鹽酸優(yōu)克那非的多晶型物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，涉及磷酸二酯酶5抑制劑鹽酸優(yōu)克那非的 多晶型物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 勃起功能障礙（Erectile dysfunction，ED)是指持續(xù)不能達到和（或）維持充分 勃起以獲得滿意的性生活。ED根據(jù)病因不同可分為心因性、器質(zhì)性和混合性三大類，其與年 齡密切相關(guān)但并不是老齡化過程中不可避免的疾病。ED的原發(fā)危險因素包括：高血壓、高 血脂、糖尿病、冠脈和外周血管疾病、盆腔器官或脊髓損傷或手術(shù)。據(jù)統(tǒng)計目前全球范圍內(nèi) 約1. 5億男性患有不同程度ED，到2025年該患病人數(shù)將會增加一倍。ED的治療選擇方案 較多，如口服藥物磷酸二酯酶5(PDE5)抑制劑、多巴胺能活化劑、a受體阻斷劑、陰莖海綿體 內(nèi)注射療法、真空負壓裝置治療、陰莖假體治療等。其中選擇性磷酸二酯酶5 (PDE5)抑制劑 是研宄最為成熟的ED治療藥物，也是臨床治療ED的一線藥物。如今已批準上市的該類藥 物有五種分別為西地那非（Sildenafil)、他達拉非（Tadalafil)、伐地那非（Vardenafil)、 烏地那非（Udenafil)和米羅那非（Mirodenafil)。
[0003] 2004年的中國專利CN03142399. X公開了 一系列吡咯并嘧啶酮結(jié)構(gòu)的化合物 及其用于治療包括人在內(nèi)的動物性功能障礙、特別是雄性陰莖勃起障礙以及TOE5功 能相關(guān)疾病的藥物用途；其中，化合物1-HC1，即2-[2_乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺 酰）苯基]-5-甲基-7-正丙基-3, 7-二氫吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-酮單鹽酸鹽已作為 CN03142399. X實施例1的特征化合物被公開命名為鹽酸優(yōu)克那非。該專利僅對該化合物制 備方法進行了詳細的描述，但是對其化合物晶型的研宄沒有涉及。
[0004] 藥用化合物的形態(tài)是重要的，它涉及到合適劑量形式的研宄，因為在進行臨床和 穩(wěn)定性研宄中如果化合物的形態(tài)不能保持恒定，那么應用和測定的準確劑量一批與另一批 就無從比較。一旦藥用化合物作為產(chǎn)品應用，那么了解在各個劑型中應用的化合物的晶型 是重要的，以便保證生產(chǎn)過程應用相同形態(tài)的藥物，以及在各個劑型中含有相同劑量的藥 物。自然界中的固體物質(zhì)可處于穩(wěn)定態(tài)、亞穩(wěn)定態(tài)、不穩(wěn)定態(tài)三種狀態(tài)，晶型物質(zhì)亦如此?；?合物不同晶型狀態(tài)會隨著環(huán)境條件變化（如：溫度、濕度、光照、壓力等）會發(fā)生轉(zhuǎn)變，由于 藥用晶型物質(zhì)的穩(wěn)定性會影響到藥品的臨床有效性與安全性，故需要對晶型物質(zhì)狀態(tài)的穩(wěn) 定性研宄。穩(wěn)定或亞穩(wěn)定（有條件的穩(wěn)定）的晶型物質(zhì)具有成藥性，不穩(wěn)定晶型物質(zhì)不具 有成藥性，因此使用穩(wěn)定優(yōu)勢的藥物晶型物質(zhì)狀態(tài)作為藥物原料及其制劑晶型，以保證藥 品臨床有效性、安全性與質(zhì)量可控性是非常有必要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的鹽酸優(yōu)克那非多晶型物，克服了現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺 陷。
[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定的鹽酸優(yōu)克那非多晶型物。
[0007] 本發(fā)明的另一個目的是提供上述穩(wěn)定的鹽酸優(yōu)克那非多晶型物的制備方法。
[0008] 本發(fā)明的第三個目的是提供包含上述穩(wěn)定的鹽酸優(yōu)克那非多晶型物的藥物組合 物。
[0009] 本發(fā)明的第四個目的是提供上述穩(wěn)定的鹽酸優(yōu)克那非多晶型物的用途。
[0010] 具體地說，本發(fā)明提供了一種鹽酸優(yōu)克那非A型的多晶型物，該多晶型物的 X-射線粉末衍射圖包括在選自以下3個或更多個的2Θ值處的衍射峰：8.4° ±0.2°， 11.3° ±0.2°，13.9° ±0.2°，14.2° ±0.2°，14.7° ±0.2°，16.8° ±0.2°， 17.1° ±0.2°，19.7° ±0.2°，21.0° ±0.2°，21.7° ±0.2°，22.4° ±0.2°， 23. 3° ±0. 2°，23. 8° ±0. 2°，26. 8° ±0. 2°，27. 5° ±0. 2°，28. 0° ±0. 2° ; 更優(yōu)選地，包含 8.4° ±0.2°，11.3° ±0.2°，13.9° ±0.2°，14.2° ±0.2°， 14.7° ±0.2°，16.8° ±0.2°，17.1° ±0.2°，19.7° ±0.2°，21.0° ±0.2°， 21.7° ±0.2°，22.4° ±0.2°，23.3° ±0.2°，23.8° ±0.2°，26.8° ±0.2°， 27. 5° ±0.2°，28.0° ±0.2° ;特別優(yōu)選地，該多晶型物的X-射線粉末衍射圖基本上與 圖1中所示的一致。
[0011] 在本發(fā)明的一種實施方案中，本發(fā)明提供的鹽酸優(yōu)克那非A型的多晶型物，其差 示掃描量熱法分析圖分別在34-133°C和231-250°C有吸熱峰，更優(yōu)選地，分別在86. 4°C和 237. 9°C有吸熱峰，特別優(yōu)選地，基本上與圖2中所示的一致。
[0012] 本發(fā)明提供的鹽酸優(yōu)克那非A型的多晶型物，其晶胞參數(shù)如下：
[0013] 晶胞大小：a (A)等于 19. 1±〇· 1
[0014] b(A)等于 12·7±0· 1
[0015] 。（人）等于11.3±0.1
[0016] 體積等于274丨±30 A3
[0017] 空間群Ρ2Λ
[0018] 密度（計算值）（g/cm3)為 1.31±0.01。
[0019] 另一方面，本發(fā)明提供了上述鹽酸優(yōu)克那非A型的多晶型物的制備方法，包括：將 鹽酸優(yōu)克那非混懸于有機溶劑/水溶液（99/1-0/100V/V)中，加熱使其溶解，緩慢降溫析 晶，過濾收集固體，并干燥即得到A型的多晶型物；
[0020] 或者，將鹽酸優(yōu)克那非在有機溶劑/水溶液（99/1-0/100V/V)中平衡，過濾干燥得 到A型的多晶型物；
[0021] 這里，所述的有機溶劑為在加熱條件下能夠使鹽酸優(yōu)克那非溶解并能與水互溶的 溶劑。
[0022] 在本方法的實施方案中，本發(fā)明提供的上述鹽酸優(yōu)克那非A型的多晶型物的制備 方法，其中，所述混懸于有機溶劑/水溶液（99/1-0/100V/V)中的鹽酸優(yōu)克那非可以采用中 國專利CN03142399. X制備得到。
[0023] 在本發(fā)明的實施方案中，所述有機溶劑可以為選自乙醇、甲醇、正丙醇、乙腈、異丙 醇、丙酮、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮、或四氫呋喃中的一種或多種。
[0024] 在本發(fā)明的實施方案中，有機溶劑與水的體積比可以為99/1-0/100,優(yōu)選地，為 98/2-40/60〇
[0025] 在本發(fā)明的實施方案中，所述加熱可以為加熱至40?100°C，優(yōu)選地為加熱至 60 ?90°C〇
[0026] 在本發(fā)明的實施方案中，所述緩慢降溫的速度可以為0. l°C/min?2. 0°C/min，優(yōu) 選地為 〇· 1°C /min ?0· 8°C /min。
[0027] 在本發(fā)明的實施方案中，所述鹽酸優(yōu)克那非是指優(yōu)克那非的單鹽酸鹽。
[0028] 第三方面，本發(fā)明提供了包含鹽酸優(yōu)克那非A型的多晶型物的藥物組合物，可以 制成固體口服制劑，如片劑，丸劑，膠囊和粉末劑；也可以制