專利名稱：一種制備4-炔丙基氮雜環(huán)丁-2-酮和4-聯(lián)烯基氮雜環(huán)丁-2-酮的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種4-炔丙基氮雜環(huán)丁-2-酮和4-聯(lián)烯基氮雜環(huán)丁-2-酮的制備方法。
背景技術(shù)：
100多年前大量人死于傳染病和傷口細菌感染，因為當時人們沒有發(fā)現(xiàn)可以 抑制那些傳染性病菌的藥物。神奇的大自然在產(chǎn)生這些微生物的同時也秘密制備 了抵御它們的武器，等待著人類去發(fā)現(xiàn)。有趣的是這些恰恰是來源于他們自身， 這就是抗生素， 一類低分子量的微生物代謝產(chǎn)物，在低濃度時能抑制其他微生物 生長。
然而上世紀四十年代以前抗生素的發(fā)展相當緩慢，可供選擇的藥物非常有 限，直至青霉素(P-內(nèi)酰胺抗生素)出現(xiàn)拉開了抗生素研究的大幕。首先是弗萊 明于1929年發(fā)現(xiàn)青霉素，然后經(jīng)生物學(xué)家和化學(xué)家的聯(lián)合努力提煉出高純度和 產(chǎn)量化的青霉素，開始了臨床上應(yīng)用，拯救了無數(shù)的生命。受青霉素巨大成功的 鼓舞，科研工作者們開始通過篩選成千上萬的微生物來有意識、有目的地尋找抗 生素。
在進入60年代后，人們從微生物中尋找新抗生素的速度明顯放慢。與此同 時，在長期的使用中，人們發(fā)現(xiàn)細菌會逐漸產(chǎn)生抗藥性，藥品劑量隨著時間逐年 增加，對于某些種類的細菌甚至完全失效，促使科學(xué)家尋找更高抗菌活性的化合 物。隨著半合成青霉素的成功開發(fā)，人們生產(chǎn)和開發(fā)出了整整一個家族并可按常 規(guī)制造的半合成青霉素，如苯氧乙基青霉素、二甲氧苯青霉素、氨芐青霉素等不 同特點的抗生素，并在此基礎(chǔ)上以擴展抗菌譜，增強活性，克服耐藥性，改善藥 物代謝動力學(xué)性質(zhì)，增加藥物穩(wěn)定性等目的，成功地合成許多高活力的半合成頭 孢菌素。
在進行P-內(nèi)酰胺抗生素的合成研究中，由于C4位的炔丙基和聯(lián)烯基空間位 置的原因，這些不飽和底物有可能在親電試劑的作用下形成C-N鍵關(guān)環(huán)得到碳青霉烯的核心骨架，從而合成不同的p-內(nèi)酰胺抗生素。
文獻中合成4-炔丙基氮雜環(huán)丁-2-酮中間體的方法(如M. Shibasaki, A. Nishida, S. Ikegami,乂 C/ze附.Co附ww". 1982， 1324.)， 一般通過三丁基 聯(lián)烯基錫與底物反應(yīng)，但是錫試劑的毒性給反應(yīng)的操作和工業(yè)化帶來了極大的不 便。
文獻中另外一種合成4-炔丙基氮雜環(huán)丁-2-酮中間體的方法(J. Haruta， K. Nishi， K. Kikuchi， S. Matsuda， Y. Tamura, Y. Kita， 5w〃. 1989, 37,
2338.)，主要是通過炔丙基格式試劑與底物，在無水無氧條件下反應(yīng)，反應(yīng)中用 到的金屬試劑炔丙基格式試劑的不穩(wěn)定性給操作帶來極大不便，不利于反應(yīng)的工 業(yè)化應(yīng)用。
另外，如果要得到非末端的的炔基產(chǎn)物，則通常需要在末端炔基的基礎(chǔ)上繼 續(xù)衍生化，如通過Sonagashina偶聯(lián)引入苯基，這種方法增加了反應(yīng)步驟，也限 制了該方法的應(yīng)用。
OTBS
PdCI2(PPh3)2/Cul/NEt3 -NH iodobenzene
文獻中合成4-聯(lián)烯基氮雜環(huán)丁-2-酮中間體的方法(如J. S. Prasad, L. S. Liebeskind, r欲fl/ Mraw1988, "， 4257.)， 一般都是通過先合成4-炔丙基氮雜 環(huán)丁-2-酮中間體，然后再進一步使用路易斯酸催化，重排得到4-聯(lián)烯基氮雜環(huán) 丁-2-酮產(chǎn)物，這種方法比較繁瑣，操作步驟多，而且條件比較苛刻，不利于工業(yè)化應(yīng)用。
由于上述方法具有操作復(fù)雜，不利于工業(yè)化的缺點，因此，需要發(fā)展更簡便， 更簡潔的實驗方法。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種方法合成P-內(nèi)酰胺抗生素的關(guān)鍵中間體4-炔丙基 氮雜環(huán)丁-2-酮和/或者4-聯(lián)烯基氮雜環(huán)丁-2-酮。
本發(fā)明目的是提供一種簡單和高效制備4-炔丙基氮雜環(huán)丁-2-酮和4-聯(lián)烯基 氮雜環(huán)丁-2-酮的方法，以簡單低廉的4-酰氧基-氮雜環(huán)丁-2-酮和炔丙基鹵代物為 起始原料，能夠簡便高效得到4-炔丙基氮雜環(huán)丁-2-酮和/或者4-聯(lián)烯基氮雜環(huán)丁 -2-酮。本發(fā)明描述的方法包括以下步驟
在有機溶劑的存在中，4-酰氧基-氮雜環(huán)丁-2-酮、金屬和炔丙基鹵代物，在 -20°C到120 °C反應(yīng)1~24小時，反應(yīng)后再常規(guī)處理，可以得到4-炔丙基氮雜環(huán) 丁-2-酮和/或者4-聯(lián)烯基氮雜環(huán)丁-2-酮；
所述的4-酰氧基-氮雜環(huán)丁-2-酮和金屬和炔丙基鹵代物的摩爾比為0.1 4: 0.1 8: 0.1 16。
所述的4-酰氧基-氮雜環(huán)丁-2-酮可以是4-乙酰氧基-氮雜環(huán)丁-2-酮、4-丙酰氧基-氮雜環(huán)丁-2-酮、4-苯甲酰氧基-氮雜環(huán)丁-2-酮或者它們的混合物，優(yōu)選為4-乙酰氧基-氮雜環(huán)丁-2-酮。
所述的金屬可以是錫、鋅、錳、鎂、錫、鉛、釤、鐵、鈷、鎳、銅、釕、銠、
鈀、銀、金、汞、銥、鎢、銦或者它們的混合物，優(yōu)選為鋅。
X
所述的炔丙基鹵代物具有如下結(jié)構(gòu)式 R2，此處X可以為氟、氯、
溴或碘；Ri或I^獨立地為氫、C卜4的垸基、C3 5的環(huán)烷基、C卜4的垸基醚、C卜 4的垸基酯、C卜4的酯基或者芳基。
所述的有機溶劑是二氯甲垸、氯仿、四氯化碳、己垸、苯、甲苯、氯苯、硝 基苯、二甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、N, N-二甲基甲酰 胺、甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇和丙酮或者它們的混合物，優(yōu)選為四氫呋喃。
所述的反應(yīng)溫度是在-20。C到120 。C，優(yōu)選是在0°C到80 。C，更優(yōu)選是在 25°C到70 °C。
所述的反應(yīng)時間是反應(yīng)1~24小時，優(yōu)選是2-12小時，更優(yōu)選是4-10小時， 反應(yīng)時間和不同反應(yīng)底物的性質(zhì)相關(guān)。
所述的反應(yīng)后常規(guī)后處理，可以通過加入有機溶劑或者/和水進行淬滅，然 后進行分離。有機溶劑可以是是鹵素取代的未取代的烷基、芳基碳氫化合物、醚 類化合物和酯類化合物如二氯甲垸、氯仿、四氯化碳、己烷、苯、甲苯、氯苯、 硝基苯、二甲苯、乙醚、叔丁基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙酸乙酯、甲酸乙酯、 乙酸甲酯或者它們的混合物。優(yōu)選的是乙酸乙酯。
本發(fā)明描述的方法操作簡便，路線簡潔，而且使用的原料廉價易得，適合工 業(yè)放大。
具體實施例方式
以下再通過實施例形式的具體實施方式
對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進一步的詳細說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
實施例1 (3&47 )-3-((7 )-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4-(2-炔丙基)氮雜環(huán)丁-2-酮和(3& 4及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (1, 2-聯(lián)烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮的合成
將(2及，3及)-3-((i )-l-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基-4-乙?；s環(huán)丁-2-酮(115mg， 0.4mmo1)、鋅粉(52mg， 0.8 mmol)和炔丙基溴(lmmol)加入到3 mL四氫呋喃中，加熱，反應(yīng)6小時，冷卻到室溫，加入水(8mL)淬滅，乙酸乙酯萃取(10 mL X 2次)。合并有機相，無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。后處理得到(3S,4i )-3-((及)-l-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4-(2-炔丙基)氮雜環(huán)丁-2-酮，產(chǎn)率79%。和(3&4及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (1，2-聯(lián)烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮，產(chǎn)率2%。
實施例2 (3S， 4及)-3-((/ )-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4-(2-炔丙基)氮雜環(huán)丁-2-酮和(3&4/ )-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (1，2-聯(lián)烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮的合成
將(2i ， 3i )-3-((i )-l-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基-4-乙?；s環(huán)丁-2-酮(115mg， 0.4mmo1)、鋅粉(52mg， 0.8mmol)和炔丙基氯(lmmol)加入到3 mL乙醚中，0。C反應(yīng)24小時，升至室溫，加入水(10mL)淬滅，二氯甲烷萃取(10mLX 2次)。合并有機相，無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。后處理得到(3&4i )-3-((及)-l-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4-(2-炔丙基)氮雜環(huán)丁-2-酮，產(chǎn)率54%。和(3&4及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (1，2-聯(lián)烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮，產(chǎn)率2%。
實施例3 (3&4及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4-(2-炔丙基)氮雜環(huán)丁-2-酮和(3S, 4/ )-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (1，2-聯(lián)烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮的合成
將(2i , 3及)-3-((i )-l-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基-4-苯甲?；s環(huán)丁-2-酮(145 mg， 0.4mmo1)、酮粉(51.2mg， 0.8 mmol)禾卩炔丙基氟(lmmol)加入到3mL甲苯中，加熱至回流，反應(yīng)6小時，冷卻到室溫，加入水(8 mL)淬滅，乙醚萃取(10mL X 2次)。合并有機相，無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。后處理得到(3S，4i )-3-((i )-l-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4-(2-炔丙基)氮雜環(huán)丁-2-酮，產(chǎn)率8%。和(3&4及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (1，2-聯(lián)烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮，產(chǎn)率2%。
實施例4 (3& 4及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4-(2-炔丙基)氮雜環(huán)丁-2-酮和(3S， 4及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (1, 2-聯(lián)烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮的合成
將(2i ， 3i )-3-((i )-l-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基-4-丙?；s環(huán)丁-2-酮(122mg， 0.4mmo1)、鐵粉(45 mg, 0.8 mmol)和炔丙基碘(lmmol)力口入至U 3 mL 二氯甲烷中，加熱至回流，反應(yīng)12小時，冷卻到室溫，加入水(8 mL)淬滅，甲苯萃取(10mL X 2次)。合并有機相，無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。后處理得到(3&4i )-3-((及)-l-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4-(2-炔丙基)氮雜環(huán)丁-2-酮，產(chǎn)率24%。和(3&47 )-3-((/ )-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (1,2-聯(lián)烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮，產(chǎn)率10%。
實施例5 (3& 4及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4-(2-炔丙基)氮雜環(huán)丁-2-酮和(3&4及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (1,2-聯(lián)烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮的合成
將(2及,3及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基-4-乙?；s環(huán)丁-2-酮(1115mg, 0.4mmo1)、銦粉(92 mg， 0.8 mmol)和炔丙基碘(lmmol)加入到3 mL四氫呋喃中，加熱至回流，反應(yīng)12小時，冷卻到室溫，加入水(8 mL)淬滅，甲苯萃取(10mL X 2次)。合并有機相，無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。后處理得到(3S，4及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4-(2-炔丙基)氮雜環(huán)丁-2-酮，產(chǎn)率15%。和(3&4及)-3-((/ )-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (1,2-聯(lián)烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮，產(chǎn)率5%。
實施例6 (3& 4及)-3-((^)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (2-炔基丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮和(3&4及)-3-(("-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (1,2-聯(lián)烯-丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮的合成
將(2i ， 3i )-3-((i )-l-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基-4-乙酰基氮雜環(huán)丁-2-酮(115mg， 0.4mmo1)、鋅粉(52 mg， 0.8 mmol)和3-溴-l-丁炔(l腿ol)力口入至U 3 mL四氫呋喃中，室溫反應(yīng)24小時，加入水(8mL)淬滅，乙酸乙酯萃取(10mL X 2次)。合并有機相，無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。后處理得到(3&4及)-3-((及)-l-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (1，2-聯(lián)烯-丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮，產(chǎn)率99%。
實施例7 (3& 4及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (2-炔基庚基)氮雜環(huán)丁-2-酮和(3&4及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (1,2-聯(lián)烯-3-庚基)氮雜環(huán)丁-2-酮的合成
將(2i ， 3及)-3-((及)-l-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基-4-乙?；s環(huán)丁-2-酮(115mg， 0.4mmo1)、鋅粉(52 mg， 0.8 mmol)和l-溴-2-庚炔(lmmol)力口入至U 3 mL四氫呋喃中，加熱回流反應(yīng)4小時，加入水(8mL)淬滅，乙酸乙酯萃取(10mL X2次)。合并有機相，無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。后處理得到(3S， 4i )-3-((i )-l-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (1,2-聯(lián)烯-3-庚基)氮雜環(huán)丁-2-酮，產(chǎn)率82%。 (3&4及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧萄乙基)-4- (2-炔基庚基)氮雜環(huán)丁-2-酮，產(chǎn)量8%。
實施例8 (3S， 4及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (3-環(huán)丙基丙基-2-炔基)氮雜環(huán)丁-2-酮和(3& 4及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (1, 2-聯(lián)烯-l-環(huán)丙基)氮雜環(huán)丁-2-酮的合成
將(2及，3及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基-4-乙?；s環(huán)丁-2-酮(115mg， 0.4mmo1)、鋅粉(52mg， 0.8 mmol)和3-溴-l-炔基環(huán)丙烷(lmmol)加入到3 mL四氫呋喃中，加熱回流反應(yīng)4小時，加入水(8 mL)淬滅，乙酸乙酯萃取(IO mLX 2次)。合并有機相，無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。后處理得到(3&4及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (3-環(huán)丙基丙基-2-炔基)氮雜環(huán)丁-2-酮，產(chǎn)率48%，和(3&4及)-3-((7 )-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (l,2-聯(lián)烯-l-環(huán)丙基) 氮雜環(huán)丁-2-酮，產(chǎn)率32%。
實施例9 (3& 4及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (2-炔基-4, 4-二甲基戊基)氮雜環(huán)丁-2-酮和(3& 4及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (1，2-聯(lián)烯-4，4-二甲基-3-戊基)氮雜環(huán)丁-2-酮的合成
將(2及，3i )-3-((i )-l-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基-4-乙?；s環(huán)丁-2-酮(115mg， 0.4mmo1)、鋅粉(52mg， 0.8 mmol)和叔丁基炔丙基溴(lmmol)加入到3mL四氫呋喃中，加熱回流反應(yīng)4小時，加入水(8mL)淬滅，乙酸乙酯萃取(10mLX 2次)。合并有機相，無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。后處理得到(3S，4及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (2-炔基-4,4-二甲基戊基)氮雜環(huán)丁-2-酮，產(chǎn)率46%， (3& 4及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (1， 2-聯(lián)烯-4， 4-二甲基-3-戊基)氮雜環(huán)丁-2-酮，產(chǎn)率46%。
實施例10(3&4及)-3-((/ )-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (2-炔基-3-苯基丙基)氮雜環(huán)丁-2-酮和(3& 4及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (1， 2-聯(lián)烯-l-苯基)氮雜環(huán)丁-2-酮的合成
將(2i , 3及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基-4-乙酰基氮雜環(huán)丁-2-酮(115mg， 0.4mmo1)、鋅粉(52mg， 0.8 mmol)和苯基炔丙基溴(1 mmol)加入到3 mL四氫呋喃中，加熱回流反應(yīng)4小時，加入水(8mL)淬滅，乙酸乙酯萃取(10mL X2次)。合并有機相，無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。后處理得到(3S, 4i )-3-((i )-l-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4-(2-炔基-3-苯基丙基)氮雜環(huán)丁-2-酮，產(chǎn)率54%, (3&4及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙萄-4- (1,2-聯(lián)烯-1-苯基)氮雜環(huán)丁-2-酮，產(chǎn)率27%。
實施例11 (3& 4及)-3-((/ )-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (4-丁基-2-炔基-酸乙酯)氮雜環(huán)丁-2-酮和(3&47 )-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (2, 3-聯(lián)烯-2-丁酸乙酯)氮雜環(huán)丁-2-酮的合成將(2i , 3i )-3-((i )-l-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基-4-乙?；s環(huán)丁-2-酮(115 mg， 0.4mmo1)、鋅粉(52mg， 0.8 mmol)和4-溴丁炔酸乙酯(lmmol)加入到3 mL四氫呋喃中，加熱回流反應(yīng)4小時，加入水(8mL)淬滅，乙酸乙酯萃取(10mL X 2次)。合并有機相，無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。后處理得到(3S, 4及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (4-丁基-2-炔基-酸乙酯)氮雜環(huán)丁-2-酮，產(chǎn)率99%。
實施例12 (3& 4及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (4-芐氧基丁基-2-炔 基)氮雜環(huán)丁-2-酮和(3& 4及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (2, 3-聯(lián)烯 -2-丁基芐基醚)氮雜環(huán)丁-2-酮的合成
將(2i , 3i )-3-((i )-l-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基-4-乙酰基氮雜環(huán)丁-2-酮(115 mg， 0.4mmo1)、鋅粉(52mg， 0.8 mmol)和4-溴-2-丁炔基節(jié)基醚(lmmol)加入 到3mL四氫呋喃中，加熱回流反應(yīng)4小時，加入水(8mL)淬滅，乙酸乙酯萃取 (10 mL X 2次)。合并有機相，無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。后處理得到(3S, 47 )-3-((巧-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (4-芐氧基丁基-2-炔基)氮雜環(huán)丁-2-酮，產(chǎn)率48%， (3&4i )-3-((及)-l-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)斗(2, 3-聯(lián)烯-2-丁 基芐基醚)氮雜環(huán)丁-2-酮，產(chǎn)率32%。
實施例13 (3& 4及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (2-炔基-4-丁基乙酸 酯)氮雜環(huán)丁-2-酮和(3&4及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (2, 3-聯(lián)烯 -2-丁基乙酸酯)氮雜環(huán)丁-2-酮的合成
將(2及，3i )-3-((及)-l-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基-4-乙?；s環(huán)丁-2-酮(115 mg， 0.4mmo1)、鋅粉(52 mg， 0.8 mmol)和乙酸-4-溴-2-丁炔基酯(1 mmol)加 入到3mL四氫呋喃中，加熱回流反應(yīng)4小時，加入水(8mL)淬滅，乙酸乙酯萃 取(10mL X 2次)。合并有機相，無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。后處理得到(3S， 4及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧萄乙萄-4- (2-炔基-4-丁基乙酸酯)氮雜環(huán)丁-2-酮，產(chǎn)率47%, (3&4及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (2，3-聯(lián)烯-2-丁 基乙酸酯)氮雜環(huán)丁-2-酮，產(chǎn)率23%。實施例14(3&47 )-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (5-苯基戊基-2-炔基) 氮雜環(huán)丁-2-酮和(3& 4及)-3-((7 )-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (5-苯基-3-戊基 -1,2-聯(lián)烯)氮雜環(huán)丁-2-酮的合成
將(2i , 3i )-3-((i )-l-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基-4-乙酰基氮雜環(huán)丁-2-酮(115 mg， 0.4mmo1)、鋅粉(52mg， 0.8 mmol)和4-溴-3-戊炔基苯(lmmol)加入到3 mL四氫呋喃中，加熱回流反應(yīng)4小時，加入水(8mL)淬滅，乙酸乙酯萃取(10mL X 2次)。合并有機相，無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。后處理得到(3S， 4及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (5-苯基戊基-2-炔基)氮雜環(huán)丁-2-酮， 產(chǎn)率4%， (3& 4; )-3-((及)小(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (5-苯基-3-戊基-1, 2-聯(lián)烯)氮雜環(huán)丁-2-酮，產(chǎn)率88%。
實施例15 (3& 4及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (4-環(huán)戊垸基丁基-2-炔基)氮雜環(huán)丁-2-酮和(3& 4及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (l-環(huán)戊 烷基-2，3-聯(lián)烯基-2-丁基)氮雜環(huán)丁-2-酮的合成
將(2及，3及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基-4-乙?；s環(huán)丁-2-酮(115 mg， 0.4mmo1)、鋅粉(52mg， 0.8 mmol)和4-溴-2-丁炔基環(huán)戊垸(lmmol)加入 到3mL四氫呋喃中，加熱回流反應(yīng)4小時，加入水(8mL)淬滅，乙酸乙酯萃取 (10 mL X 2次)。合并有機相，無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。后處理得到(3& 4及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (l-環(huán)戊垸基-2,3-聯(lián)烯基-2-丁基)氮 雜環(huán)丁_2-酮，產(chǎn)率99%。
實施例16 (3S， 4及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4-(4-苯基丁基-3-炔基-2-基)氮雜環(huán)丁-2-酮和(3& 4及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧萄乙基)-4- (l-苯基丁 基-1，2--聯(lián)烯基)氮雜環(huán)丁-2-酮的合成
將(2及，3i )-3-((i )-l-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基-4-乙?；s環(huán)丁-2-酮(115 mg， 0.4腿o1)、鋅粉(52mg, 0.8 mmol)禾卩3-溴-l-丁炔基苯(l腿ol)加入到3 mL四氫呋喃中，加熱回流反應(yīng)4小時，加入水(8mL)淬滅，乙酸乙酯萃取(10mL X 2次)。合并有機相，無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。后處理得到 (3& 4及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧萄乙基)-4- (4-苯基丁基-3-炔基-2-基)氮雜環(huán)丁-2-酮，產(chǎn)率99%。
實施例15 (3& 47 )-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (2-戊炔基芐基醚-4-基)氮雜環(huán)丁-2-酮和(3&4及)-3-((/ )-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (2， 3-聯(lián)烯 基戊基芐醚-2-基)氮雜環(huán)丁-2-酮的合成
將(2i ， 3i )-3-((i )-l-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基-4-乙?；s環(huán)丁-2-酮(115 mg， 0.4mmo1)、鋅粉(52mg， 0.8 mmol)和4-溴-2-戊炔基芐基醚(lmmol)加入 到3mL四氫呋喃中，加熱回流反應(yīng)4小時，加入水(8mL)淬滅，乙酸乙酯萃取 (10 mL X 2次)。合并有機相，無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。后處理得到(3& 4及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (2-戊炔基芐基醚-4-基)氮雜環(huán)丁-2-酮，產(chǎn)率99%。
實施例16(3&4及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (2-戊炔酸乙酯-4-基) 氮雜環(huán)丁-2-酮和(3& 4及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4- (2， 3-聯(lián)烯基戊 酸乙酯-2-基)氮雜環(huán)丁-2-酮的合成
將(2及，3及)-3-((及)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基-4-乙?；s環(huán)丁-2-酮(115 mg， 0.4mmo1)、鋅粉(52mg， 0.8mmol)和4-溴-2-戊炔酸乙酯(lmmol)加入到 3 mL四氫呋喃中，加熱回流反應(yīng)4小時，加入水(8 mL)淬滅，乙酸乙酯萃取(IO mL X 2次)。合并有機相，無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。后處理得到(3& 4i )-3-((i )-l-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-4-(2-戊炔酸乙酯-4-基)氮雜環(huán)丁-2-酮， 產(chǎn)率99%。
權(quán)利要求
1. 一種制備β-內(nèi)酰胺抗生素的關(guān)鍵中間體4-炔丙基氮雜環(huán)丁-2-酮和/或者4-聯(lián)烯基氮雜環(huán)丁-2-酮的合成方法，其特征是在有機溶劑中，4-酰氧基-氮雜環(huán)丁-2-酮、金屬和炔丙基鹵代物，在-20℃到120℃反應(yīng)1～24小時，反應(yīng)后經(jīng)常規(guī)處理，得到4-炔丙基氮雜環(huán)丁-2-酮和/或者4-聯(lián)烯基氮雜環(huán)丁-2-酮；所述的4-酰氧基-氮雜環(huán)丁-2-酮和金屬和炔丙基鹵代物的摩爾比為0.1～40.1～80.1～16；所述的4-酰氧基-氮雜環(huán)丁-2-酮是4-乙酰氧基-氮雜環(huán)丁-2-酮、4-丙酰氧基-氮雜環(huán)丁-2-酮、4-苯甲酰氧基-氮雜環(huán)丁-2-酮或者它們的混合物，優(yōu)選為4-乙酰氧基-氮雜環(huán)丁-2-酮；所述的金屬是錫、鋅、錳、鎂、錫、鉛、釤、鐵、鈷、鎳、銅、釕、銠、鈀、銀、金、汞、銥、鎢、銦或者它們的混合物；所述的炔丙基鹵代物具有如下的結(jié)構(gòu)式此處X為氟、氯、溴或碘；R1或R2獨立地為氫、C1～4的烷基、C3～5的環(huán)烷基、C1～4的烷基醚、C1～4的烷基酯、C1～4的酯基或者芳基。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，所述的有機溶劑是二氯甲垸、氯仿、四氯化 碳、己垸、苯、甲苯、氯苯、硝基苯、二甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、N, N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇和丙酮或者它們的混合物。
3. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征是所述的反應(yīng)溫度是0。C到80。C。
4. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征是所述的反應(yīng)時間是2-12小時。
5. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的反應(yīng)后的常規(guī)處理，是通過 加入有機溶劑或者/和水進行淬滅，然后進行分離；所述的有機溶劑是是鹵素取 代的未取代的垸基、芳基碳氫化合物、醚類化合物和酯類化合物。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征是所述的有機溶劑是二氯甲垸、氯仿、 四氯化碳、己垸、苯、甲苯、氯苯、硝基苯、二甲苯、乙醚、叔丁基醚、四氫呋 喃、二氧六環(huán)、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯或者它們的混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備4-炔丙基氮雜環(huán)丁-2-酮和/或者4-聯(lián)烯基氮雜環(huán)丁-2-酮的方法，以簡單低廉的4-酰氧基-氮雜環(huán)丁-2-酮和炔丙基鹵代物為起始原料，能夠簡便高效得到4-炔丙基氮雜環(huán)丁-2-酮和/或者4-聯(lián)烯基氮雜環(huán)丁-2-酮。本發(fā)明方法簡便，易于操作。
文檔編號C07D205/08GK101456836SQ20081020487
公開日2009年6月17日 申請日期2008年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月30日
發(fā)明者標 姜, 王萬軍, 華 田, 趙小龍 申請人:中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所