專利名稱：：一氧化碳作為生物標(biāo)記物和治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一氧化碳(CO)在下述疾病中作為生物標(biāo)記物和治療劑用途，所述疾病是心，肺，肝，脾，腦，皮膚和腎疾病及其他疾病(diseasestate)，包括例如，哮喘，肺氣腫，支氣管炎，成人呼吸窘迫綜合征(adultrespiratorydistresssyndrome)，膿毒病(sepsis)，囊性纖維化，肺炎，間質(zhì)性肺病(interstitiallungdisease)，特發(fā)性肺疾病(idiopathicpulmonarydiseases)，其他肺疾病包括原發(fā)性肺動脈高血壓，繼發(fā)性肺動脈高血壓，癌癥，包括肺，喉(larynx)和咽(throat)的癌癥，關(guān)節(jié)炎，傷口愈合，帕金森氏病(Parkinson′sdisease)，阿爾茨海默氏病(Alzheimer′sdisease)，外周血管疾病和肺動脈血管血栓形成性疾病(pulmonaryvascularthromboticdiseases)如肺栓塞(pulmonaryembolism)。CO可用于為患有氧化應(yīng)激(oxidativestress)和其他疾病尤其包括膿毒病和敗血性休克的病人提供抗炎緩解。另外，CO可用于移植前儲藏器官。另外，一氧化碳可用作生物標(biāo)記物或治療劑來減少肺移植病人發(fā)生的呼吸性窘迫，降低或抑制移植病人的移植物的氧化應(yīng)激，炎癥或排斥。
背景技術(shù)：
：血紅素加氧酶(HO)催化降解血紅素的第一步并且限速的步驟，來產(chǎn)生等摩爾量的膽綠素IXa，一氧化碳(CO)，及鐵(Choi等，Am.J.Respir.CellMol.Biol.159-19；和Maines，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.37517-554)。存在HO的三種同工型HO-1是可高度誘導(dǎo)的，而HO-2及HO-3是組成型表達(dá)的(Choi等，見上文，Maines，見上文，及McCoubrey等，E.J.Bioch.247725-732)。盡管血紅素是HO-1的主要底物，多種非血紅素制劑包括重金屬，細(xì)胞因子，激素，內(nèi)毒素和熱休克(heatshock)也是表達(dá)HO-1的強誘導(dǎo)物(Choi等，見上文，Maines，見上文，及Tenhunen等，J.Lab.Clin.Med.75410-421)。HO-1誘導(dǎo)物的這種多樣性已經(jīng)為如下推測(speculation)提供了進一步支持HO-1，除了它在血紅素降解中的作用，也可在維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)(homeostasis)中起關(guān)鍵作用。而且，HO-1被多種造成氧化應(yīng)激的制劑高度誘導(dǎo)，所述制劑包括過氧化氫，谷胱甘肽耗竭物(depletor)，UV輻射，內(nèi)毒素和高氧癥(hyperoxia)(Choi等，見上文，Maines，見上文，和Keyse等Proc.Natl.Acad.Sci.USA.8699-103)。此發(fā)現(xiàn)的一種解釋是HO-1能作為適應(yīng)和/或防御氧化應(yīng)激的關(guān)鍵生物分子(Choi等，見上文，Lee等，ProcNatlAcadSciUSA9310393-10398；Otterbein等，Am.J.J.Respir.CellMol.Biol.13595-601；Poss等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.9410925-10930；Vile，等，Proc.Natl.Acad.Sci.912607-2610；Abraham等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.926798-6802；及Vile和Tyrrell，J.Biol.Chem.26814678-14681)。我們實驗室和其他實驗室已經(jīng)證明誘導(dǎo)內(nèi)源性HO-1可從體內(nèi)和體外提供保護來抵抗與高氧癥及脂多糖-誘導(dǎo)性組織損傷相關(guān)的氧化應(yīng)激(Lee等，見上文，Otterbein，等，見上文和Taylor等，Am.J.Physiol.18L582-L591)。我們也證明通過基因轉(zhuǎn)移外源性給予HO-1，可提供抵抗氧化組織損傷(oxidanttissueinjury)的保護并引發(fā)(elicit)對高氧應(yīng)激(hyperoxicstress)的耐受(Otterbein等，Am.J.Resp.Crit.CareMed.157A565(Abstr))。一氧化碳(CO)是對有生命的生物體具有已知毒性及致死性的氣體分子(Haldane，Biochem.J.211068-1075；和Chance等，1970，Ann.NYAcadSci.174193-204.)。然而，與CO毒性的已知情況不同，近年基于一些關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)，對CO作為細(xì)胞和生物過程(process)中的調(diào)控分子又有了新的興趣。哺乳動物細(xì)胞具有生成內(nèi)源性CO的能力，其主要通過血紅素加氧酶(HO)催化血紅素來生成CO(Choi等，見上文及Maines，見上文)。CO的細(xì)胞總產(chǎn)量主要通過HO降解血紅素產(chǎn)生(Marilena，Biochem.Mol.Med.61136-142和Verma，等，1993，Science259381-384)。另外，與氣體分子氧化氮相似的CO，在調(diào)控神經(jīng)元傳遞中(Verma等，見上文及Xhuo，等，Science2601946-1950)以及介導(dǎo)血管舒縮緊張度(vasomotortone)中(Morita，和Kourembanas，1995，J.Clin.Invest.962676-2682.；Morita等，1995Proc.Natl.Acad.Sci.USA92-1479；和Goda等，1998，J.Clin.Inv.101604-12)起重要作用。其他涉及CO生物作用的文獻包括Pinsky等，美國專利6,316,403，Sato等，J.Immunol.1664185-4194(2001)；Fujita等，Nat.Med.7(5)598-604(2001)；Nachar等，HighAltitudeMedicine&Biology2377-385(2001)；Vassalli等，Crit.Care.Med.29359-366(2001)；Otterbein等，Am.J.Physiol.LungCellMol.Physiol.276L688-L694(1999)；Cardell等，Brit.J.Pharmacol.1241065-1068(1998)；Otterbein等，Nat.Med.6(4)422-428(2000)；以及Otterbein等，Am.J.PhysiolLungCellMol.Physiol，279L1029-L1037(2000)。由免疫細(xì)胞，特別是單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞過度刺激導(dǎo)致的敗血性休克及膿毒病綜合征(sepsissyndrome)，仍舊是住院病人主要致死病因之一。Parillo，等，Ann.Intern.Med.113，991-992(1992)。在膿毒病中觀察到的病理生理改變，通常不是因為感染性病原體自身，而是因為失控生成促炎(pro-inflammatory)細(xì)胞因子和趨化因子，包括TNF-α，IL-1，及MIP-1，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞募集(recruitment)，毛細(xì)管滲透及最終參與到膿毒病的致死作用。Beutler等，232，977-980(1986)；Netea等，Immunology94，340-344(1998)；及Wolpe等，J.Exp.Med.167，570-581(1988)。脂多糖(LPS)是革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞壁的組分，是膿毒病的主要病因，并且在實驗性給予巨噬細(xì)胞或小鼠時，模擬了相同的炎性反應(yīng)。給予LPS后，這些促炎介質(zhì)(mediator)增加迅速但暫時，之后它會被一組抗炎細(xì)胞因子下調(diào)，所述細(xì)胞因子包括白介素-10(IL-10)和白介素-4(IL-4)抑制所述促炎細(xì)胞因子及趨化因子合成。J.Exp.Med.177，1205-1208(1993)。LPS最初在細(xì)胞表面結(jié)合CD14和表皮受體樣(toll-like)受體(TLR)2(或4)，(Yang，等，Nature395284-288(1998)和Chow，等，J.Biol.Chem.27410689-10692(1999)，然后表現(xiàn)為活化促分裂原活化蛋白(MAP)激酶途徑，其包括p38，p42/p44ERK和JNK(MAP)激酶。Liu等，J.Immunol.153，2642-2652(1994)；Hambleton等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.93，2274-2778(1996)；Han等，J.Biol.Chem.268，25009-25014(1993)；Han等，Science265，808-811(1994)；Sanghera等，J.Immunol.156，4457-4465(1996)，和Raingeaud等，J.Biol.Chem.270，7420-7426(1995)。這些信號分子的活化，下游細(xì)胞因子的表達(dá)，及生理功能之間的關(guān)系體現(xiàn)調(diào)查的是活動線。美國政府對導(dǎo)致本發(fā)明的研究，以一或多項NIH資助編號HL60234，AI42365和HL55330提供了支持。所以，美國政府對本發(fā)明保留特定的權(quán)利。發(fā)明概述本發(fā)明涉及向受氧化應(yīng)激(oxidativestress)影響的病人傳送的新的藥物組合物，所述組合物包含氣體混合物中的有效濃度的一氧化碳，該混合物包含氧并可選包含氮氣(以及其他少量可選氣體組份)。本發(fā)明另一方面涉及推遲氧化應(yīng)激的發(fā)生，抑制或減輕氧化應(yīng)激效應(yīng)的方法，所述方法包括傳送包含一氧化碳的治療氣體，其量和時間足以有效推遲病人的氧化應(yīng)激發(fā)生，抑制或減輕氧化應(yīng)激效應(yīng)。意外發(fā)現(xiàn)傳送包含低濃度(即，氣體濃度范圍從約1ppb(部分/十億(partperbillion))到約3,000ppm(優(yōu)選在此范圍內(nèi)高于約0.1ppm)，優(yōu)選從約1ppm到約2,800ppm，更優(yōu)選從約25ppm到約750ppm，甚更優(yōu)選從約50ppm到約500ppm，例如，約250ppm)的一氧化碳的治療性氣體，是推遲病人氧化應(yīng)激發(fā)生，抑制或逆轉(zhuǎn)(reverse)氧化應(yīng)激效應(yīng)的極為有效的方法。這是一個意外結(jié)果。這里要注意的是，在本發(fā)明方法中，有時候也可用這樣的治療性氣體組合物，其中一氧化碳的量超過0.3％，這取決于所治療的疾病。本發(fā)明另一方面涉及一氧化碳?xì)怏w在制備藥物中的用途，該藥物用于治療患有或易患肺氣腫(emphysema)，支氣管炎，囊性纖維化，肺炎，間質(zhì)性肺病，傷口愈合，關(guān)節(jié)炎，帕金森氏病和/或阿爾茨海默氏病的病人。本發(fā)明另一方面涉及一氧化碳?xì)怏w在制備藥物中的用途，該藥物用于治療患有或易患腎，脾和/或皮膚的局部炎癥的病人。本發(fā)明也提供來用一氧化碳作為生物標(biāo)記物，來確定病人患有氧化應(yīng)激，或易患或正患有數(shù)種繼發(fā)于或?qū)е卵趸瘧?yīng)激的疾病的方法，所述疾病例如，哮喘，肺氣腫，支氣管炎，成人呼吸窘迫綜合征，膿毒病，囊性纖維化，肺炎，間質(zhì)性肺病，特發(fā)性肺疾病，其他肺疾病包括原發(fā)性肺動脈高血壓，繼發(fā)性肺動脈高血壓，癌癥，包括肺、喉和咽的癌癥，關(guān)節(jié)炎，傷口愈合，帕金森氏病，阿爾茨海默氏病，外周血管疾病和肺血管血栓形成性疾病如肺栓塞，及其他。所述方法包括檢測病人呼吸中的一氧化碳來確定是否呼吸中有可檢測水平的一氧化碳。如果病人呼吸中出現(xiàn)可檢測水平的一氧化碳，此病人可診斷有氧化應(yīng)激或可能有氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激表現(xiàn)(manifestation)為一或多種上述疾病的形式。在此診斷后，可采取合適的治療性步驟或其他步驟來減輕或治療導(dǎo)致(responsiblefor)病人氧化應(yīng)激的情況。一個實施例中，所述方法包括測量病人呼出的呼吸中的一氧化碳，其中所述呼吸中一氧化碳的量至少約1ppm表示該病人易患膿毒病或敗血性休克。本發(fā)明另一方面涉及在一些病人中的發(fā)現(xiàn)，將有效量的一氧化碳給予病人可用于誘導(dǎo)病人的HO-1酶并防止或限制病人的氧化應(yīng)激，特別是由高氧癥或膿毒病造成的氧化應(yīng)激。HO-1酶被暗示維持所述病人細(xì)胞的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。本發(fā)明另一方面涉及使用一氧化碳推遲氧化應(yīng)激的發(fā)生，抑制或減輕氧化應(yīng)激效應(yīng)，此氧化應(yīng)激出現(xiàn)于移植病人，尤其是器官移植病人，特別但不僅指肺移植病人。本發(fā)明另一方面涉及抑制病人產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子如TNF-α，IL-1β，IL-6，及MIP-1β，并增強產(chǎn)生(表達(dá))抗炎細(xì)胞因子IL-10和IL-4的方法，該方法包含給予病人有效量的CO。本發(fā)明另一方面涉及保存(preserve)用于移植的器官或組織的方法，其包括向貯存器官或組織的介質(zhì)添加保存有效量或濃度的一氧化碳。在本發(fā)明這方面中，包括有效量的一氧化碳可降低、抑制或減少(alleviate)活性氧(reactiveoxygen)在貯存器官或組織的形成，從而延長器官移植物可有效貯存且不受氧化損害(oxidativedamage)的時間。在一個實施方案中，所述方法包括提供含有一氧化碳的介質(zhì)，并將所述器官貯存在所述介質(zhì)中，其中在此介質(zhì)中存在的一氧化碳的量足以提高所述器官的貯存穩(wěn)定性。本發(fā)明另一方面涉及預(yù)防或降低由氧化應(yīng)激造成的損害的可能性的方法，此損害與病人的高氧癥有關(guān)，所述方法包含將有效量的一氧化碳給予高氧癥病人。除非另外限定，所有本文所用的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語與本發(fā)明所屬領(lǐng)域一般技術(shù)人員通常理解的含義相同。盡管下面將描述用于實踐或檢測本發(fā)明的合適方法和材料，也可以使用其他與本文所述的那些相同或類似的本領(lǐng)域眾所周知的方法和材料。所有本文提到的出版物，專利申請，專利及其他參考文獻都全文引入作為參考。如有沖突，以本發(fā)明說明書，包括定義為準(zhǔn)。另外，所述的材料，方法和實施例都是為了說明而不是為限制。
發(fā)明內(nèi)容用如下定義描述本發(fā)明。本文所用術(shù)語“一氧化碳”(或“CO”)描述的是一氧化碳分子為氣體狀態(tài)，被壓縮成液態(tài)，或溶于水溶液。在通篇說明書中，用術(shù)語“一氧化碳組合物”或“含一氧化碳的藥物組合物”來描述氣體或液體組合物，此組合物含有可給予病人和/或器官的一氧化碳。熟練技術(shù)操作人員可辨別何種形式，例如氣體，液體，或包括氣體和液體兩種形式的此藥物組合物，對于具體應(yīng)用是優(yōu)選的。本文所用術(shù)語“有效量”和“治療有效的”，指將一氧化碳以一定量或濃度在一段時間內(nèi)給予，其包括急性或慢性給予，周期或連續(xù)給予，這些給予在其可產(chǎn)生預(yù)期效果或生理結(jié)果方面是有效的。對于氣體，有效量的一氧化碳通常范圍從約0.0000001％到約0.3％重量比，例如，從0.0001％到約0.25％重量比，優(yōu)選至少約0.001％，例如，至少約0.005％，0.010％，0.02％，0.025％，0.03％，0.04％，0.05％，0.06％，0.08％，0.10％，0.15％，0.20％，0.22％，或0.24％重量比的一氧化碳。優(yōu)選范圍包括例如，從0.001％到約0.24％，從約0.005％到約0.22％，從約0.005％到約0.05％，從約0.010％到約0.20％，從約0.02％到約0.15％，從約0.025％到約0.10％，或從約0.03％到約0.08％，或從約0.04％到約0.06％。對于CO的液體溶液，有效量的范圍通常在從約0.0001到約0.0044gCO/100g液體，例如，至少約0.0001，0.0002，0.0004，0.0006，0.0008，0.0010，0.0013，0.0014，0.0015，0.0016，0.0018，0.0020，0.0021，0.0022，0.0024，0.0026，0.0028，0.0030，0.0032，0.0035，0.0037，0.0040，或0.0042gCO/100g含水溶液。優(yōu)選范圍包括例如，約0.0010到約0.0030gCO/100g液體，約0.0015到約0.0026gCO/100g液體，或從約0.0018到約0.0024gCO/100g液體。在降低炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生或效果方面，一氧化碳的有效量可以是，例如足以抑制TNF-α，IL-1，L-6和MIP-1及其他的產(chǎn)生和/或效果的量?；蛘?，它可能是足以誘導(dǎo)或增加抗炎細(xì)胞因子如IL-10及其他的產(chǎn)生的量。就移植病人而言，一氧化碳的有效量是給予移植病人來降低由于不良免疫反應(yīng)而引起排斥的可能性的量。就保存用于移植的經(jīng)貯存的器官而言，一氧化碳的有效量可以是添加到，(例如，吹入(bubble))貯存所述移植器官的介質(zhì)中，從而強化(enhance)所述器官的保存，并降低所述器官受到一定程度的氧化損害的可能性的量。熟練技術(shù)操作人員可理解根據(jù)本發(fā)明也可使用在上述范圍以外的量。通篇說明書所用術(shù)語“病人”描述的是根據(jù)本發(fā)明方法給予治療的人或非人的動物。本發(fā)明被明確期望用于獸醫(yī)。此術(shù)語包括但不限于哺乳動物，例如，人，其他靈長類動物，豬，嚙齒類動物如小鼠和大鼠，兔，豚鼠，倉鼠，牛(cow)，馬，貓，狗，綿羊和山羊。本文所用術(shù)語“治療”用來描述推遲疾病發(fā)生、抑制或減輕疾病影響，所述疾病例如，肺氣腫，支氣管炎，關(guān)節(jié)炎，囊性纖維化，肺炎，間質(zhì)性肺病，帕金森氏病，阿爾茨海默氏病，或腎，脾，或皮膚的炎癥。在傷口愈合情況下，此術(shù)語描述了加快傷口愈合，例如，加快皮膚傷口愈合。被認(rèn)為對本文所述疾病易感的個體可能特別受益于本發(fā)明，這主要因為預(yù)防性治療可以在所述疾病有任何征兆前就開始。熟練技術(shù)操作人員會理解，通過本領(lǐng)域任何已知方法，例如，通過大夫的診斷，可以確定病人易患任何一種本文所述疾病。術(shù)語“生物標(biāo)記物”用于描述在病人呼吸中產(chǎn)生的少量且為可檢測量的一氧化碳，它提供證據(jù)表明病人易患氧化應(yīng)激，或處于氧化應(yīng)激早期階段，或已患有氧化應(yīng)激、易患或患有一或多種繼發(fā)于或可導(dǎo)致氧化應(yīng)激的疾病。病人呼吸中可用作生物標(biāo)記物的一氧化碳量可低到0.001ppm，但通常至少約0.1ppm。制備氣體一氧化碳組合物CO組合物可以是氣體一氧化碳組合物。可用于本發(fā)明的方法中的壓縮氣體(compressedgas)或加壓氣體(pressurizedgas)，可自任何商業(yè)來源獲得，并可位于任何類型的適合保存壓縮氣體的容器(vessel)中。例如，壓縮或加壓氣體可以自任何提供醫(yī)用壓縮氣體例如氧氣的來源獲得?？商峁┌景l(fā)明方法所用的一氧化碳的壓縮氣體，從而在同一容器中混合所有所需最終組合物的氣體(例如，CO，CO2，O2，N2)?？蛇x，本發(fā)明方法可用多個含有各種氣體的容器來進行。例如，可提供含有一氧化碳的單個容器，含有或不含有其他氣體，其內(nèi)容物可可選與室內(nèi)氣體混合或與其他容器的內(nèi)容物混合，例如，含有氧，氮，二氧化碳，氦，壓縮氣體，或任何其他合適氣體或其混合物。根據(jù)本發(fā)明給予病人的氣體組合物通常包含0％到約79％重量比的氮，約21％到約100％重量比的氧，和約0.0000001％到約0.3％重量比(對應(yīng)約1ppb或0.001ppm到約3,000ppm)的一氧化碳。優(yōu)選，所述氣體組合物中氮的量為約79％重量比，氧的量為約21％重量比，一氧化碳的量為約0.0001％到約0.25％重量比，優(yōu)選至少約0.001％，例如，至少約0.005％，0.010％，0.02％，0.025％，0.03％，0.04％，0.05％，0.06％，0.08％，0.10％，0.15％，0.20％，0.22％，或0.24％重量比的一氧化碳。優(yōu)選范圍包括0.005％到約0.24％，約0.01％到約0.22％，及約0.08％到約0.20％。應(yīng)注意，具有高于0.3％(如1％或更高)的一氧化碳濃度的氣體一氧化碳組合物根據(jù)應(yīng)用，可短期使用(例如，一或幾次呼吸)。氣體一氧化碳組合物可用于制造包含一氧化碳?xì)獾沫h(huán)境(atmosphere)。包括適當(dāng)水平的一氧化碳?xì)獾沫h(huán)境可以如下產(chǎn)生，例如，提供含有包含一氧化碳?xì)獾膲嚎s氣體的容器，并將所述壓縮氣體從所述容器釋放到室或空間來形成在室或空間內(nèi)包括的一氧化碳?xì)獾沫h(huán)境?；蛘?，所述氣體可釋放到使氣體在呼吸面罩或呼吸管內(nèi)達(dá)到最高濃度的一種儀器中，從而在呼吸面罩或呼吸管中制造包含一氧化碳?xì)獾沫h(huán)境，以確保該病人是該室內(nèi)唯一暴露于明顯水平的一氧化碳的人。大氣中的一氧化碳水平可用任何本領(lǐng)域已知方法測量或檢測。這些方法包括電化學(xué)檢測，氣相層析，放射性同位素計數(shù)，紅外吸收，比色法，以及基于選擇性膜的電化學(xué)方法(見例如Sunderman等，Clin.Chem.282026-2032，1982；Ingi等，Neuron16835-842，1996)。亞百萬分?jǐn)?shù)級(Sub-partspermillion)一氧化碳水平可通過，例如，氣相色譜和放射同位素計數(shù)來檢測。另外，本領(lǐng)域已知在亞-ppm范圍的一氧化碳水平可用中紅外氣體傳感器(midinfraredgassensor)在生物組織內(nèi)(見例如，Morimoto等，Am.J.Physiol.Heart.Circ.Physiol280H482-H488，2001)測量。一氧化碳感受器和氣體檢測裝置可從很多廠家購買。制備液體一氧化碳組合物一氧化碳組合物可以是液體一氧化碳組合物。液體可以用任何本領(lǐng)域已知方法溶解到液體中來制成一氧化碳組合物。例如，所述液體可被置于所謂的“CO2培養(yǎng)箱”并暴露于連續(xù)流量的一氧化碳，優(yōu)選用二氧化碳平衡，直到液體中一氧化碳達(dá)到理想的濃度。另一實施例中，一氧化碳?xì)饪梢灾苯印按等搿背淙胍后w，直到液體中一氧化碳達(dá)到理想的濃度。在已知水溶液中溶解的一氧化碳的量可隨溫度降低而增加。在另一個實施例中，合適的液體可以流經(jīng)允許氣體擴散的管道系統(tǒng)(tubing)，其中所述管道系統(tǒng)在包含一氧化碳的環(huán)境(例如，用裝置如體外膜氧合器(extracorporealmembraneoxygenator)的儀器)中運行。一氧化碳擴散到液體中產(chǎn)生液體一氧化碳組合物。一個實施方案中，所述液體可以為任何本領(lǐng)域技術(shù)人員已知適合給予病人的液體(見例如，OxfordTextbookofSurgery，MorrisandMalt，Eds.，OxfordUniversityPress(1994))。通常，所述液體為水溶液。合適的溶液實施例包括磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)，CelsiorTM，PerfadexTM，科林溶液(Collinssolution)，檸檬酸鹽溶液，以及UniversityofWisconsin(UW)溶液(OxfordTextbookofSurgery，MorrisandMalt，Eds.，OxfordUniversityPress(1994))。任何合適的液體可用氣體擴散劑(diffuser)飽和到一系列(set)濃度的一氧化碳?；蛘?，可以用經(jīng)質(zhì)量控制包含給定水平的一氧化碳的預(yù)制溶液。通過用連接到一氧化碳分析儀、透氣但不通液的膜的儀器(measurement)準(zhǔn)確控制劑量。可以將溶液飽和到所需有效濃度并維持在這些水平。用一氧化碳組合物治療病人可通過任何本領(lǐng)域已知將氣體和/或液體給予病人的方法，用一氧化碳組合物來治療病人?？蓪⒁谎趸冀M合物給予診斷有、或確定易患例如，肺氣腫，氣管炎，關(guān)節(jié)炎，囊性纖維化，肺炎，間質(zhì)性肺病，帕金森氏病，阿爾茨海默氏病，或腎，脾或皮膚的炎癥的病人；或者用于促進傷口愈合，例如，治愈不與外科手術(shù)相關(guān)的皮膚傷口。本發(fā)明包括系統(tǒng)給予病人液體或氣體一氧化碳組合物(例如，通過吸入和/或攝取)，并且將所述組合物局部給予病人的肺(例如，通過吸入或氣管內(nèi)給予)，關(guān)節(jié)(例如，通過注入(infusion)或經(jīng)皮給予)，皮膚(例如，通過注射或通過將所述組合物用于皮膚表面)，及其他器官(例如，通過攝取，吹入(insufflation)，和/或?qū)敫骨?。系統(tǒng)傳遞(delivery)一氧化碳?xì)怏w一氧化碳組合物可系統(tǒng)傳遞給病人。氣體一氧化碳組合物通常通過口或鼻道吸入肺內(nèi)給藥，其中所述一氧化碳可直接施加其效應(yīng)或很容易被吸收進入病人的血流。治療性氣體組合物中所用活性化合物(CO)的濃度，會依賴于一氧化碳的吸收，分布，滅活和分泌速率(通常通過呼吸)以及其他那些本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的因素。還應(yīng)理解，對于任何具體受試者而言，具體的劑量方案應(yīng)根據(jù)個體需要和實施或監(jiān)督組合物給藥的人員的職業(yè)判斷隨時間進行調(diào)整，而且前述的濃度范圍只是示例性的，而不是為限制所要求的組合物的范圍或?qū)嵺`。本發(fā)明還涉及CO的急性，亞急性和慢性給藥，所述給藥方式有賴于例如，所述病人疾病的嚴(yán)重性和持續(xù)性。CO可在足以治療疾病并顯示預(yù)期藥理學(xué)或生物學(xué)效應(yīng)的一段時間內(nèi)(包括不定時地給藥)遞送給患者。如下是一些方法和設(shè)備的實施例，它們可用來將氣體一氧化碳組合物給予病人。呼吸機(ventilator)可購買醫(yī)用級CO(可有多種濃度)，所述CO與空氣或其它含有氧氣的氣體混合于加壓氣體標(biāo)準(zhǔn)罐中(例如，21％O2，79％N2)。所述氣體為非反應(yīng)活性(non-reactive)的，而本發(fā)明方法所需濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于可燃范圍(空氣中10％)。在醫(yī)院中，推定要將氣體遞送到床邊，在那里使之與氧氣或室內(nèi)空氣在混合器(blender)內(nèi)混合，達(dá)到所需的ppm濃度?；颊咄ㄟ^呼吸機吸入氣體混合物，呼吸機的流率根據(jù)患者的舒適程度和需要設(shè)定。通過肺圖(即呼吸速率，潮氣量等)可確定該流率?？蓪⒎乐够颊卟槐匾亟邮艹^所需量的一氧化碳的自動防故障機制(fail-safemechamism)設(shè)計在遞送系統(tǒng)中。患者的CO水平可通過研究以下指標(biāo)進行監(jiān)測(1)靜脈血中可測的碳氧血紅蛋白(COHb)，和，(2)從呼吸機側(cè)部收集的呼出CO?？筛鶕?jù)患者的健康狀況和標(biāo)志物調(diào)節(jié)CO暴露。如果有必要，還可通過吸入100％的氧氣洗出CO。CO是不被代謝的，因此除很小一部分被轉(zhuǎn)化成CO2，無論吸入多少最后都被呼出。CO可以和任何水平的O2混合，以治療性遞送CO而不導(dǎo)致隨后的低氧狀況。面罩和幕(Tent)含有CO的氣體混合物如上述方法制備，從而允許患者通過面罩或幕被動吸入。吸入濃度可改變，并通過簡單地?fù)Q成吸入100％的O2進行洗滌?？捎米詣臃拦收蠙C制在面罩或幕或在其附近監(jiān)測CO水平，所述自動防故障機制可防止吸入過高濃度的CO。便攜式吸入器(Portableinhaler)加壓CO可被包裝入便攜式吸入器并吸入經(jīng)過計量的劑量，例如使得不住院的受體接受間歇性治療?？蓪⒉煌瑵舛鹊腃O包裝到容器中。該儀器可簡單到只是帶有開-關(guān)閥和管子的含有稀釋CO的小儲罐(例如低于5kg)，從所述管子中，患者可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方案或需要吸入CO。靜脈內(nèi)人工肺(IntravenousArtificialLung)設(shè)計為遞送O2和去除CO2的人工肺(用于血液中氣體交換的導(dǎo)管器械)可用于CO遞送。該導(dǎo)管植入后，定位于一根大靜脈中并可系統(tǒng)性遞送所需濃度的CO或?qū)⑵溥f送到局部位點。所述遞送可以是短時間內(nèi)遞送高濃度CO到手術(shù)位點例如鄰近脾或腎的局部遞送(所述高濃度在血流中迅速稀釋)，或者相對較長的時間內(nèi)暴露于較低濃度的CO(見例如Hattler等，Artif.Organs18(11)806-812(1994)；及Golob等，ASAIOJ.，47(5)432-437(2001))。正常氣壓(Normobaric)室在某些情況下，需要將患者整體暴露于CO。患者須位于充滿CO的密閉艙中，其中CO的水平不會對患者造成危險，或者該水平造成可接受的危險但不會使旁觀者處于被暴露的危險。完成暴露后，用空氣(例如，21％O2，79％N2)充滿該艙，并使用CO分析儀分析樣品，以保證在允許患者離開暴露系統(tǒng)前沒有任何CO存留。液體組合物本發(fā)明還包括液體組合物，其包含制造用來系統(tǒng)給予病人，例如，經(jīng)口給予和/或通過例如，靜脈內(nèi)，動脈內(nèi)，腹膜內(nèi)/或皮下注射到生物體內(nèi)的一氧化碳。用一氫化碳局部治療器官或者或另外，一氧化碳組合物可直接給予器官，例如，皮膚，脾，肺，和/或一或多個腎。可將氣體組合物直接給予到所述病人機體的內(nèi)部和/或外部來治療病人器官?？蓪怏w組合物用本領(lǐng)域任何已知將氣體吹入病人的方法，來直接給予病人的內(nèi)部器官。例如，通常將氣體，例如二氧化碳，吹入病人腹腔來在腹腔鏡檢查(laproscopic)步驟中輔助檢查(見例如，OxfordTextbookofSurgery，MorrisandMalt，Eds.，OxfordUniversityPress(1994))。熟練技術(shù)操作人員可理解可用類似步驟來將一氧化碳組合物直接給予病人的內(nèi)部器官。所述皮膚及其下的關(guān)節(jié)可用氣體組合物局部治療，其通過，例如，使正常氣壓室(上述)中的氣體組合物暴露于被感染的皮膚，和/或?qū)⑺鲆谎趸冀M合物直接吹向皮膚。液體一氧化碳組合物也可被局部給予病人器官。液體形式的所述組合物可以任何本領(lǐng)域已知給予液體的方法給予病人。和氣體組合物一樣，液體組合物可以直接應(yīng)用到機體的內(nèi)部和/或外部來治療病人的器官。例如，液體形式可經(jīng)口服給藥，例如通過使病人攝取膠囊化或未膠囊化劑量的一氧化碳含水組合物。另一實施例是，可將液體，例如包含溶解的CO的鹽水溶液，在腹腔鏡檢查過程中注射到病人腹腔?；蛘呋蛄硗?，原位暴露物或(exposureor)器官，例如一或多個腎和脾，可用任何本領(lǐng)域已知方法進行，例如，通過用液體一氧化碳組合物原位沖洗所述器官(見OxfordTextbookofSurgery，MorrisandMalt，Eds.，OxfordUniversityPress(1994))。所述皮膚可用液體組合物局部處理，通過例如，將所述液體組合物注射到皮膚。另一個實施例是，局部治療所述皮膚及其下的關(guān)節(jié)，可以通過將所述液體組合物直接應(yīng)用到皮膚表面，例如通過將所述液體傾倒或噴射到皮膚上和/或?qū)⑺銎つw浸沒(submerge)到所述液體組合物中。疾病一氧化碳?xì)怏w可用于制備用于治療如下疾病的藥物如哮喘，肺氣腫，支氣管炎，成人呼吸窘迫綜合征，膿毒病，囊性纖維化，肺炎，間質(zhì)性肺病，特發(fā)性肺疾病，其他肺疾病，包括原發(fā)性肺動脈高血壓，繼發(fā)性肺動脈高血壓，癌癥，包括肺癌，喉和咽的癌癥，關(guān)節(jié)炎，帕金森氏病，阿爾茨海默氏病，外周血管疾病和肺血管血栓形成性疾病如肺栓塞；并用于治療患有或易患位于器官，例如腎，脾和/或皮膚的炎癥的病人。本發(fā)明也可用于幫助傷口愈合，例如，皮膚傷口愈合。特別感興趣的是治療非外科手術(shù)所致傷口。本發(fā)明也可用于在移植病人，特別器官移植病人，特別是肺移植病人推遲氧化應(yīng)激發(fā)生，或減輕氧化應(yīng)激效應(yīng)。所述一氧化碳組合物也可用于治療肺的炎性病狀或繼發(fā)出現(xiàn)于移植病人的膿毒病或排斥的炎癥。在不受理論限制的基礎(chǔ)上，低劑量的CO被認(rèn)為通過抑制促炎細(xì)胞因子如TNF-α，IL-1，IL-6，MIP-1的產(chǎn)生和/或效應(yīng)，和/或刺激或促進抗炎細(xì)胞因子IL-4和IL-10的作用，而起抗炎劑的作用。術(shù)語“氧化應(yīng)激”描述了由不受內(nèi)源性抗氧化劑遏止(quench)的活性氧產(chǎn)生過量而導(dǎo)致的疾病。氧化應(yīng)激可導(dǎo)致由活性氧種類(species)在組織的作用造成的永久性組織損傷。氧化應(yīng)激的生理現(xiàn)象形式為或出現(xiàn)在多種疾病中包括哮喘，肺氣腫，支氣管炎，成人呼吸窘迫綜合征，膿毒病或敗血性休克，囊性纖維化，肺炎，間質(zhì)性肺病，特發(fā)性肺疾病，其他肺疾病包括原發(fā)性肺動脈高血壓，繼發(fā)性肺動脈高血壓，肺癌和肺血管血栓形成性疾病如肺栓塞或任何肺的炎性疾病。術(shù)語“膿毒病”描述了血液組織中存在的多種形成膿及其他的病原生物體或它們的毒素(一般來說，脂多糖或LPS細(xì)菌細(xì)胞壁)。膿毒病經(jīng)常會導(dǎo)致那些暴露于病原體或其毒素的組織的氧化應(yīng)激。膿毒病經(jīng)常在產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子如TNF-α，IL-1，IL-6和MIP-1時變得明顯，其產(chǎn)生會由于給予有效量的一氧化碳而下降或逆轉(zhuǎn)。本發(fā)明可用于治療炎癥。術(shù)語“炎癥”描述了基本病理過程，其包括在受感染血管及周圍組織出現(xiàn)的細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)反應(yīng)的動態(tài)復(fù)合體(dynamiccomplex)，這是對由物理，化學(xué)或生物制劑造成的損傷或異常刺激的應(yīng)答，其包括局部反應(yīng)及其導(dǎo)致的病理改變，致傷物質(zhì)(injuriousmaterial)的破壞或去除，及導(dǎo)致修復(fù)和愈合的應(yīng)答。該術(shù)語包括多種炎癥如急性炎癥，變態(tài)反應(yīng)性炎癥，變更性(alterative)退化性(degenerative)炎癥，萎縮性炎癥，卡他性炎癥(最常見在呼吸道)，格魯布性炎癥(croupous)，纖維素膿性(fibrinopurulent)炎癥，纖維素性炎癥，免疫反應(yīng)性(immune)炎癥，增生性(hyperplasticorproliferative)炎癥，亞急性，漿液性和漿液纖維素性炎癥。優(yōu)先根據(jù)本發(fā)明方法治療位于肝，心，皮膚(例如皮炎，由細(xì)菌，真菌或病毒感染和/或變態(tài)反應(yīng)或自身免疫反應(yīng)造成的炎癥)，脾，腦，腎(例如細(xì)菌性腎盂腎炎，間質(zhì)性腎炎，和/或腎小球腎炎)和肺通道(pulmonarytract)，特別是肺的炎癥，及其相關(guān)的膿毒病或敗血性休克。術(shù)語“癌癥”可用作一般術(shù)語來描述任何多種類型的惡性腫瘤，其多數(shù)侵入周圍，可轉(zhuǎn)移到(metastasize)多個位置并可能在盡量去除(attemptedremoval)后復(fù)發(fā)，除非治療得當(dāng)否則會造成所述病人死亡。癌癥可用本發(fā)明組合物和方法治療，其包括例如，胃，結(jié)腸，直腸，肝，胰，肺，乳腺，子宮頸，子宮體，卵巢，前列腺，睪丸，膀胱，腎臟，腦/CNS，頭頸，咽，何杰金氏病(Hodgkinsdisease)，非何杰金氏白血病(non-Hodgkinsleukemia)，皮膚黑色素瘤(melanoma)，多種肉瘤，小細(xì)胞肺癌，絨毛膜癌(choriocarcinoma)，口/咽(pharynx)，食管(oesophagus)，喉，黑色素瘤，腎和淋巴癌(lymphoma)，及其他。本發(fā)明可用來治療涉及呼吸系統(tǒng)的疾病，例如，肺氣腫，氣管炎，囊性纖維化，肺炎，及間質(zhì)性肺病。本文所用術(shù)語“肺氣腫”指特征為肺泡膨脹的肺疾病。此種情況下，肺泡壁被破壞，造成細(xì)支氣管失去結(jié)構(gòu)支持并在呼氣時塌陷(見例如，TheMerekManualofDiagnosisandTherapy，I7thEdition，Section6，Chapter68)。術(shù)語“氣管炎”指特征為氣管支氣管樹(tracheobronchialtree)有炎癥的肺疾病。氣管炎可在感染后發(fā)作，例如，病毒感染，例如，一般感冒；或細(xì)菌感染，或在暴露于刺激物(irritant)后(見例如，TheMerckManualofDiagnosisandTherapy，17thEdition，Section6，Chapter69)。術(shù)語“囊性纖維化”指外分泌腺的遺傳性疾病。該病主要影響腸胃道和呼吸系統(tǒng)，其特征通常為慢性阻塞性肺疾病(COPD)(見例如，TheMerckManualofDiagnosisandTherapy，17″Edition，Section19，Chapter267)。術(shù)語“肺炎”指影響了實質(zhì)(parenchyma)的肺疾病，還包括例如，細(xì)菌性，病毒性，及呼吸性(aspiration)肺炎(見例如，TheMerckManualofDiagnosisandTherapy，17Edition，Section6，Chapter73)。術(shù)語“間質(zhì)性肺病”或“自發(fā)性(idiopathic)間質(zhì)性肺病”指一組病因未知的肺疾病，其通常產(chǎn)生涉及肺泡間(interalveolar)間質(zhì)性組織的擴散病理改變(見例如，TheMerckManualofDiagnosisandTherapy，17thEdition，Section6，Chapter78)。本文所用術(shù)語“關(guān)節(jié)炎”指特征為關(guān)節(jié)炎癥的疾病，并包括例如，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)(慢性炎性多關(guān)節(jié)炎，其通常導(dǎo)致關(guān)節(jié)損壞)，牛皮癬關(guān)節(jié)炎(與牛皮癬相關(guān)的炎性關(guān)節(jié)炎)，關(guān)節(jié)強硬(ankylosing)性脊椎炎(spondylitis)(中軸骨骼和大周邊(peripheral)關(guān)節(jié)的炎癥)，及關(guān)節(jié)強硬(關(guān)節(jié)固定(immobility)或融合)(見例如，TheMerckManualofDiagnosisandTherapy，17″Edition，分別是Section5，Chapter50；Section5，Chapter51；Section5，Chapter51；和Section9，Chapter108)。術(shù)語“帕金森氏病”指自發(fā)性，緩慢前進性(slowlyprogressive)，退化性(degenerative)CNS疾病，其特征為運動緩慢并且下降，肌強直(muscularrigidity)，休息性震顫(restingtremor)，及體位不穩(wěn)(posturalinstability)?！?TheMerckManualofDiagnosisandTherapy，17″Edition，Section14，Chapter179)。術(shù)語“阿爾茨海默氏病”指特征為“進行性，不可逆的(inexorable)認(rèn)知功能喪失，其與在大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下灰質(zhì)上的老年斑數(shù)量過量有關(guān)，它也包含由tau蛋白組成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillarytangle)和β-淀粉狀蛋白(amyloid)”的疾病(TheMerckManualofDiagnosisandTherapy，17thEdition，Section14，Chapter171)。本發(fā)明也可用低劑量的CO來誘導(dǎo)病人的HO-1酶，并避免或限制氧化應(yīng)激，特別是由高氧癥或膿毒病造成的氧化應(yīng)激。誘導(dǎo)的HO-1被暗示保持所述病人的細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)態(tài)。處理(treat)器官和組織來提高儲藏穩(wěn)定性本發(fā)明也涉及CO作為儲藏用于移植的器官或組織的保存劑用途。意外的結(jié)果是，在儲藏要被移植的器官的介質(zhì)中包含低劑量的CO可充分降低儲藏時氧化性損害器官的可能性，并充分延長可安全儲藏移植器官并使其不受不可逆轉(zhuǎn)性氧化損害的儲藏時間。因此，本發(fā)明的實施方案中，將有效量的CO以氣泡充入儲藏介質(zhì)，是在器官首次被置于所述介質(zhì)中之前或優(yōu)選當(dāng)時或立即之后(shortlythereafter)。也可用CO來提高已在介質(zhì)中儲藏一定時間的器官的儲藏穩(wěn)定性，但在那些例子中，氧化損害本會變得不可逆轉(zhuǎn)，從而局限了預(yù)想的效果。因此，本發(fā)明提供方法來提高器官或組織的儲藏穩(wěn)定性。通過使所述器官或組織暴露于液體和/或氣體一氧化碳組合物來增強所述儲藏穩(wěn)定性。使器官或組織暴露于氣體一氧化碳組合物可在任何適合制造包括合適一氧化碳?xì)馑降沫h(huán)境室或區(qū)域進行。這些室包括，例如，培養(yǎng)箱以及室，建造它是為了在儲藏溶液中容納器官。另一個實施例是，合適的室可以是只有進入(fedinto)室的氣體存在于內(nèi)環(huán)境的室，從而可達(dá)到一氧化碳的濃度并維持在已知濃度和純度，例如，其中所述室是密封的。例如，CO2培養(yǎng)箱可用于使器官暴露于一氧化碳組合物，其中以連續(xù)的流(flow)從含有該氣體的容器提供所述一氧化碳?xì)?。對于液體一氧化碳組合物，可所述器官或組織完全或部分浸沒于任何足夠大的室或空間內(nèi)，來使其暴露于一氧化碳組合物。在本發(fā)明實施方案中，可將所述器官置于任何適合的容器并使一氧化碳組合物“洗刷(washover)”過所述器官，來使所述器官暴露于一氧化碳組合物，從而使所述器官暴露于連續(xù)的一氧化碳組合物流。在另一實施方案中，用一氧化碳組合物灌注(perfuse)所述器官。術(shù)語“灌注”是本領(lǐng)域可識別的術(shù)語，其涉及液體通道(passage)，例如，一氧化碳組合物通過器官或組織的血管。本領(lǐng)域公知體外和原位灌注器官的方法。可用一氧化碳組合物在體外，例如通過連續(xù)低溫(hypothermic)機器灌注來灌注器官(見OxfordTextbookofSurgery，MorrisandMalt，Eds.，OxfordUniversityPress(1994))?？蛇x地，在用所述一氧化碳組合物灌注所述器官前，可用洗液，例如無一氧化碳的UW溶液，來從所述器官去除供者的血液。可操作此過程來避免供者的血紅蛋白競爭一氧化碳。另一可選的是，所述洗液可為一氧化碳組合物。另一實施例是，適合的液體可以通過允許氣體擴散的管道系統(tǒng)，該管道系統(tǒng)貫穿包含一氧化碳的環(huán)境(例如，通過室，如帶體外膜充氧器)，來制備液體一氧化碳組合物，然后它可通過器官(例如，通過將所述管道系統(tǒng)連接到所述器官灌注進入器官)。另一個實施例是，所述器官可被置于，例如，浸沒于不包括一氧化碳的介質(zhì)或溶液，并置于室中，從而使所述介質(zhì)或溶液通過暴露于本文所述的含有一氧化碳的環(huán)境而被制成一氧化碳組合物。另一個例子是，所述器官可被浸入不包括一氧化碳的液體，并且一氧化碳可被“吹氣”進入所述液體。本發(fā)明認(rèn)為任何或所有上述使器官暴露于液體一氧化碳組合物的方法，例如洗滌、浸沒或灌注，可用在已知步驟中，例如用在單個步驟中來提高器官或組織的儲藏穩(wěn)定性。一氧化碳作為診斷工具除了用CO作為治療劑，測量CO可能是有用的診斷工具，例如生物標(biāo)記物，以確定病人是否處于氧化應(yīng)激或處于患病狀態(tài)，其中CO暗示了例如膿毒病或敗血性休克。通常，要監(jiān)測懷疑處于氧化應(yīng)激或可能處于氧化應(yīng)激的病人，來確定是否可在所述病人的呼出呼吸中檢測到可檢測水平的一氧化碳。如果可見可檢測水平的一氧化碳(即，病人呼吸中的一氧化碳的量為至少約0.01ppm)，那么陪同的(attending)大夫或護理者(caregiver)就可以開始給予治療劑量的一氧化碳，來治療氧化應(yīng)激或任何一或多種繼發(fā)于或?qū)е卵趸瘧?yīng)激的疾病。一項實施方案中，分析病人呼出的呼吸中存在的CO。病人呼吸中的CO含量通過CO監(jiān)測器(例如，用LoganLR2000)來測量，它對于檢測從0到約1000ppm的CO是敏感的(其靈敏度低至1ppb)。在此方法中，受試者在20-30秒的間隔內(nèi)以恒定流(5-6l/m)從功能性FVC緩慢呼出進入呼吸分析儀。作出了兩個成功記錄，將均值用作所有計算。在每次呼吸前記錄周圍的CO水平，來提供對照或背景值。任何CO水平相對于背景值的提高可暗示氧化應(yīng)激的實際或初始(incipient)狀態(tài)，至少約1ppm的CO的量清楚表明該病人患有氧化應(yīng)激或?qū)⒁加醒趸瘧?yīng)激。已經(jīng)描述了本發(fā)明的數(shù)項實施方案。然而，可以理解的是可作多種改進但不背離本發(fā)明精神和范圍。因此，其他實施方案也在權(quán)利要求的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.一氧化碳?xì)怏w在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療患有或易患選自如下的至少一種疾病的病人肺氣腫，支氣管炎，囊性纖維化，肺炎，間質(zhì)性肺病，傷口愈合，關(guān)節(jié)炎，帕金森氏病或阿爾茨海默氏?。换蛴糜诖龠M所述病人的傷口愈合。2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述疾病是肺氣腫。3.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述疾病是支氣管炎。4.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述疾病是囊性纖維化。5.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述疾病是肺炎。6權(quán)利要求1所述的方法，其中所述疾病是間質(zhì)性肺病。7.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述疾病是關(guān)節(jié)炎。8.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述疾病是帕金森氏病。9.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述疾病是阿爾茨海默氏病。10.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述一氧化碳?xì)怏w被用于制備用于促進所述病人的傷口愈合的藥物。11.一氧化碳?xì)怏w在制備用于治療病人的藥物中的用途，該病人患有或易患位于選自如下的至少一種器官的炎癥腎，脾或皮膚。12.權(quán)利要求11所述的方法，其中所述器官是腎。13.權(quán)利要求11所述的方法，其中所述器官是脾。14.權(quán)利要求11所述的方法，其中所述器官是皮膚。15.提高器官在介質(zhì)中的儲藏穩(wěn)定性的方法，其包括提供包含一氧化碳的介質(zhì)；并且將所述器官儲藏在所述介質(zhì)中，其中所述介質(zhì)中存在的一氧化碳量足以提高所述器官的儲藏穩(wěn)定性。16.確定是否病人易患膿毒病或敗血性休克的方法，其包括測量病人呼出的呼吸中的一氧化碳，其中所述呼吸中一氧化碳的量至少約1ppm表明此病人易患膿毒病或敗血性休克。全文摘要本發(fā)明涉及一氧化碳(CO)在下述疾病中作為生物標(biāo)記物和治療劑的用途，所述疾病是心，肺，肝，脾，腦，皮膚和腎疾病及其他疾病，包括例如，哮喘，肺氣腫，支氣管炎，成人呼吸窘迫綜合征，膿毒病，囊性纖維化，肺炎，間質(zhì)性肺病，特發(fā)性肺疾病，其他肺疾病包括原發(fā)性肺動脈高血壓，繼發(fā)性肺動脈高血壓，癌癥，包括肺、喉和咽的癌癥，關(guān)節(jié)炎，傷口愈合，帕金森氏病，阿爾茨海默氏病，外周血管疾病和肺血管血栓形成性疾病如肺栓塞。CO可用于在患有氧化應(yīng)激和其他疾病尤其包括膿毒病和敗血癥性休克的病人中提供抗炎緩解。另外，一氧化碳可用作生物標(biāo)記物或治療劑，來減少肺移植病人發(fā)生的呼吸性窘迫，并降低或抑制移植病人的氧化應(yīng)激和炎癥。文檔編號A61P25/16GK1638781SQ02829299公開日2005年7月13日申請日期2002年5月9日優(yōu)先權(quán)日2002年5月9日發(fā)明者奧古斯丁·M·K·喬伊,利奧·E·奧特拜因申請人:耶魯大學(xué),約翰斯霍普金斯大學(xué)