專利名稱：治療癌癥用的nk-1受體拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用某些NK-1受體拮抗劑(包括某種物質(zhì)P受體拮抗劑)治療患有小細(xì)胞肺癌、胺前體攝取脫羧細(xì)胞瘤(APUDoma)、星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤或肺外小細(xì)胞癌的癌癥病人。
Antal Orosz等人在international Journal of cancer，1995，60，82-87中敘述用各種肽物質(zhì)p拮抗劑抑制小細(xì)胞肺癌(例如在稱為NC1-H69的細(xì)胞線中)的增長。Paul Bunn等人在Cancer Research，1994 54 3602-3610中敘述另一組物質(zhì)P拮抗劑，它也是肽，而且也能抑制許多小細(xì)胞肺癌細(xì)胞線(例如，稱為HC1-H510、NC1-H345和SHP-77的那些)在體外增長。
本發(fā)明涉及在哺乳動物(包括人)中治療癌的方法，該方法包括給與該哺乳動物治療有效量的選自下述化合物的NK-1受體拮抗劑。
本文所用的“治療癌”意思是指抑制或控制小細(xì)胞肺癌、胺前體攝取脫羧細(xì)胞瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、肺外小細(xì)胞癌或星形細(xì)胞瘤的增生。
本文所用的“治療有效量”意思是指治療如上定義的癌的有效量。
“星形細(xì)胞瘤”是由星形細(xì)胞組成的一種腫瘤。星形細(xì)胞是外胚層起源的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，以纖維狀的原生質(zhì)或原生質(zhì)纖維狀病變?yōu)樘卣鳌?br> 胺前體攝取脫羧細(xì)胞瘤是由APUD(胺前體攝取和脫羧)細(xì)胞組成的腫瘤。發(fā)現(xiàn)APUD細(xì)胞分散遍及全身(例如，在嗜鉻系統(tǒng)、丘腦下部、垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、肺、胃腸道和胰腺中)，它們顯然是獨(dú)立的，但共有某些細(xì)胞化學(xué)和超微結(jié)構(gòu)特性。它們從結(jié)構(gòu)上合成相關(guān)的肽(通常為生物胺)，其功能如激素或神經(jīng)傳遞素(例如，腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、血清素、腦啡肽、生長激素抑制素、神經(jīng)降壓素和物質(zhì)P)。APUD細(xì)胞集聚了這些胺的氨基酸前體，使它們脫羧變成其相應(yīng)的胺。
更準(zhǔn)確地說，本發(fā)明涉及在哺乳動物，包括人體中治療癌的方法，該方法包括給與該哺乳動物治療有效量的NK-1受體拮抗劑，該拮抗劑是如下通式的化合物或該化合物的藥物適用鹽。
其中A是一個環(huán)系，選自苯基、萘基、噻吩基、二氫喹啉基、喹啉基和二氫吲哚基，其中含NR2R3的支鏈與環(huán)體系A(chǔ)的一個碳原子相連；AA是選自苯基、萘基、噻吩基、喹啉基、二氫喹啉基和二氫吲哚基的芳基，其中含NR2R3的支鏈與AA的一個碳原子相連；AAA是選自苯基、萘基、噻吩基、二氫喹啉基、喹啉基和二氫吲哚基的芳基，其中-CH2PR3支鏈與環(huán)AAA的一個碳原子相連；P是NR2、O、S、SO或SO2；Q是SO2、NH、
烷基或(C1-C6)烷基
其中所述的(C1-C6)烷基
與環(huán)AAA的連接點是氮原子，與X5的連接點是硫原子；W1和W2分別選自氫、鹵、(C1-C6)烷基、S-(C1-C3)烷基和可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基；W是氫，可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、-S(O)V-(C1-C6)烷基(其中V為0、1或2)、鹵或可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C6)的烷氧基；X1是氫，可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷氧基或可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷基；X2和X3分別選自氫、鹵、硝基、可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷基，可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷氧基、羥基、苯基、氰基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、
烷基、羥基(C1-C6)-烷基
C6)烷基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、
和
烷基；X5是含有1-4個選自硫、氮和氧雜原子的4-6節(jié)雜環(huán)(例如，噻唑基、吡咯基、噻吩基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基或咪唑基)，其中該雜環(huán)可用1-3個取代基，優(yōu)選用0-2個取代基取代或不取代，該取代基分別選自苯基，可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、可以用1-3個氟原子和鹵取代或不取代的(C1-C6)烷氧基；R是含有1-4個選自氧、氮和硫雜原子的4、5或6節(jié)雜環(huán)(例如，噻唑基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯基、吡唑基、1、2、3-三唑基、1、2、4-三唑基、異噻唑基、咪唑基、異噁唑基或噁唑基)，其中該雜環(huán)可含有0-3個雙鍵，且可用1或多個取代基，優(yōu)選1或2個取代基取代或不取代，該取代基分別選自可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷基和可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基；R1選自氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、-S(O)V-(C1-C10)烷基(其中V是0、1或2)、-S(O)V-苯基(其中V是0、1或2)，-S(O)V-芐基(其中V是0、1或2)、-O-苯基、-O-芐基、-SO2NR4R5(其中每個R4和R5分別是(C1-C6)烷基，或R4和R5，與連接它們的氮一起，形成含有一個氮和3-6個碳的飽和環(huán))、
烷基、
(C1-C10)烷基
烷基(其中一或二個烷基部分可用1-3個氟原子取代或不取代)、-N(SO2-(C1-C10)烷基)2、(C1-C10)烷基
苯基和(C1-C10)烷基
芐基；其中在上述R1基中的任何苯基部分可用1-3個分別選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和鹵的取代基取代或不取代；或R1是用具有如下通式的基團(tuán)取代的苯基
或
其中a是0、1或2，星號表示與R2R3NCH2支鏈間位的一個鍵。
通式1b中的點線表示X-Y和Y-Z鍵之一是(或不是)雙鍵；X是選自＝CH-、-CH2-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R4)-、-NH-、＝N-、-CH[(C1-C6)烷基]-、＝C[(C1-C6)烷基]-，-CH(C6H5)-和＝C(C6H5)-；Y選自C＝O、C＝NR4、C＝S、＝CH-、-CH2-、＝C[(C1-C6)烷基]-、-CH[(C1-C6)烷基]、＝C(C6H5)-、-CH(C6H5)-、＝N-、-NH-、-N(R4)-、＝C(鹵)-、＝C(OR4)-、＝(SR4)-、＝C(NR4)-、-O-、-S-和SO2，其中該＝C(C6H5)-和-CH(C6H5)-的苯基部分可用1-3個分別選自三氟甲基和鹵的取代基取代或不取代，其中該＝[(C1-C6)烷基]-和-CH[(C1-C6)烷基]-的烷基部分可用1-3個氟原子取代或不取代；Z選自＝CH-、-CH2-、＝N-、-NH-、-S-、-N(R4)-、＝C(C6H5)-、-CH(C6H5)-、＝c[(C1-C6)烷基]和-CH[(C1-C6)烷基]或X、Y和Z，與在苯并環(huán)和XYZ環(huán)之間共有的二個碳原子一起形成稠合的吡啶或嘧啶環(huán)；R4是(C1-C6)烷基或苯基，存在的每個R4與同一分子中存在的另一個R4彼此是獨(dú)立的；R2是氫或-CO2(C1-C10)烷基；R3選自如下通式的基團(tuán)
其中R6和R10分別選自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、聯(lián)苯基和苯基，其中該苯基可用1或2個分別選自鹵、可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷基、可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷氧基、羧基、芐氧基羰基和(C1-C3)烷氧基-羰基的取代基取代；R7選自(C3-C4)支鏈烷基、(C5-C6)支鏈鏈烯基、(C5-C7)環(huán)烷基及在R6定義中舉出的基；R8是氫或(C1-C6)烷基；R9和R19分別選自苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、二苯甲基、噻吩基和呋喃基，R9和R19可用1-3個分別選自鹵、可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷基、可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷氧基的取代基取代或不取代；Y1是(CH2)I，其中I是1-3的整數(shù)，或Y1是通式為J的基團(tuán)。
Z1是氧、硫、氨基、(C1-C3)烷基氨基或(CH2)K，其中K是0、1或2；X是0-4的整數(shù)；Y是0-4的整數(shù)；Z是1-6的整數(shù)，其中含(CH2)Z的環(huán)可含有0-3個雙鍵，(CH2)Z的一個碳可被氧、硫或氮替代或不替；0是2或3；P是0或1；r是1、2或3；R11是噻吩基、聯(lián)苯基或可以用1或2個分別選自鹵、可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷基和可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷氧基的取代基取代或不取代的苯基；X4是(CH2)q，其中q是1-6的整數(shù)，該(CH2)q中任何一個碳一碳單鍵可被碳一碳雙鍵取代或不取代，其中該(CH2)q的任一碳原子可用R14取代或不取代，其中該(CH2)q的任一碳原子可用R15取代或不取代；m是0-8的整數(shù)，(CH2)m的任一個碳-碳單鍵(其中該鍵的二個碳原子彼此鍵合，并與該(CH2)m鍵中的另一個碳原子鍵合)可被碳-碳雙鍵或碳-碳三鍵取代或不取代，需要有空鍵位的該(CH2)m的任一碳原子可用R17取代或不取代；R12是選自氫、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(其中一個碳原子可被氮、氧或硫取代或不取代)的基；芳基選自聯(lián)苯基、苯基、2，3-二氫化茚基和萘基；雜芳基選自噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基；苯基-(C2-C6)烷基、二苯甲基和芐基，其中在R12上的連接點是碳原子，除R12是氫以外，并且其中每個所說芳基和雜芳基和所說芐基、苯基-(C2-C6)烷基、二苯甲基的苯基部分可用一個或多個取代基取代或不取代，該取代基分別選自鹵、硝基、可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷基可以用1-3個氟原子取代或不取代的、(C1-C10)烷氧基、氨基、羥基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)-烷基
(C1-C6)烷基
烷基、(C1-C6)烷基
、(C1-C6)烷基
烷基-O-、(C1-C6)烷基
、(C1-C6)烷基
烷基-、二-(C1-C6)烷基氨基、
-C6)烷基、(C1-C6)-烷基
烷基、
和
烷基；以及其中該二苯甲基的一個苯基部分可被萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基取代或不取代；R13是氫、苯基或(C1-C6)烷基；或R12和R13與碳(與它們相連的)一起形成飽和碳環(huán)的環(huán)，該環(huán)有3-7個碳原子，其中該碳原子之一個(它既不是該螺環(huán)的連接點也不與它相鄰)可被氧、氮或硫取代或不取代；R14和R15均分別選自氫、羥基、鹵、氨基、橋氧基(＝O)、氰基、羥基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、
、(C1-C6)烷基-O-
、(C1-C6)烷基
烷基、(C1-C6)烷基-O-
、(C1-C6)烷基
烷基-O-、(C1-C6)烷基
-、(C1-C6)烷基
烷基-，以及在R12定義中列出的基；R16是
、NHCH2R18、SO2R18、GR20、CO2H或在R12、R14和R15任一定義中列出的基之一；R17是肟基(＝NOH)或在R12、R14和R15任一定義中列出的一個基；和R18是(C1-C6)烷基、氫、苯基或苯基-(C1-C6)烷基；G是選自CH2、氮、氧、硫和羰基的基團(tuán)；R20是單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，它選自嘧啶基、苯并噁唑基、2、3一二氫-3-氧苯并異磺基偶氮-2-基、嗎啉-1-基、硫嗎啉-1-基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、異氮茚基、異喹啉基、呋喃基、吡啶基、異噻唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、喹啉基、噻唑基、噻吩基和結(jié)構(gòu)式如下的基團(tuán)
和
其中B和D選自碳、氧和氮，至少一個B和D不是碳；E是碳或氮；n是1-5的整數(shù)；(CH2)n或(CH2)n+1的任一個碳可用(C1-C6)烷基或(C2-C6)螺烷基取代或不取代，該(CH2)n和(CH2)n+1的任何二個碳原子可用1或2個碳原子鍵橋接，或該(CH2)n和(CH2)n+1的任一對相鄰碳與1-3個碳原子(不是含羰基環(huán)的組成部分)一起形成(C3-C5)稠合碳環(huán)的環(huán)；附加條件如下(a)當(dāng)m是O，R16和R17之一不存在，而其它是氫時，(b)當(dāng)R3是通式VIII的一個基團(tuán)，R14和R15不能與同一個碳原子相連接時，(C)當(dāng)R14和R15與同一個碳原子相連接時，則R14和R15的每一個均分別選自氫、氟、(C1-C6)烷基、羥基-(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，或R14和R15與跟它們相連接的碳一起形成(C3-C6)飽和碳環(huán)的環(huán)，從而生成一種螺環(huán)化合物，該化合物具有含氮的環(huán)(它們與其相連接)；(d)R12和R13二者都不是氫；(e)當(dāng)R14或R15與基VII的X4的碳原子連接，或與氮環(huán)相鄰的基VIII的(CH2)v的碳原子連接時，則R14或R15必須分別是其中連接點是碳原子的取代基；(f)當(dāng)該化合物是通式Id的基團(tuán)或通式Ic或Ie的基團(tuán)時，其中AA或AAA分別是可以用1、2或3個選自(C1-C6)烷基、三氟甲基、鹵、氰基、硝基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基和-S(O)V-(C1-C10)烷基(其中V是0、1或2)的基團(tuán)取代或不取代的苯基，R3是通式VII的基團(tuán)，其中R13是氫，R12是苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、四唑基、喹啉基、二苯甲基或芐基，R12可以用(C1-C6)烷基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基或鹵取代或不取代時，則R14和R15至少一個必須不是氫、(C1-C6)烷基、氧代基、鹵、-COOH、-COO(C1-C6)烷基或可以用(C1-C6)烷基、鹵或三氟甲基取代或不取代的苯基；(g)R14、R15、R16或R17均不能形成含R13的環(huán)。
通式1b化合物的稠合二環(huán)的核(與W和-CN2NR2R3支鏈連接)可為(但不限于)如下基團(tuán)之一種苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、羥吲哚基、苯并噁唑啉酮基、苯并噻唑啉酮基、苯并咪唑啉酮基、苯并味唑啉亞胺基(benzimidazoliniminyl)、二氫苯并噻吩-S，S-二氧化物、苯并三唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基和喹唑啉基。
本文所用的術(shù)語“鹵”，除另有說明外，包括氯、氟、溴和碘基。
本文所用的術(shù)語“烷基”，除另有說明外，包括具有直鏈、支鏈或環(huán)部分或其組合的飽和單價烴基。
本文所用的術(shù)語“烷氧基”，包括O-烷基，其中“烷基”的定義如上所述。
本文所用的術(shù)語“一個或多個取代基”包括一個取代基至以空鍵位數(shù)目計最多可能取代基的數(shù)目。
本發(fā)明的更具體的實施方案涉及上述治療癌的方法，其中NK-1受體拮抗劑是如下面(1)-(42)段之任一段所定義的化合物，或該化合物的藥物適用鹽。
(1)通式Ia或Ib的化合物，其中R3含氮環(huán)的“2”和“3”位的取代基是順式構(gòu)型(當(dāng)R3是通式VII或VIII的基團(tuán)時，本文所用的術(shù)語“順式構(gòu)型”意思是指在“3”位的非氫取代基是與R12順式的。
(2)通式Ia的化合物，其中R3是通式III、VII或IX的基團(tuán)；R2是氫；A是苯基或二氫吲哚基；W是可以用1-5個氟原子取代或不取代的(C1-C3)烷氧基；R是噻唑基、咪唑基、噻二唑基、吡咯基或噁唑基，R可用1或2個(C1-C3)烷基部分取代或不取代。
(3)通式Ib的化合物，其中R3是通式III、VII或IX的基團(tuán)；R2是氫；連接W和-CH2NR2R3支鏈的稠合雙環(huán)的環(huán)狀體系是苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基；W是可以用1-5個氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基。
(4)如上面1、2或3段中定義的化合物，其中(a)R3是通式III的基團(tuán)，R9是二苯甲基；(b)R3是通式VII的基團(tuán)，R12是苯基，R13、R14、R15和R16均為氫，m是0，和X4是-(CH2)3-；或(c)R3是通式IX的基團(tuán)，r是2，R19是二苯甲基。
(5)通式Ia的化合物，其中(a)R3是通式III的基團(tuán)，其中含氮環(huán)的“2”和“3”位取代基是順式構(gòu)型，R9是二苯甲基，A是苯基；或(b)R3是通式VII的基團(tuán)，其中R12和含氮環(huán)的“3”位的取代基是順式構(gòu)型，A是苯基，R12是苯基，R2、R13、R14、R15和R16均為氫，m是0，W是甲氧基或異丙氧基，X4是-(CH2)3-，R是噻唑基、咪唑基、吡咯基、噁唑基或噻二唑基。
(6)通式Ib的化合物，其中R3是通式IX的基團(tuán)，其中含氮環(huán)“2”和“3”位的取代基是順式構(gòu)型，R19是二苯甲基，r是2連接W和-CH2-NR2R3支鏈的稠合雙環(huán)的環(huán)狀體系，是苯并異噁唑基或苯并噻唑基。
(7)通式Ib的化合物，其中R3是通式IX的基團(tuán)，R19是二苯甲基，與W和-CH2NR2R3支鏈連接的稠合雙環(huán)的環(huán)狀體系是苯并異噁唑基，W是甲氧基。
(8)通式Ib的化合物，其中R3是通式VII的基團(tuán)，R12是苯基，R13、R14、R15和R16均是氫，m是0，X4是-(CH2)3-，與W和-CH2NR2R3支鏈連接的稠合雙環(huán)的環(huán)狀體系是苯并噻唑基、苯并噁唑基或苯并咪唑基。
(9)通式Ia的化合物，其中R3是通式VII的基團(tuán)，R13、R14、R15和R16均是氫，m是0，X4是-(CH2)3-、A是苯基，W是甲氧基，R選自噻唑基、咪唑基、噻二唑基和異噁唑基。
(10)通式Ic的化合物，其中R3是通式II、III、VII或IX的基團(tuán)；R2是氫；環(huán)AA是苯基或二氫吲哚基；W1是可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C3)烷氧基；R1是S(O)V-(C1-C10)烷基(其V是0、1或2)、S(O)V-芳基(其中V是0、1或2)、-O-芳基、(C1-C10)烷基
-(C1-C10)烷基(其中一或二個烷基部分可用1-3個氟原子取代或不取代)、-N(SO2-(C1-C10)烷基)2或(C1-C10)烷基-N-SO2-芳基(其中該芳基是苯基或芐基，并可用1-3個分別選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和鹵基的取代基取代或不取代。
(11)如上面10段中定義的化合物，其中R3是通式II的基團(tuán)，O是2，R6和R7均為苯基。
(12)如上面10段中定義的化合物，其中R3是通式VII的基團(tuán)，R13、R14、R15和R16均是氫，R12是苯基，m是0，X4是-(CH2)3-。
(13)如上面10段中定義的化合物，其中R3是通式IX的基團(tuán)，R19是二苯甲基，r是2。
(14)如上面10段中定義的化合物，其中R3是通式III的基團(tuán)，R8不是氫，R9是二苯甲基。
(15)通式IC的化合物，其中R3含氮環(huán)的“2”和“3”位取代基是順式構(gòu)型。
(16)通式IC的化合物，其中R3是通式II的基團(tuán)，其中含氮環(huán)的“2”和“3”位取代基是順式構(gòu)型，O是2，R6和R7均為苯基，環(huán)AA是苯基或二氫吲哚基。
(17)通式IC的化合物，其中R3是通式III的基團(tuán)，其中含氮環(huán)的“2”和“3”位取代基是順式構(gòu)型，R8不是氫，R9是二苯甲基，環(huán)AA是苯基。
(18)通式IC的化合物，其中R3是通式VII的基團(tuán)，其中R12和含氮環(huán)“3”位的取代基是順式構(gòu)型，環(huán)AA是苯基，R12是苯基，R2、R13、R14、R15和R16均是氫，m是0，X4是-(CH2)2-或-(CH2)3-，R1選自S(O)V-(C1-C10)烷基(其中V是0、1或2)、(C1-C10)烷基
C10)烷基和二-(C1-C6)烷基氨基。
(19)如上面18段中定義的化合物，其中X4是-(CH2)2-，W1是可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基。
(20)如上面18段中定義的化合物，其中X4是-(CH2)3-，W1是可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基。
(21)通式IC的化合物，其中R3是通式IX的基團(tuán)，其中含氮環(huán)“2”和“3”位的取代基是順式構(gòu)型，r是2，R19是二苯甲基。
(22)如上面21段中定義的化合物，其中環(huán)AA是苯基，W1是可以用1-3個氟原子取代或不取代(C1-C6)烷氧基，R1選自-S(O)V-(C1-C10)烷基(其中V是0、1或2)、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基和(C1-C10)烷基
烷基。
(23)如上面15段中定義的化合物，其中環(huán)AA是苯基，W1是可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基，R1選自-S(O)V-(C1-C10)烷基(其中V是0、1或2)、(C1-C10)烷基
烷基。
(24)如上面15段中定義的化合物，其中環(huán)AA是苯基，W1是可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基，R1選自氨基、(C1-C6)烷基氨基和二-(C1-C6)烷基氨基。
(25)如上面12段中定義的化合物，其中環(huán)AA是苯基，R1選自-S(O)V-(C1-C10)烷基(其中V是0、1或2)、和(C1-C10)烷基
-C10)烷基。
(26)通式IC的化合物，其中R3是通式III的基團(tuán)，環(huán)AA是苯基W1是可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基，R1選自氨基、(C1-C6)烷基氨基或二-(C1-C6)烷基氨基。
(27)如上面24段中定義的化合物，其中W1連接在環(huán)AA的“2”位，R1連接在環(huán)AA的“5”位，相對于含NR2R3支鏈的連接點而言。
(28)如上面25段中定義的化合物，其中W1連接在環(huán)AA的“2”位，R1連接在環(huán)AA的“5”位，相對于含NR2R3支鏈的連接點而言。
(29)如上面26段中定義的化合物，其中W1連接在環(huán)AA的“2”位，R1連接在環(huán)AA的“5”位，相對于含NR2R3支鏈的連接點而言。
(30)如上面23段中定義的化合物，其中W1連接在環(huán)AA的“2”位，R1連接在環(huán)AA的“5”位，相對于含NR2R3支鏈的連接點而言。
(31)如上面13段中定義的化合物，其中環(huán)AA是苯基，W1選自異丙氧基、OCF3、OCH3、OCHF2和OCH2CF3，R1選自-S(O)V-(C1-C10)烷基(其中V是0、1或2)、和(C1-C10)烷基
烷基。
(32)通式IC的化合物，其中R3是通式VII的基團(tuán)，m是0，R13、R15、R16和R17均是氫，R12是苯基，R14是-C-OH，環(huán)AA是苯基。W1是(C1-C3)烷氧基，R1選自(C1-C5)烷基、-SCH3、SO2CH3、SOCH3、(C1-C6)烷基氨基和二-(C1-C6)烷基氨基。
(33)通式IC的化合物，具有如下通式
(34)通式Id的化合物，其中R6、R7、R10、R11和R13是苯基，R8是氫，R9是可以用氯、氟取代或不取代的苯基，可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷基或可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基，m是0，k是3或4。
(35)通式Id的化合物，其中R3是通式II的基團(tuán)，其中O是2或3，R6和R7均是苯基或取代的苯基。
(36)通式Id的化合物，其中R3是通式III的基團(tuán)，R8是氫，R9是苯基或取代的苯基。
(37)通式Id的化合物，其中R3是通式IV的基團(tuán)，其中1是1或2，R10和R11均是苯基或取代的苯基。
(38)通式Id的化合物，其中R3是通式V的基團(tuán)，其中K是0或1，R10和R11均是苯基或取代的苯基。
(39)通式Id的化合物，其中R3是通式VI的基團(tuán)，其中P是1，R10和R11均是苯基或取代的苯基。
(40)通式Id的化合物，其中R3是通式VII的基團(tuán)，其中是2、3或4，m是0，R12是苯基或取代的苯基。
(41)通式Id的化合物，其中R3是通式VIII的基團(tuán)，其中Y是0，X是0或1，Z是3或4，m是0，R12是苯基或取代的苯基。
(42)通式Id的化合物，其中R3是通式VII的基團(tuán)，R14、R13、R16和R15是氫，R12是苯基，X1是2-甲氧基，X2和X3分別選自氫、氯、氟、甲基、(C1-C6)烷氧基和三氟甲基，m是0，q是3或4。
本發(fā)明還涉及在哺乳動物，包括人體中治療癌的方法，該方法包括給與該哺乳動物治療有效量的NK-1受體拮抗劑，即具有如下通式的化合物或該化合物的藥物適用鹽
其中W是Y或X(CH2)n；Y是取代或不取代的(C1-C6)烷基、取代或不取代的(C2-C6)鏈烯基或取代或不取代的(C3-C8)環(huán)烷基；X是取代或不取代的(C1-C6)烷氧基、羥基、CONR1R2、CO2R1、CHR1OR2、CHR1NR2R3、COR1、CONR1OR2或取代或不取代的芳基，其中該芳基選自苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯氧基苯基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基和吡唑基；n是0-6的整數(shù)；Ar1、Ar2和Ar3都分別是取代或不取代的芳基，其中該芳基選自苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯氧基苯基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基和吡唑基；和R1、R2和R3分別選自氫、取代或不取代的(C1-C6)烷基、取代或不取代的(C1-C6)烷氧基、取代或不取代的(C3-C8)環(huán)烷基、取代或不取代的芳基，其中該芳基選自苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯氧基苯基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基和吡唑基；和取代或不取代的(C3-C5)雜環(huán)基團(tuán)，其中該雜環(huán)基團(tuán)選自吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪基和硫嗎啉代；和其中在上述取代的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基和烷氧基中的取代基分別選自鹵基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；和其中在上述取代的(C3-C5)雜環(huán)基團(tuán)中的取代基與環(huán)中的硫或氮原子相連接，當(dāng)與環(huán)硫原子連接時它們分別選自氧、二-氧和(C1-C4)烷基，當(dāng)與環(huán)氮原子連接時，它們分別選自氧和(C1-C4)烷基；和其中在該取代的Ar1基中的取代基分別選自可以用1-3個鹵基取代或不取代的(C1-C6)烷基，可以用1-3個鹵基取代或不取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基亞磺?；?、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷基磺?；被投?(C1-C6)烷基氨基(其中一或二個烷基可用(C1-C6)烷基磺?；?C1-C6)烷基亞磺?；〈虿蝗〈?；和其中在該取代的Ar2和Ar3基中的取代基分別選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺?；⒍?(C1-C4)烷基氨基、三氟甲基和三氟甲氧基；條件是當(dāng)Y是未取代或用(C1-C4)烷基取代時，它連接到奎寧環(huán)的4-或6-位。
本發(fā)明另一個更具體的實施方案涉及如上所述治療癌的方法，其中NK-1受體拮抗劑是如下面43-48段的任一段中定義的化合物，或該化合物的藥物適用鹽。
(43)通式X的化合物，其中W是X(CH2)n。
(44)通式X的化合物，其中W是Y。
(45)通式X的化合物，其中Ar1是取代的芳基，W是Y。
(46)通式X的化合物，其中Ar1是1-、2-或3-取代的苯基，W是Y。
(47)通式X的化合物，其中AR1是在2-和5-位取代的苯基，W是Y。
(48)通式X的化合物，其中Ar1是對一甲氧基苯基，Ar2和Ar3均是苯基，W是Y。
本發(fā)明還涉及在哺乳動物，包括人體中治療癌的另一種方法，該方法包括給予該哺乳動物治療有效量的NK-1受體拮抗劑，即通式如下的化合物或該化合物的藥物適用的鹽
其中X1是(C1-C5)烷氧基或鹵取代的(C1-C5)烷氧基；X2是氧、鹵素、(C1-C5)烷基、(C2-C5)鏈烯基、(C2-C5)炔基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷基硫代、(C1-C5)烷基亞硫?；?、(C1-C5)烷基磺?；?、鹵取代的(C1-C5)烷基、鹵取代的(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷基氨基、在每個烷基部分中有1-5個碳原子的二烷基氨基、(C1-C5)烷基磺酰基氨基(它可被鹵素取代)、(C1-C5)烷基
烷基磺酰基(在烷基磺?；糠挚杀畸u素取代)、(C1-C5)鏈烷醇基氨基(它可被鹵素取代)或(C1-C5)烷基
鏈烷醇基(在鏈烷醇基部分可被鹵素取代)；Ar1和Ar2均分別是噻吩基、苯基、氟苯基、氯苯基或溴苯基；W3是Y-(CH2)m-CH(R2)-(CH2)n-NR1-；R1是氫、(C1-C5)烷基、芐基或-(CH2)p-Y；R2是氫、(C1-C5)烷基(它可用選自羥基、氨基、甲基硫代和巰基的取代基取代)、芐基、4-羥基芐基、3-吲哚基甲基或-(CH2)P-Y；Y是-CN、-CH2Z或-COZ；Z是羥基、氨基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷基氨基或每個烷基部分有1-5碳原子的二烷基氨基；m、n和P均分別是0、1、2或3；和R1和R2可連接以形成環(huán)。
上述用于通式XV的術(shù)語“鹵素”或“鹵”意指氟、氯、嗅或碘。
上述用于通式XV的術(shù)語“烷基”意指直鏈或支鏈烴鏈基，包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。
上述用于通式XV的術(shù)語“鏈烯基”意指有一個雙鏈的直鏈或支鏈烴鏈基，包括(但不限于)乙烯基、1-和2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-和2-丁烯基等。
上述用于通式XV的術(shù)語“炔基”意指有一個三鍵的直鏈或支鏈的烴鏈基，包括(但不限于)乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
上述用于通式XV的術(shù)語“烷氧基”意指-OR3(R3是烷基)，包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
上述用于通式XV的術(shù)語“烷硫基”意指-SR4(R4是烷基)，包括(但不限于)甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等。
上述用于通式XV的術(shù)語“烷基亞磺酰基”意指-SOR5(R5是烷基)，包括(但不限于)甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；?、丙基亞磺?；?、正丁基亞磺基、異丁基亞磺酰基、仲丁基亞磺酰基、叔丁基亞磺酰基等。
上述用于通式XV的術(shù)語“烷基磺?；币庵?SO2R6(R6是烷基)，包括(但不限于)甲基磺?；?、乙基磺?；?、丙基磺?；⒄』酋；?、異丁基磺?；?、仲丁基磺?；⑹宥』酋；取?br> 上述用于通式XV的術(shù)語“烷基磺?；被?它可被鹵素取代)”意指-NHSO2R7(R7是烷基，它可被鹵素取代)，包括(但不限于)甲基磺?；被⒁一酋；被?、三氟甲基磺?；被?。
上述用于通式XV的術(shù)語“N-烷基-N-烷基磺?；被?在烷基磺?；糠挚杀畸u素取代)”意指-N(R8)SO2R9(R8是烷基，和R9是可被鹵素取代的烷基)，包括(但不限于)N-甲基-N-甲基磺?；被?、N-2基-N-甲基磺?；被-正丙基-N-甲基磺?；被?、N-異丙基-N-甲基磺?；被?、N-甲基-N-三氟甲基磺?；被-乙基-N-三氟甲基磺?；被?、N-正丙基-N-三氟甲基磺?；被?、N-異丙基-N-三氟甲基磺?；被?。
上述用于通式XV的術(shù)語“烷基氨基”和“二-烷基氨基”意指-N(R10)R11(R10是氫或烷基，R11是烷基)，包括(但不限于)甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、正丁基氨基、叔丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基等。
上述用于通式XV的術(shù)語“鏈烷醇基氨基(它可被鹵素取代)意指-NHCOR12(R12是可被鹵素取代的烷基)包括(但不限于)甲?；被?、乙?；被?、丙?；被⒍□；被惗□；被?、三氟乙?；被取?br> 上述用于通式XV的術(shù)語“N-烷基-N-鏈烷醇基氨基(在鏈烷醇部分可被鹵素取代)”意指-N(R13)COR14(R13是烷基，R14是可被鹵素取代的烷基)包括(但不限于)N-乙酰基-N-甲基氨基、N-乙?；?N-乙基氨基、N-乙?；?N-正丙基氨基、N-乙?；?N-異丙基氨基、N-三氟乙酰基-N-甲基氨基、N-三氟乙酰基-N-乙基氨基、N-三氟乙?；?N-正丙基氨基、N-三氟乙酰基-N-異丙基氨基等。
上述用于通式XV的術(shù)語“鹵取代的烷基”意指用一個或多個鹵素取代的上述烷基，包括(但不限于)氯甲基、三氟甲基、2、2、2-三氯乙基等。
上述用于通式XV的術(shù)語“鹵取代的烷氧基”意指用一個或多個鹵素取代的上述烷氧基，包括(但不限于)氯甲氧基、三氟甲氧基、2、2、2、-三氯乙氧基等。
本發(fā)明還涉及在哺乳動物，包括人體中治療癌的另一方法，該方法包括給與該哺乳動物治療有效量的NK-1受體拮抗劑，即如下通式的化合物或該化合物的藥物適用的鹽
其中R1是可以用1個或多個取代基，優(yōu)選用1-3個取代基取代或不取代的苯基，該取代基分別選自氫、鹵、硝基、可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷基，可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷氧基、羥基、苯基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、
烷基、(C1-C6)烷基
烷基、羥基(C1-C4)烷基、
烷基、(C1-C4)烷氧基C1-C4)烷基、-S(O)V-C1-C10)-烷基(其中V是0、1或2)、-S(O)V苯基(其中V是0、1或2)、-S(O)V-芐基(其中V是0、1或2)、-O-苯基、-O-芐基、-SO2NR4R5(其中R4和R5均分別是(C1-C6)烷基，或R4和R5與連接它們的氮一起形成含有一個氮和3-6個碳的飽和環(huán))、(C1-C10)烷基
烷基(其中一或二個烷基部分可以用1-3個氟原子取代或不取代)、-N(SO2-(C1-C10)烷基)2、(C1-C10)烷基
-苯基和(C1-C10)烷基
-芐基；其中在上述R1基中任一苯基部分可用1-3個分別選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和鹵的取代基取代或不取代；或R1是用具有如下通式的基團(tuán)取代的苯基
或
其中a是0、1或2，星號代表R1與結(jié)構(gòu)XVI點成間位的一個鍵；R2選自(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(其中一個碳原子可用氮、氧或硫取代)；芳基選自聯(lián)苯基、苯基、2、3-二氫化茚基和萘基；雜芳基選自噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、三唑基、四唑基和喹啉基；苯基(C2-C6)烷基、二苯甲基和芐基，其中每個所述芳基和雜芳基以及該芐基、苯基(C2-C6)烷基和二苯甲基的苯基部分可用一個或多個取代基，最好用1-3個取代基取代或不取代，該取代基分別選自鹵、硝基、可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷基，可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷氧基、氨基、羥基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基
、(C1-C6)烷基
烷基、(C1-C6)烷基
、(C1-C6)烷基
烷基-O-、(C1-C6)烷基
、(C1-C6)烷基
烷基-、二-(C1-C6)烷基氨基、
烷基、(C1-C6)烷基
烷基、
和
烷基；其中該二苯甲基的一個苯基部分可用萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基取代或不取代；m是0-8的整數(shù)，(CH2)m的任一碳-碳單鍵(其中該鍵的二個碳原子彼此鍵合，并與(CH2)m鍵中的另一個碳原子鍵合)可用碳-碳雙鍵或碳-碳三鍵取代或不取代，該(CH2)m的任一碳原子可用R4取代或不取代；R3選自
、NHCH2R8、SO2R8、AR9、CO2H以及在R2、R6和R7的定義中列出的基；A是CH2、氮、氧、硫或羰基；R4選自肟基(＝NOH)及在R2、R6和R7定義中列出的基；R8是(C1-C6)烷基、氫、苯基或苯基(C1-C6)烷基；R9是單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，它選自下列基團(tuán)嘧啶基、苯并噁唑基、2、3-二氫-3-氧苯并異磺酰唑-2-基、嗎啉-1-基、硫代嗎啉-1基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、呋喃基、吡啶基、異噻唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、喹啉基、噻唑基、噻吩基和下列通式的基團(tuán)
其中B和D選自碳、氧和氮，至少一個B和D不是碳；E是碳或氮；n是1-5的整數(shù)；該(CH2)n和(CH2)n+1的任一個碳原子可用(C1-C6)烷基或(C2-C6)螺烷基取代或不取代，該(CH2)n和(CH2)n+1的任一對碳原子可通過1或2個碳原子鍵橋接，或該(CH2)n和(CH2)n+1的任一對相鄰碳原子與1-3個不是含羰基環(huán)成員的碳原子一起形成(C3-C5)稠合碳環(huán)的環(huán)；X是(CH2)q；其中q是2或3，其中該(CH2)q的一個碳-碳單鍵可用碳-碳雙鍵替代或不替代，其中該(CH2)q的任一碳原子可用R6取代或不取代，其中該(CH2)q的任一碳原子可用R7取代或不取代；R6和R7分別選自氫、羥基、鹵、氨基、橋氧基(＝O)、氰基、羥基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、
、(C1-C6)烷基-O-
、(C1-C6)烷基
烷基、(C1-C6)烷基
O-、(C1-C6)烷基
烷基-O-、(C1-C6)烷基
-、(C1-C6)烷基
烷基-及R2定義中列出的基；和Y是(CH2)Z，其中Z是0或1；條件是(a)當(dāng)A是-(CH2)-或羰基時，R9不能是呋喃、吡啶基、異噻唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、喹啉基、噻唑基或噻吩基；(b)當(dāng)m＝0時，R3和R4之一不存在，其它為氫；(c)當(dāng)R6或R7與鄰接氮環(huán)的X的碳原子連接時，R6或R7分別必須是這樣一個取代基即其連接點是碳原子；和(d)當(dāng)A是N、O或S時，R9不是嗎啉-1-基或硫代嗎啉-1-基。
本發(fā)明還涉及在哺乳動物，包括人體中治療癌的另一方法，該方法包括給與該哺乳動物治療有效量的NK-1受體拮抗劑，即通式如下的化合物或該化合物的藥物適用的鹽
其中Ar1和Ar2均分別是芳基或取代的芳基；R1是有1-6碳原子的烷基；R2是氫或有1-6碳原子的烷基；和X和Y是分開起作用，它們均分別是氫、有2-12個碳原子的二-烷基磷?；?、有1-6個碳原子的烷基，有2-6碳原子的鏈烯基、或有2-6碳原子的炔基；或X和Y一起起作用，它們代表有3、4或5個碳原子的烴鏈，含(或不含)至多2個雙鍵，有(或沒有)1或2個選自橋氧基、羥基和有1-6碳原子的烷基的取代基；條件是當(dāng)X和Y一起起作用時，它們是連接到相鄰的碳原子上；和條件是若X或Y是氫，則另一個必須是鏈烯基或炔基。
上述通式XVII用的術(shù)語“烷基”意指直鏈或支鏈烴鏈基，包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。
上述用于通式XVII的術(shù)語“鏈烯基”意指有一個雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈基，包括(但不限于)乙烯基、1-和2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-和2-丁烯基等。
上述用于通式XVII的術(shù)語“炔基”意指有一個三鏈的直鏈或支鏈烴鏈基，包括(但不限于)乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
上述用于通式XVII的術(shù)語“芳基”意指芳族基，包括(但不限于)苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基等。作為芳基中的取代基可以提出的有烷基、烷氧基、烷基硫代、鹵素、氰基、硝基、苯氧基、單或二烷基氨基等。
上述用于通式XVII的術(shù)語“烷氧基”意指-OR3(R3是烷基)，包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等。
上述用于通式XVII的術(shù)語“鹵素”意指由元素氟、氯、溴和磺產(chǎn)生的基。
通式XVII中所用的術(shù)語“烷硫基”意指-SR4(R4是烷基)，包括(但不限于)甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、叔丁硫基等。
通式XVII中所用的術(shù)語“二烷基磷酰基”意指-P(O)(OR5)(OR6)(R5和R6是烷基)，包括(但不限于)二乙基磷?；?、乙基甲基磷酰基等。
本發(fā)明另一個更具體的實施方案涉及上述緊接的治療癌的方法，其中所給藥的NK-1受體拮抗劑是如下面(49)-(51)段的任一段中定義的化合物，或該化合物的藥物適用的鹽。
(49)通式XVII的化合物，其中Ar1和Ar2均是苯基，R1是甲基，R2是氫，X是鏈烯基或炔基，Y是氫。
(50)通式XVII的化合物，其中Ar1和Ar2均是苯基，R1是甲基，R2是氫，X和Y均是烷基。
(51)通式XVII的化合物，其中Ar1和Ar2都是苯基，R1是甲基，R2是氫，X和Y表示CH2CH2CH2或CH2CH2CH2CH2。
本發(fā)明還涉及在哺乳動物，包括人體中治療癌的另一方法，該方法包括給予該哺乳動物治療有效量的NK-1受體拮抗劑，即通式如下的化合物或該化合物的藥物適用的鹽
其中Ar1和Ar2各分別是噻吩基、苯基、氟苯基、氯苯基或溴苯基；X是-CONR3R4、-CO2R3、-CH2OR3、-CH2N-R3R4或-CONR3OR4；R1、R3和R4各分別是氫或有1-4碳原子的烷基；R2是有1-4碳原子的烷基；Y是有1-4碳原子的烷基磺?；?、在烷基和鏈烷醇基部分有1-4碳原子的N-烷基-N-鏈烷醇基氨基(在鏈烷醇基部分可用鹵素取代)、在烷基和烷基磺?；糠种杏?-4碳原子的N-烷基-N-烷基磺?；被?在烷基磺酰基部分可用鹵素取代)、有2-4碳原子的鏈烯基，有2-4碳原子的炔基、有1-4碳原子的鹵取代的烷基、有1-4碳原子的烷基氨基、有1-4碳原子的鏈烷醇基氨基(它可用鹵素取代)或有1-4碳原子的烷基磺酰基氨基(它可用鹵素取代)。
上述用于通式XVIII的術(shù)語“烷基”意指直鏈或支鏈的烴鏈基包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等；上述用于通式XVIII的術(shù)語“鏈烯基”意指有一個雙鏈的直鏈或支鏈烴鏈基，包括(但不限于)乙烯基、1-和2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-和2-丁烯基等。
上述用于通式XVIII的術(shù)語“炔基”意指有一個三鍵的直鏈或支鏈烴鏈基，包括(但不限于)乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
上述用于通式XVIII的術(shù)語“烷基磺?；币庵?SO2R5(R5是烷基)，包括(但不限于)甲基磺?；?、乙基磺?；⒄酋；?、異丙基磺?；?、正丁基磺?；?、異丁基磺?；?、叔丁基磺?；?。
上述用于通式XV111的術(shù)語“烷基氨基”意指-NHR6(R6是烷基)，包括(但不限于)甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、正丁基氨基、叔丁基氨基等。
上述用于通式XV111的術(shù)語“鏈烷醇基氨基”意指-NHCOR7(R7是烷基或鹵取代的烷基)，包括(但不限于)甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基、三氟乙酰氨基等。
上述用于通式XV111的術(shù)語“烷基磺酰基氨基”意指-NHSO2R8(R8是烷基或鹵取代的烷基)包括(但不限于)甲基磺?；被?、乙基磺?；被⑷谆酋；被?。
上述用于通式XV111的術(shù)語“N-烷基-N-烷基磺?；被币庵?N(R9)SO2R10(R9是烷基，R10是烷基或鹵取代的烷基)，包括(但不限于)N-甲基-N-甲基磺酰基氨基、N-乙基-N-甲基磺?；被-正丙基-N-甲基-磺?；被?、N-異丙基-N-甲基磺酰基氨基、N-甲基-N-三氟甲基-磺?；被?、N-乙基-N-三氟甲基磺?；被-正丙基-N-三氟甲基磺?；被蚇-異丙基-N-三氟甲基磺?；被?。
上述用于通式XV111的術(shù)語“N-烷基-N-鏈烷醇基氨基“意指-N(R11)COR12(R11是烷基，R12是烷基或鹵取代的烷基)包括(但不限于)N-乙酰-N-甲基氨基、N-乙酰-N-乙基氨基、N-乙酰-N-正丙基氨基、N-乙酰-N-異丙基氨基、N-三氟乙酰-N-乙基氨基、N-三氟乙酰-N-正丙基氨基和N-三氟乙酰-N-異丙基氨基。
本發(fā)明的另一個更具體的實施方案涉及緊接上面敘述的治療癌的方法，其中所給藥的NK-1受體拮抗劑是如下面(52)-(57)段的任一段中定義的化合物，或該化合物的藥物適用鹽。
(52)通式XV111的化合物，其中AR1和AR2均是苯基。
(53)如(52)段中所述的化合物，其中R2是甲基和R1是氫。
(54)如(53)段中所述的化合物，其中X在奎寧環(huán)的3位，X是羧基或氨基羰基。
(55)如(54)段中所述的化合物，其中Y是所述的鏈烯基。
(56)如(55)段中所述的化合物，其中Y是異丙基。
(57)如(56)段中所述的化合物，其中Y是甲基磺?；?、N-乙?；?N-甲基氨基或N-甲基-N-甲基磺酰基氨基。
本發(fā)明還涉及在哺乳動物，包括人體中治療癌的另一方法，該方法包括給予該哺乳動物治療有效量的NK-1受體拮抗劑，即通式如下的化合物或該化合物的藥物適用的鹽
其中R是(C1-C6)烷基；X是具有一個或多個通過一個雜原子鍵合的取代基的(C1-C6)烷基；Ar1和Ar2各分別是可以用一個(C1-C6)烷基取代或不取代的芳基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、鹵素、氰基、硝基、苯氧基、單一(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、鹵取代的(C1-C6)烷基或鹵取代的(C1-C6)烷氧基；Y是氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C3-C8)環(huán)烷基、Z-(CH2)p-、或W-(CH2)m-CHR2-(CH2)n-NR1CO-，其中Y是在奎寧環(huán)中的4-、5-或6-位；R1是氫、(C1-C6)烷基、芐基或-(CH2)r-W；R2是氫或可被-個羥基取代的(C1-C6)烷基、氨基、甲硫基、巰基、芐基、4-羥基芐基、3-吲哚基甲基或-(CH2)r-W；Z是(C1-C6)烷氧基、-CONR4R5、-CO2R4、-CHR4OR5、-CHR4NR5R6、-COR4、-CONR4OR5或取代或不取代的芳基；
每個W是獨(dú)立的氰基、羥基甲基、(C2-C6)烷氧基甲基、氨基甲基、單-(C1-C6)烷基氨基甲基、二-(C1-C6)烷基氨基甲基、羧基、氨基甲酰基或(C1-C6)烷氧基羰基；R4、R5和R6分別是氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基或取代或不取代的芳基或雜環(huán)基；P是0-6；和m、n和r各分別是0-3。
本發(fā)明另一個更具體的實施方案涉及上述緊接的治療癌的方法，其中的給予的NK-1受體拮抗劑是如下面(58)-(60)段的任一段中定義的化合物，或該化合物的藥物適用鹽。
(58)通式X1X的化合物，其中X是有1或2個取代基的(C1-C6)烷基，該取代基選自羥基、鹵素、(C1-C6)烷氧基、(C2-C2)鏈烷醇基、(C2-C6)鏈烷醇氧基、(C1-C6)烷硫基、單(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、氨基、氰基和疊氮基。
(59)如(58)段中所述的通式X1X的化合物，其中R是甲基，OR基在2位；Ar1和Ar2均是苯基、單氯苯基或單氟苯基；Y是氫或Z-(CH2)p-，其中Z是(C1-C6)烷氧基、-CONR4R5、-CO2R4、-CHR4OR5、-CHR4NR5R6、-COR4或-CONR4OR5；Y在5-或6-位。
(60)如(59)段中所述的化合物，其中X是有1或2個選自羥基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)烷硫基的取代基的(C1-C6)烷基，Ar1和Ar2均是苯基；Y是氫或羧基。
本發(fā)明還涉及在哺乳動物，包括人體中治療癌的另一方法，該方法包括給予該哺乳動物治療有效量的NK-1受體拮抗劑，即通式如下的化合物或該化合物的藥物適用的鹽
其中X和Y均分別是氫、鹵、(C1-C6)烷基、鹵取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基或三-(C1-C6)烷基甲硅烷基；Ar1和Ar2均是用鹵取代或不取代的芳基；A是-CO-或-(CH2)-；Z-A-是在奎寧環(huán)中的5或6位；Z是羥基、(C1-C6)烷氧基、NR1R2或W1-(CH2)m-CHR4-(CH2)n-NR3，其中R1和R2(當(dāng)分開起作用時)均是氫或(C1-C6)烷基；R1和R2(當(dāng)與連接它們的氮原子一起起作用時)表示派啶子基、吡咯烷基、嗎啉代、硫嗎啉代或派嗪基(piperazino)；R3是氫、(C1-C6)烷基、芐基或-(CH2)r-W2；R4是氫或(C1-C6)烷基(它可被羥基取代)、氨基、甲硫基、巰基、芐基、4-羥基芐基、3-吲哚基甲基或-(CH2)s-W3；R3和R4，當(dāng)一起起作用時，表示CH2或CH2-CH2；W1、W2和W3均分別是氰基、羥基甲基、(C2-C6)烷氧基甲基、氨基甲基、(C1-C6)烷基氨基甲基、[＝(C1-C6)烷基氨基]甲基、羧基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、[＝(C1-C6)烷基]氨基甲?；被柞；騕(C1-C6)烷氧基]羰基；和m、n、r和s均是0、1、2或3。
上述用于通式XX的術(shù)語“烷硫基”意指-S-烷基，包括(但不限于)甲硫基、乙硫基等。
上述用于通式XX的術(shù)語“烷基亞磺?；币庵?SO-烷基，包括(但不限于)甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、異丙基亞磺?；取?br> 上述用于通式XX的術(shù)語“烷基磺?；币庵?SO2-烷基，包括(但不限于)甲基磺?；?、乙基磺酰基、異丙基磺?；取?br> 上述用于通式XX的術(shù)語“芳基“意指芳族的基，包括(但不限于)苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基等。這些芳基基團(tuán)可用(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、鹵素、氰基、硝基、苯氧基、單一或二-(C1-C6)烷基氨基等取代。
本發(fā)明還涉及在哺乳動物，包括人體中治療癌的另一方法，該方法包括給予該哺乳動物治療有效量的NK-1受體拮抗劑，即通式如下的化合物或該化合物的藥物適用的鹽
其中Y是(C2-C4)亞烷基；Z是一個價鍵或(C1-C6)亞烷基；R1是苯基、聯(lián)苯基、2、3一二氫化茚基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、四唑基、喹啉基、苯基(C1-C6)烷基或二苯甲基、其中每個環(huán)部分可用一個或多個分別選自鹵素、(C1-C6)烷基、鹵取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和鹵取代的(C1-C6)烷氧基的取代基取代或不取代；R2是氫或(C1-C6)烷基；R3是氫、羥基、氰基、氨基或羧基，條件是當(dāng)Z是一個價鍵時，R3必須是氫；R4是通式(XXII)或(XXIII)的基團(tuán)
其中X1、X2和X3均是鹵、氫、硝基、(C1-C6)烷基、鹵取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵取代的(C1-C6)烷氧基、羥基、氨基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?C1-C6)烷基磺?；?；Q1和Q2均是H2、氧或硫；A是價鍵、亞甲基、氧、硫或NH；R5和R6是氫或(C1-C6)烷基；和R7是氫、鹵素、(C1-C6)烷基、鹵取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。
上述用于通式XXI的術(shù)語“鹵”包括氯、氟、溴和碘。
上述用于通式XXI的術(shù)語“烷基”包括有直鏈、支鏈或環(huán)部分或其組合的飽和單價烴基。
上述用于通式XXI的術(shù)語“鏈烯基”指的是有一個雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈基，包括(但不限于)乙烯基、1-和2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-和2-丁烯基。
上述用于通式XXI的術(shù)語“烷氧基”指的是-O-烷基(其中烷基的定義如上)，包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基。
上述用于通式XXI的術(shù)語“烷硫基”指的是-S-烷基(其中烷基的定義如上)，包括(但不限于)甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基，和叔丁硫基。
上述用于通式XXI的術(shù)語“環(huán)烷基”，除另有說明外，指的是環(huán)烴基，包括(但不限于)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
上述用于通式XX1的術(shù)語“一個或多個取代基”包括以空位鍵數(shù)目計的一個至最多可能數(shù)目的取代基。
通式I、X、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX和XXI的化合物含有手性中心，因此以不同的對映體形式存在。上面定義的這些化合物包括這些化合物的所有旋光異構(gòu)體和所有立體異構(gòu)體及其混合物。
本發(fā)明的另一個更具體的實施方案涉及上述任一治療癌的方法，其中給予的NK-1受體拮抗劑選自下列基團(tuán)(2S，3S)-3-(5-叔-丁基-2-甲氧基芐基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶；(2S，3S)-3-(2-異丙氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-乙氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-叔-丁基-2-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；2-(二苯基甲基)-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺；(2S，3S)-3-[5-氯-2-(2.2.2-三氟乙氧基)芐基]氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-叔-丁基-2-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-異丙氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-2-苯基-3-[2-(2.2.2-三氟乙氧基芐基)氨基哌啶；(2S，3S)-2-苯基-3-(2-三氟甲氧基芐基)氨基哌啶；順式-3-(2-氯芐基氨基)-2-苯基派啶；
順式-3-(2-三氟甲基芐基氨基)-2-苯基派啶；順式-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(2-氟苯基)派啶；順式-3-(2-甲氧芐基氨基)-2-(2-氯苯基)派啶；順式-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(2-甲基苯基)派啶；順式-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(3-甲氧基苯基)派啶；順式-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(3-氟苯基)派啶；順式-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(3-氯苯基)派啶；順式-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；順式-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(3-甲基苯基)派啶；順式-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(4-氟苯基)派啶；順式-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(3-噻吩基)派啶；順式-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基氮雜環(huán)庚烷；3-(2-甲氧基芐基氨基)-4-甲基-2-苯基哌啶；3-(2-甲氧基芐基氨基)-5-甲基-2-苯基哌啶；3-(2-甲氧基芐基氨基)-6-甲基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(5-羰乙氧基戊-1-基)-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(6-羥基己-1-基)-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(4-羥基-4-苯基丁-1-基)-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(4-氧代-4-苯基丁-1-基)-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(5、6-二羥基己-1-基)-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；順式-3-(5-氟-2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧丁-1-基]-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-[4-(4-氟苯基)-4-羥基丁-1-基]-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；順式-3-(2-甲氧基-5-甲基芐基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(4-苯甲酰氨基丁-1-基)-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；
順式-3-(2-甲氧基萘-1-基甲基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-甲氧基芐基氨基)-1-(5-N-甲基-羰草酰氨基戊-1-基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(4-氰基丁-1-基)-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-[4-(2-萘酰胺)丁-1-基]-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(5-苯甲酰氨基戊-1-基)-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(5-氨基戊-1-基)-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-氯-2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2、5-二甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；順式-3-(3、5-二氟-2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；順式-3-(4、5-二氟-2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；順式-3-(2、5一二甲氧基芐基氨基)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧丁-1-基]-2-苯基哌啶；順式-3-(5-氯-2-甲氧基芐基氨基)-1-(5、6-二羥基己-1-基)-2-苯基哌啶；順式-1-(5、6-二羥基己-1-基)-3-(2、5-二甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；順式-2-苯基-3-[2-(丙-2-基氧)芐基氨基]哌啶；順式-3-(2、5-二甲氧基芐基)氨基-2-(3-甲氧基苯基)哌啶；順式-3-(5-氯-2-甲氧基芐基)氨基-2-(3-甲氧基苯基)哌啶；順式-3-(5-氯-2-甲氧基芐基)氨基-2-(3-氯苯基)哌啶；3-(2-甲氧基芐基氨基)-2、4-二苯基哌啶；順式-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基吡咯烷；(2S，3S)-3-(5-乙基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-正丁基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-正丙基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-異丙基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；
(2S，3S)-3-(5-仲丁基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-苯基芐基)氨基-2-苯基哌啶；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]甲酰胺；N-(4、5-二甲基噻唑-2-基)-N-[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基-氨基甲基)苯基]甲磺酰胺；{5-[(4， 5-二甲基噻唑-2-基)甲基氨基]-2-甲氧基芐基}-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基)胺；{5-(4，5-二甲基噻唑-2-基氨基)-2-甲氧基芐基}-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基胺；4，5-二甲基噻唑-2-磺酸甲基-[3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)-4-三氟甲氧基苯基]-酰胺；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-異丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]-甲酰胺；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-異丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]-異丙酰胺；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]-異丙酰胺；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]-異丁酰胺；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-異丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]-異丁酰胺；(2S，3S)-N-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)-[2.2.2]辛-3-胺；(2S，3S)-N-(5-叔-丁基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺；(2S，3S)-N-(5-甲基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺；(2S，3S)-N-(5-乙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺；
(2S，3S)-N-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺；(2S，3S)-N-(5-仲-丁基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺；(2S，3S)-N-(5-正-丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺；(2S，3S)-2-二苯基甲基-3-(5-叔-丁基-2-甲氧基苯基)氨基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(2S，3S)-N-[5-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲氧基芐基]-2-苯基哌啶-3-胺；(2S，3S)-3-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧-1、2、3、4-四氫喹啉-7-基)甲基-2-苯基哌啶-3-胺；(2S，3S)-2-苯基-N-[5-[2.2.2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]-2-甲氧基苯基]哌啶-3-胺；(2S，3S)-2-二苯基甲基-N-[2-甲氧基-5-(甲基磺?；?芐基]-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺；(2S，3S)-2-二苯基甲基-N-(5-異丙烯基-2-甲氧基芐基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺；(2S，3S)-2-二苯基甲基-N-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-甲氧基芐基]-1-氮雜雙環(huán)-[2.2.2]辛烷-3-胺；(3R，4S，5S，6S)-N，N-二乙基-5-(5-異丙基-2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酰胺；(3R，4S，5S，6S)-N，N-二乙基-5-(2，5-二甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧基酰胺；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-異丙基-2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-2-甲硫基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2，5-二甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-乙基-2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-正丙基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-仲-丁基-2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-N-甲基-甲烷磺?；被?2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基亞磺?；S基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基磺?；S基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-二甲基氨基-2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-異丙基-2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲硫基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2，5-二甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-乙基-2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-正丙基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-仲-丁基-2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；
(3R，4S，5S，6S)-5-(5-N-甲基-甲烷磺?；被?2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基亞磺?；S基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基磺酰基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；和(3R，4S，5S，6S)-5-(5-二甲基氨基-2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸。
通式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、X、XV、XV1、XVII、XVIII、X1X、XX、和XX1的化合物可按下述方法制備。除另有說明外，在討論中下述結(jié)構(gòu)式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、X、XV、XV1、XVII、XVIII、X1X、XX和XX1以及下列基團(tuán)II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、XXII和XXIII的定義如上。
通式Ia和Ib的化合物可按1992年12月10日提出申請的美國專利申請988653中所述的方法制備。該申請在此全面引作參考。
通式Ic的化合物可按1992年8月19日申請的美國專利申請932,392以及PCT專利申請PCT/US93/09407(它指定美國，并在1993年10月7日在美國受理局申請，在1994年6月23日以WO94/13663公開)中所述的方法制備。這些申請在此全面引作參考。
通式Id的化合物可按PCT專利申請PCT/US92/03571(它指定美國，并在1992年5月5日在美國受理局申請，在1993年1月7日公開，公開號為WO93/00331)中所述方法制備。該申請在此全面引作參考。
通式Ie的化合物可按1993年9月17日申請的美國專利申請123,306及PCT專利申請PCT/IB94/00221(它指定美國并在1994年7月18日在國際局提出申請)中所述方法制備。該申請在此全面引作參考。
當(dāng)R3是通式II的基團(tuán)時，用于制備通式Ia、Ib、Ic、Id和Ie化合物的通式NH2R3的原料可按1992年11月11日批準(zhǔn)的美國專利US5,162,339中所述方法制備。該專利在此全面引作參考。
當(dāng)R3是通式III的基團(tuán)時，用于制備通式Ia、Ib、Ic、Id和Ie的化合物的通式NH2R3的原料可按PCT專利申請PCT/US9I/02853(它指定美國，在1991年4月25日在美國受理局申請，在1991年12月12日以WO91/18899公開)中所述方法制備，該申請在此全面引作參考。
當(dāng)R3是通式Iv、V或VI的基團(tuán)時，用于制備通式Ia、Ib、Ic、Id和Ie化合物的通式為NH2R3的原料可按PCT專利申請PCT/US91/03369(它指定美國，在1991年5月14日在美國受理局申請，在1992年2月6日以WO92/01688公開)中所述方法制備。該申請在此全面引作參考。
當(dāng)R3是通式VII的基團(tuán)時，用于制備通式Ia、Ib、Ic、Id和Ie化合物的通式NH2R3的原料可按美國專利US5,232,929(1993年8月3日批準(zhǔn))，美國專利申請800,667(1991年11月27日申請)、PCT專利申請PCT/US91/02541(指定美國，在1991年4月12日在美國受理局申請，在1991年12月12日以WO91/18878公開)、PCT專利申請PCT/US92/00065(指定美國，在1992年1月14日在美國受理局申請，在1992年10月15日以WO92/17449公開)中所述方法設(shè)備。這些申請在此全面引作參考。
當(dāng)R3是通式VIII的基團(tuán)時，用于制備通式Ia、Ib、Ic、Id和Ie化合物的通式NH2R3的原料可按PCT專利申請PCT/US91/05776(它指定美國，在1991年8月20日在美國受理局申請，在1992年4月16日以WO92/06079公開)，美國專利申請800,667(1991年11月27日申請)、PCT專利申請PCT/US92/00065(它指定美國，在1992年1月14日在美國受理局申請，在1992年10月15日以WO92/17449公開)中所述方法制備，這些申請在此全面引作參考。
當(dāng)R3是通式1X的基團(tuán)時，用于制備通式Ia、Ib、Ic、Id和Ie化合物的通式NH2R3的原料可按1991年6月21日申請的美國專利申請719,884、PCT專利申請PCT/US92/04697(它指定美國，并在1992.6.11在美國受理局申請，在1993年1月7日以WO93/00330公開)中所述方法制備。這些申請在此全面引作參考。
通式X的化合物可按PCT專利申請PCT/US92/04002(它指定美國，在1992年5月19日在美國受理局申請，在1992年9月17日以WO92/15585公開)中所述方法制備。該申請在此全面引作參考。
通式XV的化合物可按PCT專利申請PCT/US92/04002(它指定美國，在1992年5月19日申請，在1992年11月26日以WO92/20676公開)中所述方法制備。該申請在此全面引作參考。
通式XV1的化合物可按美國專利申請026,382(1993年4月7日申請)和PCT專利申請PCT/US93/11793(它指定美國，1993年12月10日在US受理局申請，在1994年9月15日以WO94/20500公開)中所述方法制備。這些申請在此全面引作參考。
通式XVII的化合物可按PCT專利申請PCT/US93/09169(它指定美國，在1993年9月30日在US受理局申請，在1994年5月11日以WO94/10170公開)中所述的方法制備。該申請在此全面引作參考。
通式XVIII的化合物可按PCT專利申請PCT/US93/09168(它指定美國，在1993年9年30日US受理局申請，在1994年4月28日以WO94/08997公開)中所述方法制備。該申請在此全面引作參考。
通式X1X的化合物可按PCT專利申請PCT/JP94/00781(它指定美國，在1994年5月13日在日本受理局申請)中所述方法制備。該申請在此全面引入?yún)⒖肌?br> 通式XX的化合物可按PCT專利申請PCT/JP94/01092(它指定美國，在1994年7月5日在日本受理局申請)中所述方法制備。該申請在此全面引作參考。
通式XX1的化合物可按PCT專利申請PCT/JP94/01514(它指定美國，在1994年9月13日在日本受理局申請)中所述的方法制備。該申請在此全面引作參考。
這些堿性治療制劑能與不同的無機(jī)和有機(jī)酸生成各種不同的鹽。能生成適用于本發(fā)明藥用鹽的酸例子是能生成無毒酸加成鹽，即含藥理學(xué)上適用的陰離子的鹽，例如鹽酸化物、溴酸化物、碘酸化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、蔗糖鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對一甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽[即1，1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]那些鹽的酸。
雖然這些鹽必須是醫(yī)藥上適用于動物給藥的，實際上往往最好先從反應(yīng)混合物中分離出一種治療劑，它是一種不適于藥用的鹽然后通過用堿性試劑處理將其簡單地轉(zhuǎn)化成游離堿性化合物，接著將游離堿轉(zhuǎn)化成適于藥用的酸加成鹽。本發(fā)明的堿性治療制劑的酸加成鹽可通過在含水溶劑介質(zhì)或在合適的有機(jī)溶劑，例如甲醇或乙醇中，用大體上等量的選定的無機(jī)或有機(jī)酸處理該堿性化合物而制備。小心蒸發(fā)溶劑后，就容易地得到所要的固體鹽。
本發(fā)明的那些治療制劑在性質(zhì)上也可是酸性的，它們能與不同的藥物適用的陽離子生成堿性鹽。作為試劑用于制備該治療制劑的藥物適用堿鹽用的試劑，這些化學(xué)制品堿是與酸性治療制劑生成無毒性堿鹽的那些堿。該無毒堿鹽包括從該藥物適用陽離子如鈉、鉀、鈣和鎂等衍生的那些鹽。這些鹽可容易地通過用含所要的藥物適用陽離子的水溶液來處理相應(yīng)的酸性化合物，然后最好在減壓條件下，使所得溶液蒸干而制備。另一種方法，它們也可通過使酸性化合物的低級鏈烷醇溶液和所要的堿金屬醇鹽混合在一起，然后按上述同樣方法使所得溶液蒸干而制得。在這兩種情況下，最好用化學(xué)計量的試劑以確保反應(yīng)完全，并保證得到最終產(chǎn)品的最高產(chǎn)量。
總起來說，下列參考文獻(xiàn)涉及奎寧環(huán)、哌啶、乙二胺、吡咯烷和氮雜降冰片烷(azanorbomane)衍生物及具有物質(zhì)P受體拮抗劑活性的有關(guān)化合物，因此可用于本發(fā)明方法中。這些參考文獻(xiàn)還涉及它們的制備方法。它們是如下這些文獻(xiàn)1992.11.11頒發(fā)的US5,162,339；1993.8.3頒發(fā)的US5232929；1992.11.26公開的世界專利申請WO92/20676；1993.1.7公開的世界專利申請WO93/00331；1992.12.10公開的世界專利申請WO92/21677；1993.1.7公開的世界專利申請WO93/00330；1993.4.1公開的世界專利申請WO93/06099；1993.5.27公開的世界專利申請WO93/10073；1992.4.16公開的世界專利申請WO92/06079；1992.7.23公開的世界專利申請WO92/12151；1992.9.17公開的世界專利申請WO92/15585；1993.5.27公開的世界專利申請WO93/10073；1993.9.30公開的世界專利申請WO93/19064；1994.4.28公開的世界專利申請WO94/08997；1994.3.3公開的世界專利申請WO94/04496；1994.6.23公開的世界專利申請WO94/13663；1994.9.15公開的世界專利申請WO94/20500；1994.7.18申請的世界專利申請PCT/1B94/00221(指定美國)；世界專利申請PCT/JP94/00781(指定美國，1994.5.13申請)世界專利申請PCT94/01092(指定美國，1994.7.5申請)；世界專利申請PCT/JP94/01514(它指定美國，1994.9.13申請)。所有上述世界專利申請均指定美國。上述專利和專利申請在此均全面引作參考。
在本發(fā)明概述中所列的特定NK-1受體拮抗劑可用上面所列的已公開的專利和專利申請中所述的方法制備，也可用科技文獻(xiàn)中所述的方法制備。
能用于本發(fā)明方法的其它NK-1受體拮抗劑是在下列參考文獻(xiàn)中所述的那些化合物及藥物適用鹽1992.8.19公開的歐洲專利申請EP499313；1992.12.30公開的歐洲專利申請EP520555；1993.1.13公開的歐洲專利申請EP522808；1993.2.24公開的歐洲專利申請EP528495；1993.7.22公開的PCT專利申請WO93/14084；1993.1.21公開的PCT專利申請WO93/01169；1993.1.21公開的PCT專利申請WO93/01165；1993.1.21公開的PCT專利申請WO93/01159；1992.11.26公開的PCT專利申請WO92/20661；1992.12.12公開的歐洲專利申請EP517589；1991.5.22公開的歐洲專利申請EP428434；1990.3.28公開的歐洲專利申請EP360390；1995.7.20公開的PCT專利申請WO95/19344；1995.9.8公開的PCT專利申請WO95/23810；1995.8.3公開的PCT專利申請WO95/20575；1995.10.26公開的PCT專利申請WO95/28418。
通常，在實施本發(fā)明方法中，對成人的NK-1受體拮抗劑的給藥量約為0.07-21mg/每kg治療對象的體重/每天，一次或分次劑量，優(yōu)選約為0.36-4.3mg/kg。不過該給藥量可改變，這取決于治療對象的種類及其各人對該藥物的反應(yīng)，以及所選的藥劑類型，給藥的時間和間隔。在某些情況下，低于上述下限的劑量已綽綽有余，而在其它情況下可用更大的劑量不會引起任何有害的副作用，只要先將該高劑量分成若干小劑量并在一天內(nèi)分次服用。
用于本發(fā)明方法中的NK-1受體拮抗劑及它們的藥物適用鹽下面也稱為“治療制劑”。該治療制劑可通過口服或非腸道途徑給藥。
該治療制劑可單獨(dú)或與藥物適用載體或稀釋劑相結(jié)合通過上述二種途徑給藥，此給藥以單劑量或多倍劑量均可。更詳細(xì)地說，本發(fā)明的新型治療制劑可以各種不同的劑型來給藥，即它們與各種藥物適用的惰性載體結(jié)合以片劑、膠囊、錠劑、糖錠劑、硬糖劑、栓劑、水懸浮液、注射溶液、酏劑、糖漿等形式給藥。該載體包括固體稀釋劑或填料、無毒含水介質(zhì)以及各種無毒有機(jī)溶劑等。而且可適當(dāng)使口服藥物組合物變甜和/或帶香味。一般說，本發(fā)明治療化合物在該劑量形式中所含濃度范圍約為5.0％-70％(以重量計)。
對于口服給藥而言，片劑含有各種賦形劑，例如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘氨酸，可以與各種崩解劑例如淀粉(優(yōu)選玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、藻酸和某些復(fù)合的硅酸鹽一起用，也與成粒粘結(jié)劑一起用，如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和金合歡。另外，潤滑劑例如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石對于制片往往是很有用的。也可用類似的固體成份作為膠囊中的填料；在這方面優(yōu)選的物料還包括乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)以及高分子量聚乙二醇。當(dāng)含水懸浮液和/或酏劑要用于口服給藥時，該活性組分可與各種甜味或香味劑、色素或染料相混合，若需要的話，乳化劑和/或懸浮劑與稀釋劑例如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各種混合物同樣也可混合在一起。
對于非腸道給藥而言，可用治療制劑在麻油或花生油或在含水丙二醇中的溶液。若必要的話，該水溶液應(yīng)適當(dāng)?shù)鼐彌_，先使該液體稀釋劑等滲壓的。這些水溶液適用于靜脈內(nèi)注射。該油狀溶液適用于關(guān)節(jié)內(nèi)、肌肉和皮下注射。用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)制藥方法很容易完成所有這些溶液在無毒條件下的制備。
作物質(zhì)P受體拮抗劑的某些治療制劑的活性可通過它們抑制物質(zhì)P在牛尾組織中它的受體部位的結(jié)合能力而測定，采用放射性配位體通過自動射線照相使該激肽過速受體顯影。本文所述化合物的物質(zhì)P拮抗活性可用M.A.cascieri等人在Journal of Biological Chemistry Vol.258P5158(1983)報告中所述的標(biāo)準(zhǔn)分析方法測定。該方法實質(zhì)上包括測定在所說分離的母牛組織中使放射性同位素標(biāo)記的物質(zhì)P配位體的量在其受體部位減少50％所需的各化合物的溶度，從而提供各試驗化合物的特征IC50值。
在這方法中，從-70℃的冷凍器中取出牛尾組織，在50體積(W/V)pH為7.7的冰冷50mMTvis(即三甲胺，它是2-氨基-2-羥基甲基-1，3-丙二醇)鹽酸緩沖液中使其混勻。使該組織均漿以30000×G速度F離心20分鐘。將該藥丸再懸浮在50體積的Tris緩沖液中，再混均，然后再以30000×G的速度離心20分鐘。然后再將該藥丸懸浮在40體積的冰冷50mMTris緩沖液(pH7.7)中，該緩沖液含2mM氯化鈣、2mM氯化鎂、4mg/ml桿菌肽、4ug/ml亮肽素、2ug抑糜骯酶素和200ug/ml牛血清清蛋白。這步驟完成了該組織制劑的生產(chǎn)。
然后按下述方法進(jìn)行放射性配位體結(jié)合程序，即，先通過加入100ul試驗化合物將濃度配成1μM開始反應(yīng)，接著加入100ul放射性配位體使最終濃度為0.5mM，然后即最后加入800ul按上述方法制得的組織制劑。就此最終體積為1.0ml，然后使該反應(yīng)混合物旋轉(zhuǎn)，在室溫(約20℃)下保溫20分鐘。然后用細(xì)胞收集器過濾管內(nèi)物，用50mMTris緩沖液(pH7.7)洗滌玻璃纖維過濾器(Whatman GF/B)四次，在過濾步驟前，上述的過濾器已浸泡二小時。然后在53％計數(shù)效率的β-計算器中測定放射性，用標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)計方法計算IC50值。
用于本發(fā)明方法中的NK-1受體拮抗劑抑制小細(xì)胞肺癌細(xì)胞增生的能力可用Orosz等人international Journal of canur1995，60，82-87和Bunn等人Cancer Research，1994，54，3602-3610中所述的體內(nèi)和體外細(xì)胞增生分析方法測定。
權(quán)利要求
1.用于治療哺乳動物癌癥的NK-1受體拮抗劑選自(a)如下通式的化合物或其藥物適用的鹽
其中A是選自苯基、萘基、噻吩基、二氫喹啉基、喹啉基和二氫吲哚基的環(huán)體系，并且其中含NR2R3的支鏈與環(huán)體系A(chǔ)的一個碳原子相連；AA是選自苯基、萘基、噻吩基、喹啉基、二氫喹啉基和二氫吲哚基的芳基，其中含NR2R3的支鏈與AA的一個碳原子相連；AAA是選自苯基、萘基、噻吩基、喹啉基、二氫喹啉基和二氫吲哚基的芳基，其中-CH2PR3支鏈與環(huán)AAA的一個碳原子相連；P是NR2、O、S、SO或SO2；Q是SO2、NH、
烷基或(C1-C6)烷基
，其中所述的(C1-C6)烷基
與環(huán)AAA的連接點是氮原子，與X5的連接點是硫原子；W1和W2分別選自氫、鹵、(C1-C6)烷基、S-(C1-C3)烷基和可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基；W是氫可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、-S(O)v-(C1-C6)烷基(其中V為0、1或2)、鹵或可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基；X1是氫，可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷氧基或可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷基；X2和X3分別選自氫、鹵、硝基、可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷基、可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷氧基、羥基、苯基、氰基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、
烷基、(C1-C6)-烷基
基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、
和
烷基；X5是含有1-4個選自硫、氮和氧雜原子的4-6節(jié)雜環(huán)(例如噻唑基、吡咯基、噻吩基、三唑基、四唑基、唑基、二唑基、噻二唑基或咪唑基)，其中該雜環(huán)可用1-3個取代基，優(yōu)選用0-2個取代基取代或不取代，該取代基分別選自苯基、可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷基，可以用1-3個氟原子和鹵取代或不取代的(C1-C6)烷氧基；R是含有1-4個選自氧、氮和硫雜原子的4、5或6節(jié)雜環(huán)(例如，噻唑基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯基、吡唑基、1、2、3-三唑基、1、2、4-三唑基、異噻唑基、咪唑基、異唑唑基或唑基)，其中該雜環(huán)可含有0-3個雙鍵，且可用1或多個取代基，優(yōu)選1或2個取代基取代或不取代，該取代基分別選自可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷基和可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基；R1選自氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、-S(O)v-(C1-C10)烷基(其中V是0、1或2)、-S(O)v-苯基(其中V是0、1或2)，-S(O)v-芐基(其中V是0、1或2)、-O-苯基、-O-芐基、-SO2NR4R5(其中每個R4和R5分別是(C1-C6)烷基，或R4和R5，與連接它們的氮一起，形成含有一個氮和3-6個碳的飽和環(huán))、
烷基、
、(C1-C10)烷基
烷基(其中一或二個烷基部分可用1-3個氟原子取代或不取代)、-N(SO2-(C1-C10)烷基)2、(C1-C10)烷基
-苯基和(C1-C10)烷基
-芐基；其中在上述R1基中的任何苯基部分可任選地用1-3個分別選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和鹵的取代基取代或不取代；或R1是用具有如下結(jié)構(gòu)式的基團(tuán)取代的苯基
或
其中a是0、1或2，星號表示與R2R3NCH2支鏈間位的一個鍵。通式1b中的點線表示X-Y和Y-Z鍵之一是(或不是)雙鍵；X是選自＝CH-、-CH2-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R4)-、-NH-、＝N-、-CH[(C1-C6)烷基]-、＝C[(C1-C6)烷基]-、-CH(C6H5)-和＝C(C6H5)-；Y選自C＝O、C＝NR4、C＝S、＝CH-、-CH2-、＝C[(C1-C6)烷基]-、-CH[(C1-C6)烷基]-、＝C(C6H5)-、-CH(C6H5)-、＝N-、-NH-、-N(R4)-、＝C(鹵)-、＝C(OR4)-、＝C(SR4)-、=C(NR4)-、-O-、-S-和SO2，其中該＝C(C6H5)-和-CH(C6H5)-的苯基部分可用1-3個分別選自三氟甲基和鹵的取代基取代或不取代，其中該＝[(C1-C6)烷基]-和-CH[(C1-C6)烷基]-的烷基部分可用1-3個氟原子取代或不取代；Z選自＝CH-、-CH2-、＝N-、-NH-、-S-、-N(R4)-、＝C(C6H5)-、-CH(C6H5)-、＝C[(C1-C6)烷基]-和-CH[(C1-C6)烷基]-；或X、Y和Z，與在苯并環(huán)和XYZ環(huán)之間共有的二個碳原子一起形成稠合的吡啶或嘧啶環(huán)；R4是(C1-C6)烷基或苯基，存在的每個R4與同一分子中存在的另一個R4彼此是獨(dú)立的；R2是氫或-CO2(C1-C10)烷基；R3選自如下結(jié)構(gòu)式的基團(tuán)
其中R6和R10分別選自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、聯(lián)苯基和苯基，其中該苯基可用1或2個分別選自鹵、可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷基、可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷氧基、羧基、芐氧基羰基和(C1-C3)烷氧基羰基的取代基取代；R7選自(C3-C4)支鏈烷基、(C5-C6)支鏈鏈烯基、(C5-C7)環(huán)烷基及在R6定義中舉出的基；R8是氫或(C1-C6)烷基；R9和R19分別選自苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、二苯甲基、噻吩基和呋喃基，R9和R19可用1-3個分別選自鹵、可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷基、可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷氧基的取代基取代或不取代；Y1是(CH2)I，其中I是1-3的整數(shù)，或Y1是通式為J的基團(tuán)。
Z1是氧、硫、氨基、(C1-C3)烷基氨基或(CH2)K，其中K是0、1或2；X是0-4的整數(shù)；Y是0-4的整數(shù)；Z是1-6的整數(shù)，其中含(CH2)Z的環(huán)可含有0-3個雙鍵，(CH2)Z的一個碳可被氧、硫或氮取代或不取代；O是2或3；P是0或1；r是1、2或3；R11是噻吩基、聯(lián)苯基或可以用1或2個分別選自鹵、可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷基和可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷氧基的取代基取代或不取代的苯基；X4是(CH2)q，其中q是1-6的整數(shù)，該(CH2)q中任何一個碳一碳單鍵可被碳一碳雙鍵取代或不取代，其中該(CH2)q的任一碳原子可任選地用R14取代或不取代，其中該(CH2)q的任一碳原子可用R15取代或不取代；m是0-8的整數(shù)，(CH2)m的任一個碳一碳單鍵(其中該鍵的二個碳原子彼此鍵合，并與該(CH2)m鏈中的另一個碳原子鍵合)可被碳一碳雙鍵或碳一碳三鍵取代，具有需要有空鍵位的該(CH2)m的任一碳原子可用R17取代或不取代；R12是選自氫、(C1-C6)直鏈或支鏈烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(其中一個碳原子可被氮、氧或硫取代或不取代)的基；芳基選自聯(lián)苯基、苯基、2、3-二氧化茚基和萘基；雜芳基選自噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基；苯基-(C2-C6)烷基、二苯甲基和芐基，其中在R12上的連接點是碳原子，除R12是氫以外，并且其中每個所說芳基和雜芳基和所說芐基、苯基-(C2-C6)烷基、二苯甲基的苯基部分可用一個或多個取代基取代或不取代，該取代基分別選自鹵、硝基、可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷基、可以用1-3個氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷氧基、氨基、羥基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)-烷基
-、(C1-C6)烷基
烷基、(C1-C6)烷基
-、(C1-C6)烷基
烷基-O-、(C1-C6)烷基
(C1-C6)烷基
烷基-、二-(C1-C6)烷基氨基、
-(C1-C6)烷基、(C1-C6)-烷基
烷基、
和
烷基，其中該二苯甲基的一個苯基部分可被萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基取代或不取代；R13是氫、苯基或(C1-C6)烷基；或R12和R13與碳(與它們相連的)一起形成飽和碳環(huán)的環(huán)，該環(huán)有3-7個碳原子，其中該碳原子之一個(它既不是該螺環(huán)的連接點也不與它相鄰)可被氧、氮或硫取代或不取代；R14和R15均分別選自氫、羥基、鹵、氨基、橋氧基(＝O)、氰基、羥基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、
、(C1-C6)烷基
烷基
烷基、(C1-C6)烷基-
、(C1-C6)烷基
烷基-O-、(C1-C6)烷基
、(C1-C6)烷基
烷基-、以及在R12定義中列出的基；R16是
、NHCH2R18、SO2R18、GR20、CO2H或在R12、R14和R15任一定義中列出的基之一個；R17是肟基(＝NOH)或在R12、R14和R15任一定義中列出的一個基；和R18是(C1-C6)烷基、氫、苯基或苯基-(C1-C6)烷基；G是選自CH2、氮、氧、硫和羰基的基團(tuán)；R20是單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，它選自嘧啶基、苯并唑基、2、3-二氫-3-氧苯并異磺基偶氮-2-基、嗎啉-1-基、硫嗎啉-1-基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、異氮茚基、異喹啉基、呋喃基、吡啶基、異噻唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、喹啉基、噻唑基、噻吩基和結(jié)構(gòu)式如下的基團(tuán)
和
其中B和D選自碳、氧和氮，至少一個B和D不是碳；E是碳或氮；n是1-5的整數(shù)；(CH2)n或(CH2)n+1的任一個碳可用(C1-C6)烷基或(C2-C6)螺烷基取代或不取代，該(CH2)n和(CH2)n+1的任何二個碳原子可用1或2個碳原子鍵橋接，或該(CH2)n和(CH2)n+1的任一對相鄰碳與1-3個碳原子(不是含羰基環(huán)的組成部分)一起形成(C3-C5)稠合碳環(huán)的環(huán)；附加條件如下(a)當(dāng)m是0，R16和R17之一不存在，而其它是氫，(b)當(dāng)R3是通式VIII的一個基團(tuán)，R14和R15不能與同一個碳原子相連接，(c)當(dāng)R14和R15與同一個碳原子相連接時，則R14和R15的每一個均分別選自氫、氟、(C1-C6)烷基、羥基-(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，或R14和R15與跟它們相連接的碳一起形成(C3-C6)飽和碳環(huán)的環(huán)，從而生成一種螺環(huán)化合物，該化合物具有含氮的環(huán)(使它們相連接)；(d)R12和R13二者都不是氫；(e)R14或R15與基VII的X4的碳原子連接，或與氮環(huán)相鄰的基VIII的(CH2)v的碳原子連接時，則14或R15必須分別是其中連接點是碳原子的取代基；(f)當(dāng)該化合物是通式1d的基團(tuán)或通式1c或1e的基團(tuán)時，其中AA或AAA分別是可以用1、2或3個選自(C1-C6)烷基、三氟甲基、鹵、氰基、硝基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基和-S(O)v-(C1-C10)烷基(其中V是0、1或2)的基團(tuán)取代或不取代的苯基，R3是通式VII的基團(tuán)，其中R13是氫、R12是苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、四唑基、喹啉基、二苯甲基或芐基，R12可以用(C1-C6)烷基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基或鹵取代或不取代時則R14和R15至少一個必須不是氫、(C1-C6)烷基、氧代基、鹵、-COOH、-COO(C1-C6)烷基或可以用(C1-C6)烷基、鹵或三氟甲基取代或不取代的苯基；(g)R14、R15、R16或R17均不能形成含R13的環(huán)；或(b)如下通式的化合物或其藥物適用的鹽；
其中W是Y或X(CH2)n；Y是取代或不取代的(C1-C6)烷基、取代或不取代的(C2-C6)鏈烯基或取代或不取代的(C3-C8)環(huán)烷基；X是取代或不取代的(C1-C6)烷氧基、羥基、CONR1R2、CO2R1、CHR1OR2、CHR1NR2R3、COR1、CONR1OR2或取代或不取代的芳基，其中該芳基選自苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯氧基苯基、唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基和吡唑基；n是0-6的整數(shù)；Ar1、Ar2和Ar3都分別是取代或不取代的芳基，其中該芳基選自苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯氧基苯基、唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基和吡唑基；和R1、R2和R3分別選自氫、取代或不取代的(C1-C6)烷基、取代或不取代的(C1-C6)烷氧基、取代(或不取代)的(C3-C8)環(huán)烷基、取代或不取代的芳基，其中該芳基選自苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯氧基苯基、唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基和吡唑基和任選地取代或不取代的(C3-C5)雜環(huán)基團(tuán)，其中該雜環(huán)基團(tuán)選自吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪基和硫嗎啉代；和其中在上述取代的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基和烷氧基中的取代基分別選自鹵基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；和其中在上述取代的(C3-C5)雜環(huán)基團(tuán)中的取代基與環(huán)中的硫或氮原子相連接，當(dāng)與環(huán)硫原子連接時它們分別選自氧、二-氧和(C1-C4)烷基當(dāng)與環(huán)氮原子連接時它們分別選自氧和(C1-C4)烷基；和其中在該取代的Ar1基中的取代基分別選自可以用1-3個鹵基取代或不取代的(C1-C6)烷基，可以用1-3個鹵基取代或不取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基亞磺?；?C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺?；?、(C1-C6)烷基磺?；被投?(C1-C6)烷基氨基(其中一或二個烷基可用(C1-C6)烷基磺?；?C1-C6)烷基亞磺酰基取代或不取代；和其中在該取代的Ar2和Ar3基中的取代基分別選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺?；⒍?(C1-C4)烷基氨基、三氟甲基和三氟甲氧基；條件是當(dāng)Y未取代或用(C1-C4)烷基取代時，它連接到奎寧環(huán)的4-或6-位；或(c)如下通式的化合物或其藥物適用的鹽；
其中Ar1和Ar2均分別是噻吩基、苯基、氟苯基、氯苯基或嗅苯基；X是-CONR3R4、-CO2R3、-CH2OR3、-CH2NR3R4或-CONR3OR4；R1、R3和R4均分別是氫或有1-4碳原子的烷基；R2是有1-4碳原子的烷基；Y是有1-4碳原子的烷基磺酰基、在烷基和鏈烷醇基部分有1-4個碳原子的N-烷基-N-鏈烷醇基氨基(在鏈烷醇基部分可被鹵素取代)、在烷基和烷基磺?；糠钟?-4個碳原子的N-烷基-N-烷基磺酰基氨基(在烷基磺?；糠挚杀畸u素取代)、有2-4碳原子的鏈烯基、有2-4碳原子的炔基、有1-4碳原子的鹵取代的烷基、有1-4碳原子的烷基氨基；有1-4碳原子的鏈烷醇基氨基(它可被鹵素取代)或有1-4碳原子的烷基磺酰基氨基(它可被鹵素取代)；或(d)如下通式的化合物或其藥物適用的鹽
其中Ar1和Ar2均分別是芳基或取代的芳基；R1是有1-6碳原子的烷基；R2是氫或有1-6碳原子的烷基；和X和Y分開起作用，它們均分別是氫、有2-12個碳原子的二-烷基磷?；⒂?-6個碳原子的烷基，有2-6碳原子的鏈烯基、或有2-6碳原子的炔基；或X和Y一起起作用，它們代表有3、4或5個碳原子的烴鏈，含(或不含)至多2個雙鍵，有(或沒有)1或2個選自橋氧基、羥基和有1-6碳原子的烷基的取代基；條件是當(dāng)X和Y一起起作用時，它們連接到相鄰的碳原子上；和條件是若X或Y都是氫，則另一個必須是鏈烯基或炔基；或(e)如下通式的化合物或其藥物適用的鹽
其中R是(C1-C6)烷基；X是具有一個或多個通過一個雜原子鍵合的取代基的(C1-C6)烷基；AR1和Ar2各分別是可以用一個(C1-C6)烷基取代或不取代的芳基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、鹵素、氰基、硝基、苯氧基、單一(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、鹵取代的(C1-C6)烷基或鹵取代的(C1-C6)烷氧基；Y是氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C3-C8)環(huán)烷基、Z-(CH2)p-、或W-(CH2)m-CHR2-(CH2)n-NR1(CO-，其中Y在奎寧環(huán)中的4-、5-或6-位；R1是氫、(C1-C6)烷基、芐基或-(CH2)r-W；R2是氫或可被一個羥基取代的(C1-C6)烷基、氨基、甲硫基、巰基、芐基、4-羥基芐基、3-吲哚基甲基或-(CH2)r-W；Z是(C1-C6)烷氧基、-CONR4R5、-CO2R4、-CHR4OR5、-CHR4NR5R6、-COR4、-CONR4OR5或取代或不取代的芳基；每個W分別是氰基、羥基甲基、(C2-C6)烷氧基甲基、氨基甲基、--(C1-C6)烷基氨基甲基、二-(C1-C6)烷基氨基甲基、羧基、氨基甲?；?C1-C6)烷氧基羰基；R4、R5和R6分別是氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)環(huán)烷基或取代或不取代的芳基或雜環(huán)基；P是0-6；和m、n和r各分別是0-3；或(f)如下通式的化合物或其藥物適用的鹽
其中X和Y均分別是氫、鹵、(C1-C6)烷基、鹵取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基或三-(C1-C6)烷基甲硅烷基；Ar1和Ar2均是用鹵取代或不取代的芳基；A是-CO-或-(CH2)-；Z-A-是在奎寧環(huán)中的5或6位；Z是羥基、(C1-C6)烷氧基、NR1R2或W1-(CH2)m-CHR4-(CH2)n-NR3，其中R1和R2，當(dāng)分開起作用時，均是氫或(C1-C6)烷基；R1和R2，當(dāng)與連接它們的氮原子一起起作用時，代表哌啶子基、吡咯烷基、嗎啉代、硫嗎啉代或哌嗪基(piperazino)；R3是氫、(C1-C6)烷基、芐基或-(CH2)r-W2；R4是氫或(C1-C6)烷基(它可被羥基取代)、氨基、甲硫基、巰基、芐基、4-羥基芐基、3-吲哚基甲基或-(CH2)s-W3；R3和R4，當(dāng)一起起作用時，代表CH2或CH2-CH2；W1、W2和W3均是氰基、羥基甲基、(C2-C6)烷氧基甲基、氨基甲基、(C1-C6)烷基氨基甲基、[二(C1-C6)烷基氨基]甲基、羧基、(C1-C6)烷基氨基甲?；騕二(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、氨基甲酰基或[(C1-C6)烷氧基]羰基；和m、n、r和s均是0、1、2或3；或(g)如下通式的化合物或其藥物適用的鹽
其中Y是(C2-C4)亞烷基；Z是一個價鍵或(C1-C6)亞烷基；R1是苯基、聯(lián)苯基、2、3-二氫化茚基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、四唑基、喹啉基、苯基(C1-C6)烷基或二苯甲基，其中每個環(huán)部分可用一個或多個分別選自鹵素、(C1-C6)烷基、鹵取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和鹵取代的(C1-C6)烷氧基的取代基取代或不取代；R2是氫或(C1-C6)烷基；R3是氫、羥基、氰基、氨基或羧基；和R4代表通式XX11或XX111的基團(tuán)
其中X1、X2和X3各分別是鹵、氫、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵取代的(C1-C6)烷基、鹵取代的(C1-C6)烷氧基、羥基、氨基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺酰基或(C1-C6)烷基磺?；?；Q1和Q2均是H2、氧或硫；A是價鍵、亞甲基、氧、硫或NH；R5和R6均是氫、或(C1-C6)烷基；和R7是氫、鹵素、(C1-C6)烷基、鹵取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；條件是當(dāng)Z是一個價鍵時，R3必須是氫。
2.按權(quán)利要求1的NK-1受體拮抗劑，用于治療小細(xì)胞肺癌。
3.按權(quán)利要求1的NK-1受體拮抗劑，用于治療肺外小細(xì)胞癌。
4.按權(quán)利要求1的NK-1受體拮抗劑，用于治療神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。
5.按權(quán)利要求1的NK-1受體拮抗劑，用于治療星形細(xì)胞瘤。
6.按權(quán)利要求1的NK-1受體拮抗劑，用于治療胺前體攝取脫羧細(xì)胞瘤。
7.按權(quán)利要求1的NK-1受體拮抗劑，其中所用的NK-1受體拮抗劑選自(2S，3S)-3-(5-叔-丁基-2-甲氧基芐基)氨基-2-(3-三氟甲氧基苯基)哌啶；(2S，3S)-3-(2-異丙氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-乙氧基-5-三氟甲氧基苯基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-叔-丁基-2-三氟甲氧基苯基)氨基-2-苯基哌啶；2-(二苯基甲基)-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺；(2S，3S)-3-[5-氯-2-(2.2.2-三氟乙氧基)芐基]氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-叔-丁基-2-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-異丙氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-2-苯基-3-[2-(2.2.2-三氟乙氧基)芐基]氨基哌啶；(2S，3S)-2-苯基-3-(2-三氟甲氧基芐基)氨基哌啶；順式-3-(2-氯芐基氨基)-2-苯基哌啶；順式-3-(2-三氟甲基芐基氨基)-2-苯基哌啶；順式-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(2-氟苯基)哌啶；順式-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(2-氯苯基)哌啶；順式-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(2-甲基苯基)哌啶；順式-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(3-甲氧基苯基)哌啶；順式-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(3-氟苯基)哌啶；順式-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(3-氯苯基)哌啶；順式-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；順式-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(3-甲基苯基)哌啶；順式-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(4-氟苯基)哌啶；順式-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-(3-噻吩基)哌啶；順式-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基氮雜環(huán)庚烷；3-(2-甲氧基芐基氨基)-4-甲基-2-苯基哌啶；3-(2-甲氧基芐基氨基)-5-甲基-2-苯基哌啶；3-(2-甲氨基芐基氨基)-6-甲基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(5-羰乙氧基戊-1-基)-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(6-羥基己-1-基)-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(4-羥基-4-苯基丁-1-基)-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(4-氧代-4-苯基丁-1-基)-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(5，6-二羥基己-1-基)-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；順式-3-(5-氟-2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧丁-1-基)-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-[4-(4-氟苯基)-4-羥基丁-1-基]-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；順式-3-(2-甲氧基-5-甲基芐基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(4-苯甲酰氨基丁-1-基)-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；順式-3-(2-甲氧基萘-1-基甲基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-甲氧基芐基氨基)-1-(5-N-甲基-羰草酰氨基戊-1-基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(4-氰基丁-1-基)-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-[4-(2-萘酰胺)丁-1-基]-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(5-苯甲酰氨基戊-1-基)-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-1-(5-氨基戊-1-基)-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-氯-2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2，5-二甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；順式-3-(3，5-二氟-2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；順式-3-(4，5-二氟-2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；順式-3-(2，5-二甲氧基芐基氨基)-1-[4-(4-氟苯基)-4-氧丁-1-基]-2-苯基哌啶；順式-3-(5-氯-2-甲氧基芐基氨基)-1-(5，6-二羥基己-1-基]-2-苯基哌啶；順式-1-(5，6-二羥基己-1-基)-3-(2，5-二甲氧基芐基氨基)-2-苯基哌啶；順式-2-苯基-3-[2-(丙-2-基氧)芐基氨基]哌啶；順式-3-(2，5-二甲氧基芐基)氨基-2-(3-甲氧基苯基)哌啶；順式-3-(5-氯-2-甲氧基芐基)氨基-2-(3-甲氧基苯基)哌啶；順式-3-(5-氯-2-甲氧基芐基)氨基-2-(3-氯苯基)哌啶；3-(2-甲氧基芐基氨基)-2，4-二苯基哌啶；順式-3-(2-甲氧基芐基氨基)-2-苯基吡咯烷；(2S，3S)-3-(5-乙基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-正丁基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-正丙基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-異丙基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-仲丁基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(5-叔丁基-2-甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶；(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-苯基芐基)氨基-2-苯基哌啶；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]甲酰胺；N-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-N-[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基-氨基甲基)苯基]甲磺酰胺；{5-[(4，5-二甲基噻唑-2-基)甲基氨基]-2-甲氧基芐基}-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基)胺；{5-(4，5-二甲基噻唑-2-基氨基)-2-甲氧基芐基}-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基胺；4，5-二甲基噻唑-2-磺酸甲基-[3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)-4-三氟甲氧基苯基]酰胺；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-異丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]甲酰胺；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-異丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]異丙酰胺；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]異丙酰胺；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]異丁酰胺；2，4-二甲基噻唑-5-磺酸[4-異丙氧基-3-((2S，3S)-2-苯基哌啶-3-基氨基甲基)苯基]異丁酰胺；(2S，3S)-N-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)-[2.2.2]辛-3-胺；(2S，3S)-N-(5-叔-丁基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺；(2S，3S)-N-(5-甲基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺；(2S，3S)-N-(5-乙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺；(2S，3S)-N-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺；(2S，3S)-N-(5-仲丁基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺；(2S，3S)-N-(5-正-丙基-2-甲氧基苯基)甲基-2-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-胺；(2S，3S)-2-二苯基甲基-3-(5-叔-丁基-2-甲氧基芐基)氨基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷；(2S，3S)-N-[5-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-甲氧基芐基]-2-苯基哌啶-3-胺；(2S，3S)-3-(6-甲氧基-1-甲基-2-氧-1、2、3、4-四氫喹啉-7-基)甲基-2-苯基哌啶-3-胺；(2S，3S)-2-苯基-N-[5-[2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]-2-甲氧基苯基]哌啶-3-胺；(2S，3S)-2-二苯基甲基-N-[2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)芐基]-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺；(2S，3S)-2-二苯基甲基-N-(5-異丙烯基-2-甲氧基芐基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-胺；(2S，3S)-2-二苯基甲基-N-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-甲氧基芐基]-1-氮雜雙環(huán)-[2.2.2]辛烷-3-胺；(3R，4S，5S，6S)-N，N-二乙基-5-(5-異丙基-2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酰胺；(3R，4S，5S，6S)-N，N-二乙基-5-(2，5-二甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧基酰胺；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-異丙基-2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-2-甲硫基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2，5-二甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-乙基-2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-正丙基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-仲-丁基-2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-N-甲基-甲烷磺?；被?2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基亞磺?；S基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基磺?；S基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-二甲基氨基-2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-異丙基-2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲硫基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2，5-二甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-乙基-2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-正丙基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-仲-丁基-2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(5-N-甲基-甲烷磺?；被?2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基亞磺酰基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；(3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基磺?；S基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；和(3R，4S，5S，6S)-5-(5-二甲基氨基-2-甲氧基芐基氨基)-6-二苯基甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-2-羧酸；及上述化合物的藥物適用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及用某些NK-1受體拮抗劑(例如，物質(zhì)P受體拮抗劑)治療癌癥病人，特別是患有小細(xì)胞肺癌、胺前體攝取脫羧細(xì)胞瘤(APUDoma)、星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤或肺外小細(xì)胞癌的癌癥病人。
文檔編號A61K31/33GK1154240SQ96122019
公開日1997年7月16日 申請日期1996年10月24日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月24日
發(fā)明者哈里·R·霍華德 申請人:美國輝瑞有限公司