4位之間的碳-碳鍵是雙鍵，而"-"表示在氮雜雙環(huán)環(huán)上的3位和4位之間的碳-碳鍵是單鍵。-在"鹽"一列中，"-"表示化合物呈堿的狀態(tài)，"HBr"表示是氬溴酸鹽，而"HC1"表示是鹽酸鹽。緊挨著給出了酸:堿的摩爾比。-在"[ocD2Q](CH3OH)"—列中，指出的數(shù)值表示化合物的旋光能力，括號中指出的是在進行測量的甲醇中以g/100mL計的濃度；在此列中沒有提到的化合物是外消旋的。表1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>(I)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>本發(fā)明的化合物作為藥物測試的目的物，證實了其作為藥物活性物的意義。按照由Mark和Collins在尸/2aA7/2"co/.Ejc;.Z7ze八，1982,22,564和Mark等人在Mo/.尸/z"rw"co/.，1986,30，427中敘述的方法，對其相對于含有a7亞單位的煙堿性受體的親合性進行了研究。殺死150~200g的雄性O(shè)FA小鼠，迅速摘下整個大腦，借助于PolytronTM研碎機在4"C下的15倍體積0.32M的蔗糖溶液中均化，然后在10min的時間內(nèi)在1000G下進行離心。除去底部的殘渣，在4匸下對上層清液在8000G下離心20min。回收下層物，借助于PolytronTM研碎機在4X:的15倍體積二次蒸餾水中進行均化，然后在8000G下離心處理20min。除去下層物，并在40000G下對上層清液和皮層("淡黃色的表皮")進行20min的離心處理?；厥障聦游飳⑵鋺腋≡?5倍體積的4"C二次蒸餾水中，再次在40000G下進行20min的離心處理，然后保存在-80。C下。在進行實驗的當(dāng)天，將組織緩慢地解凍，并將其懸浮在5倍體積的緩沖液中.在37'C下，在有或沒有待測試的化合物存在下，在黑暗中對150ML此膜狀懸浮物進行30min的預(yù)培養(yǎng)。然后在37。C下，在黑暗中，在50mL其在最終250)uL的20mMHEPES和0.05%聚亞乙基亞胺的緩沖液中濃度為lnM的pH]-cc-金環(huán)蛇毒素存在下對膜片進行60min的培養(yǎng)。通過在預(yù)先經(jīng)0.05%聚亞乙基亞胺處理3小時的WhatmanGF/C過濾器上過濾而停止反應(yīng)。在4。C下用5mL緩沖液漂洗過濾器兩次，用液體閃爍法測量在每一個過濾器上保留的放射性。確定在最終l|LlM的oc-金環(huán)蛇毒素存在下的非特異性結(jié)合；此非特異性結(jié)合大約占在過濾器上回收的總結(jié)合的60%。對于所研究化合物的每一個濃度，確定^H]-cx-金環(huán)蛇毒素特異性結(jié)合的抑制百分比，然后計算出抑制50%特異性結(jié)合的化合物濃度Cl50。親合性最強的本發(fā)明化合物，其Clso為0.001~1mM。還按照Anderson和Arneric在尸/zaAvw"co/.,1994，253，261和Hall等人在尺"，1993,600,127中敘述的方法，對本發(fā)明化合物相對于含有CX4P2亞單位的煙堿性受體的親合性進行了研究。殺死150~200g的SpragueDawley雄性小鼠，迅速取出其整個大腦，在4'C的15倍體積0.32M蔗糖溶液中進行均化，然后在1000G下離心處理lOrrun。除去下層物，在4'C和20000G下對上層清液進行20min的離心處理?；厥障聦游?，借助于PolytronTM研碎機在15倍體積的二次蒸餾水中進行均化，然后在8000G下進行20min的離心處理。除去下層物并在40000G下對上層清液和皮層("淡黃色表皮")進行20mm的離心處理，回收下層物，將其懸浮在15mL二次蒸餾水中，再在40000G下離心處理，然后保存在-80。C。在實驗的當(dāng)天，將組織緩慢地解凍，并將其懸浮在3倍體積的緩沖液中。在最終體積500nL中的濃度為lnM的100pL卩H]-金雀花堿存在下，在有或沒有待測試的化合物存在下，在4。C下培養(yǎng)150ML此膜狀懸器上過濾而停止反應(yīng)。在4。C下用5mL緩沖液漂洗過濾器兩次，用液體閃爍法測量在過濾器上保留的放射性。確定在10pM的(-)-煙堿存在下的非特異性結(jié)合；此非特異性結(jié)合占在過濾器上回收的總結(jié)合的75-85%。對于所研究化合物的每一個濃度，確定在1!LiM和10mM刑量下卩H-金雀花堿特異性結(jié)合的抑制百分比。對于親合性最強的本發(fā)明的化合物，然后計算出抑制50%特異性結(jié)合的化合物濃度(:150。親合性最強的本發(fā)明化合物，其CU為0.2~10juM。在下面表2中指出了每一種特定化合物的實驗數(shù)據(jù)。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>還按照Houghtling等人在Mol.Pharmacol.,1995，48，280中敘述的方法，研究了本發(fā)明化合物對神經(jīng)節(jié)型外周煙堿性受體的親合性。將在-80。c下保存的牛腎上腺解凍，在4'c下借助于PolytronTM研碎機在20倍體積pH值為7.4的50mMTris-HCl緩沖液中均化，然后在35000G下離心處理10min。除去上層清液，在4'C下將下層物懸浮在30倍體積的50mMTris-HCl緩沖液中，再次均化并再在35000G下離心處理10min。再在4。C下把最后一次的下層物再溶解于10倍體積的Tris-HCl緩沖液中。在50mL最終緩沖液體積250mL時使其最終濃度為0.66nM的卩H]-三色毒蛙堿存在下，在有或沒有待測試化合物存在下，在24。C下培養(yǎng)10mg新鮮組織制成的100^L膜。在4。C下通過用pH值7.4的50pMTns-HCl緩沖液稀釋試樣，然后在預(yù)先經(jīng)0.5%聚亞乙基亞胺處理3小時的WhatmanGF/ctm過濾器上過濾而停止反應(yīng)。用5mL緩沖液漂洗過濾器兩次，用液體閃爍法測量在過濾器上保留的放射性。測定在最終濃度2mM的(-)-煙堿存在下的非特異性結(jié)合；該非特異性結(jié)合占在過濾器上回收的總結(jié)合的3040%。對于每一種濃度的所研究化合物，測定[3司-三色毒蛙堿特異性結(jié)合的抑制百分比，然后計算出抑制特異性結(jié)合50%時的化合物濃度Cl50。本發(fā)明化合物的Cl5o為1~IOmM。得到的結(jié)果表明，某些本發(fā)明化合物對于煙堿性受體的亞單位CC7是選擇性配位體，而另一些是a4P2和cc7的混合配位體。這些結(jié)果建議在治療或預(yù)防特別是在中樞神經(jīng)虛脫中與煙堿性受體障礙有關(guān)的疾病時使用這些化合物。這些疾病包括認(rèn)知能力惡化，更具體是記憶力惡化(記憶力獲得、鞏固和喚起方面)，也還包括注意力受損、與早老性癡呆、病態(tài)和正常的衰老(老年性記憶力損害AAMI和老年性癡呆)、震顫麻痹癥、先天愚型(Down氏綜合癥)、精神疾病(特別是與精神分裂癥有關(guān)的認(rèn)知障礙)、Korsakoff氏酒精綜合癥、血管性癡呆(多梗死性癡呆MDI)、顱骨外傷有關(guān)的運動功能障礙。本發(fā)明的化合物還可以用來治療在震顫麻痹癥和其它神經(jīng)性疾病，比如Huntington舞蹈病、Tourette綜合癥、遲發(fā)性運動障礙和運動亢進癥當(dāng)中觀察到的運動機能障礙。該化合物還具有對與如上所述神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的解剖組織病理學(xué)損害治療活性。本發(fā)明的化合物還可以構(gòu)成腦血管意外和腦缺氧發(fā)作的治療性或?qū)ΠY治療。該化合物還可以用于精神疾病的情況精神分裂癥(陽性和/或陰性癥狀)、兩極性紊亂、抑郁癥、焦慮癥、驚厥發(fā)作、具有活動過度的注意力紊亂、強迫癥和肥胖癥。該化合物還能夠預(yù)防由于煙草、酒精、各種誘發(fā)依賴性的物質(zhì)，比如可卡因、LSD、大麻、奧沙西泮依賴產(chǎn)生的各種癥狀。該化合物還能夠用于治療各種來源的疼痛(包括慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛或炎性疼痛)。另外，本發(fā)明的化合物可用于治療下肢局部缺血、下肢磨損性關(guān)節(jié)炎(PAD:周邊動脈病)、心臟局部缺血(穩(wěn)定性心絞痛)、心肌梗死、心功能不全、糖尿病病人皮膚瘢痕形成、靜脈機能不全的靜脈曲張潰瘍。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥。因此，按照本發(fā)明的化合物可用于制備藥物，特別用于治療或預(yù)防與煙堿性受體功能異常有關(guān)的疾病，特別是如上所述各種疾病的藥物。因此，按照本發(fā)明的另一方面，其目的是含有通式(I)化合物，或者其與可藥用酸的加成鹽，或者通式(I)化合物的水合物或溶劑化物的藥物。這些藥物可用于治療，特別是治療或預(yù)防與煙堿性受體功能異常有關(guān)的疾病，特別是如上所述的疾病。按照本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明涉及含有按照本發(fā)明化合物作為活性成分的藥物組合物。這些藥物組合物含有有效劑量的至少一種按照本發(fā)明的化合物，或者所述化合物的可藥用鹽、水合物或溶劑化物，還含有至少一種可藥用的賦形劑。按照藥物的形式和希望的給藥模式，從本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的傳統(tǒng)賦形劑中選擇所述賦形劑。在用于口服、舌下、皮下、肌肉、靜脈內(nèi)、表面、局部、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、透皮或直腸給藥的本發(fā)明藥物組合物中，如上所述通式(I)的活性成分，或任選的其鹽、溶劑化物或水合物可以以與傳統(tǒng)的可藥用賦形劑混合的給藥單劑的形式，給予動物或人，以預(yù)防或治療如上所述的紊亂或疾病。適當(dāng)?shù)慕o藥單劑形式包括通過口服給藥的形式，比如片劑、軟膠嚢或硬膠嚢、粉末、顆粒和口服的溶液或懸浮液、舌下、頰部、氣管內(nèi)、眼內(nèi)、鼻內(nèi)、吸入給藥的形式、局部、透皮、皮下、肌肉和靜脈內(nèi)給藥的形式、直腸和植入給藥的形式。對于局部涂敷，可以使用呈乳脂、凝膠、軟膏或洗劑形式的本發(fā)明化合物。作為例子，呈片劑的按照本發(fā)明化合物的給藥單劑形含有如下成按照本發(fā)明的化合物50.0mg甘露糖醇223.75mg交聯(lián)羧曱纖維素鈉6.0mg玉米淀粉15.0mg羥丙基甲基纖維素2.25mg硬脂酸鎂3.0mg按照蓋侖藥物的形式，所述單劑形的劑量，使得能夠每曰每kg體重給出活性成分O.Ol~20mg。在特定的情況下，更多或更少的劑量可能是適當(dāng)?shù)?，這樣的劑量也不超出本發(fā)明的范圍。按照通常的實踐，每一個病人適當(dāng)?shù)膭┝坑舍t(yī)生根據(jù)給藥模式、所述病人的體重和響應(yīng)來確定。按照本發(fā)明的另一方面，還涉及治療如上指出各種疾病的方法，這包括給病人以有效量的按照本發(fā)明的化合物，或其可藥用鹽或水合物或溶劑化物。權(quán)利要求1.相當(dāng)于如下通式(I)的呈堿狀態(tài)的化合物，或其與酸的加成鹽以及水合物或溶劑化物，其中R表示選自吡唑基、咪唑基、三唑基、唑基、二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、四唑基的基團，該基團可任選被一個或多個選自鹵素原子、(C1～C6)烷基、(C1～C6)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、硝基、氰基、羥基、氨基、(C1～C6)烷基氨基或二(C1～C6)烷基氨基的基團取代。2.呈堿狀態(tài)的按照權(quán)利要求1的通式(I)化合物，或其與酸的加成鹽以及水合物或溶劑化物，其特征在于，R表示選自吡唑基、咪唑基、三唑基、-惡唑基、o惡二唑基、噻唑基、異噻唑基、p塞二唑基、四唑基的基團，該基團可任選被一個或多個(d-C6)烷基取代；而且在氮雜雙環(huán)辛烷環(huán)的3和4位之間的碳-碳鍵是單鍵或雙鍵。3.呈堿狀態(tài)的按照權(quán)利要求1的通式U)化合物，或其與酸的加成鹽以及水合物或溶劑化物，其特征在于，R表示選自吡唑基、咪唑基、三唑基、嗜唑基、^惡二唑基、噻唑基、四唑基的基團，該基團可任選被一個或多個選自卣素原子、(Cl~c。烷基、(c,~Cs)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、硝基、氰基、羥基、氨基、(C,C6)烷基氨基或二(C)-C6)烷基氨基的基團取代；而且在氮雜雙環(huán)辛烷的3和4位之間的碳-碳鍵是單鍵或雙鍵。4.呈堿狀態(tài)的按照權(quán)利要求1的通式(I)化合物，或其與酸的加成鹽以及水合物或溶別化物，其特征在于，R表示選自吡唑基、咪唑基、三唑基、-惡唑基、p惡二唑基、漆唑基、四唑基的基團，該基團可任選被一個或多個(C！-Q0烷基取代；而且在氮雜雙環(huán)辛烷環(huán)的3和4位之間的碳-碳鍵是單鍵或雙鍵。5.呈堿狀態(tài)的按照權(quán)利要求1或2的通式(I)化合物，或其與酸的加成鹽以及水合物或溶劑化物，其特征在于，R表示任選被一個或多個(dC6)烷基、(d-C6)烷氧基、三氟甲氧基、三氟曱基、硝基、氰基、羥基、氨基、(C,Q)烷基氨基或二(C廣C6)烷基氨基取代的吡唑基；而且在氮雜雙環(huán)辛烷環(huán)的3和4位之間的碳-碳鍵是單鍵或雙鍵。6.呈堿狀態(tài)的按照權(quán)利要求1~5中任何一項的通式(I)化合物，或其與酸的加成鹽以及水合物或溶劑化物，其特征在于，R表示選自任選被一個或多個(d-C"烷基取代的吡唑基；而且在氮雜雙環(huán)辛烷環(huán)的3和4位之間的碳-碳鍵是單鍵或雙鍵。7.呈堿狀態(tài)的按照權(quán)利要求1-6中任何一項的通式(I)化合物，或其與酸的加成鹽以及水合物或溶劑化物，其特征在于，R表示任選被一個或多個(C,C6)烷基取代的吡唑基；而且在氮雜雙環(huán)辛烷環(huán)的3和4位之間的碳-碳鍵是單鍵。8.呈堿狀態(tài)的按照權(quán)利要求1~4中任何一項的通式(I)化合物，或其與酸的加成鹽以及水合物或溶劑化物，它們呈純對映體或?qū)τ丑w混合物的形式，它們選自如下的化合物烷；5-[2-5-[2-5-[2-5-[2-5-[2-5-[2-5-[2-5-[2-5-[2-5-[2-5-[25-[2-l-曱基-lH-吡唑-4-基)p比。定-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；1H-吡唑-4-基)p比啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；1H-吡唑-4-基)p比啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-烯；l-甲基-lH-吡唑-4-基)p比啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-烯;1H-咪唑-l-基)吡啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-烯；1H-咪唑-4-基)p比啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-烯；lH-咪唑-4-基)。比啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；lH-咪唑-l-基)吡啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷;lH-咪唑-2-基"比啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；3,5-二甲基-lH-吡唑-4-基)吡啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛1H-l，2，4-三唑-3-基)p比啶-5-基]-1-氮雜雙環(huán)[3.2.l]辛烷；5-甲基-l,2，4-p惡二唑-3-基)吡啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1〗辛烷；-5-[2-(l,3-哺唑-2-基)吡啶-5-基卜l-氮雜雙環(huán)[3.2,l]辛烷；-5-[2-(噢唑-4-基)p比啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；-5-[2-(吡唑-3-基"比啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1〗辛烷；-5-[2-(2-曱基-噻唑-5-基)吡啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；-5-[2-(四唑-5-基)p比啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷；-5-[2-(l-異丁基-lH-吡唑-4-基)p比啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷;-5-[2-(l-正丙基-lH-吡唑-4-基)口比啶-5-基]-l-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷。9.按照權(quán)利要求1~8中任何一項的通式(I)化合物的制備方法,其特征在于，使分子中Z表示淡原子的通式(V)或(VI)的化合物在鈀催化劑存在下，與分子中R如在通式(I)中所定義的通式R-B(OH)2的硼酸反應(yīng)；或者在強堿存在下，在溶劑中與分子中R如在通式(I)中所定義的通式R-H的化合物反應(yīng)；或者在鈀催化劑存在下，與分子中R如在通式(I)中所定義的通式R-Sn[(CH2)3CH3)]3的錫衍生物反應(yīng)；或者在正丁基鋰、氯化鋅和鈀催化劑存在下，與分子中R如在通式(I)中所定義的通式R-H的化合物反應(yīng)。10.通式U)化合物的制備方法，其中，R表示選自三唑基、喁二唑基、四唑基的基團，該基團可任選被一個或多個選自鹵素原子、(C廣Q)烷基、(d~Q)烷氧基、三氟曱氧基、三氟甲基、硝基、氰基、羥基、氨基、(C廣C6)烷基氨基或二(C廣C6)烷基氨基的基團取代；在氮雜雙環(huán)辛烷環(huán)上3和4位之間的碳-碳鍵是單鍵，此方法的特征在于，-在氰化鉀和四(三笨基膦)釔存在下，在溶劑中使分子中Z表示溴原子的通式(VI)化合物反應(yīng)，以得到通式(vn)的化合物,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>然后，-當(dāng)R表示三唑基時，在強堿存在下，在溶劑中，使通式(vn)的化合物與甲酰胼反應(yīng)；-當(dāng)R表示哺二唑基時，在羥基胺鹽酸鹽存在下，在堿性介質(zhì)中，將通式(vii)的化合物轉(zhuǎn)化為通式(vm)的n-羥基-甲脒，然后在溶劑中使通式(vm)的化合物與乙酸酐反應(yīng);-當(dāng)R表示四唑基時，在氯化銨存在下，在溶劑中，使通式(vn)的化合物與疊氮化鈉反應(yīng)。11.通式(VII)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>12.通式(VIII)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>13.—種藥物，其特征在于，該藥物含有按照權(quán)利要求1~8中任何一項的通式(I)化合物，或者此種化合物與可藥用酸的加成鹽，或者水合物或溶劑化物。14.一種藥物組合物，其特征在于，該組合物含有按照權(quán)利要求1~8中任何一項的通式(I)化合物或者此化合物的可藥用鹽、水合物或溶劑化物，以及至少一種可藥用的賦形劑。15.按照權(quán)利要求1~8中任何一項的通式(I)化合物在制備用于治療和預(yù)防如下疾病的藥物方面的應(yīng)用，這些疾病是認(rèn)知能力惡化、注意力受損、與早老性癡呆、病態(tài)或正常衰老、震顫麻痹癥、先天愚型、精神疾病、Korsakoff氏酒精綜合癥、血管性癡呆、顱骨外傷有關(guān)的運動功上所述神經(jīng)退行性疾病有關(guān)的解剖組織病理學(xué)受損。16.按照權(quán)利要求1~8中任何一項的通式(1)化合物在制備用來治療和預(yù)防腦血管意外、腦缺氧性發(fā)作、心理性疾病的藥物方面的應(yīng)用。17.按照權(quán)利要求1~8中任何一項的通式(I)化合物在制備用來預(yù)防由于煙草、酒精、其它各種誘發(fā)依賴性物質(zhì)造成依賴性癥狀的藥物方面的應(yīng)用。18.按照權(quán)利要求1-8中任何一項的通式(I)化合物在制備用來治療疼痛的藥物方面的應(yīng)用。19.按照權(quán)利要求1-8中任何一項的通式(I)化合物在制備用來治療下肢局部缺血、下肢磨損性關(guān)節(jié)炎、心臟局部缺血、心肌梗死、心功能不全、糖尿病病人皮膚瘢痕形成、靜脈機能不全的靜脈曲張潰瘍的藥物發(fā)明的應(yīng)用。20.按照權(quán)利要求1~8中任何一項的通式(I)化合物在制備用來治療炎性過程的藥物發(fā)明的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及呈堿的形式的通式(I)化合物，其酸加成鹽、水合物或溶劑化物，其中R表示選自吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、四唑基的基團，所述基團可任選被一個或多個選自鹵素原子、(C₁～C₆)烷基、(C₁～C₆)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、硝基、氰基、羥基、氨基、(C₁～C₆)烷基氨基或二(C₁～C₆)烷基氨基的基團取代，同時在氮雜雙環(huán)辛烷環(huán)的3和4位之間的碳-碳鍵是單鍵或雙鍵。本發(fā)明還涉及所述化合物的制備方法及其在治療中的應(yīng)用。文檔編號C07D471/18GK101238125SQ200680029183公開日2008年8月6日申請日期2006年8月7日優(yōu)先權(quán)日2005年8月12日發(fā)明者A·洛克黑德,F·加利,J·瓦切,O·萊勒克申請人:賽諾菲—安萬特