專(zhuān)利名稱(chēng)：氨基甲基-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮及其衍生物的制作方法
本申請(qǐng)要求保護(hù)1995年11月6日遞交的美國(guó)申請(qǐng)No.60/007,283中的利益；并且是該在先申請(qǐng)的部分繼續(xù)申請(qǐng)。
PCT國(guó)際申請(qǐng)WO9113,872公開(kāi)了用作治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和心血管疾病的血清素激活劑和多巴胺能劑的下式二氧雜環(huán)己烯并(dioxino)[2，3-e]吲哚衍生物，其中R1為H、烷基、CO2R2、CONHR2、氰基、鹵素、CHO等；R2為H、烷基、(CH2)mY；Y為環(huán)烷基或環(huán)鏈烯基、(取代)苯基、吡啶基、萘基、吲哚基；m為0-6；A和B為O、CH2、S；以及X為CH2(CH2)mNR2R2，
美國(guó)專(zhuān)利5,318,988公開(kāi)了用作治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的下式2-氨基甲基-苯并二氫吡喃。在這一組化合物中，A、B和D可相同或不同，代表H、鹵素、氰基、疊氮基、硝基、二或三氟甲基、二或三氟甲氧基、羥基或羧基、直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、酰基、烷氧基或烷氧基羰基，或者一或二取代或未取代氨基、酰氨基或亞磺酰氨基，或者A可如此定義以及B和D一起形成5至7元飽和、部分不飽和或芳香族碳環(huán)或?yàn)楹嘀羶蓚€(gè)S、N或O原子的雜環(huán)，其中環(huán)中任意的有一個(gè)或兩個(gè)羰基官能團(tuán)和被烷基、支鏈烷基或環(huán)烷基任意地環(huán)取代；E直接代表鍵或代表直鏈或支鏈亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基；G代表含6至10個(gè)碳原子的芳基或不通過(guò)N鍵連的且含多至3個(gè)選自N、O或S的雜原子的5至7元飽和或不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)也進(jìn)一步任意地與飽和、部分不飽和或芳香族6-元環(huán)稠合，或者G代表環(huán)烷基或橋接的二碳環(huán)。
美國(guó)專(zhuān)利5,126,366、5,166,367、5,189,171、5,235,055和5,245,051公開(kāi)了一系列下式的精神抑制劑
其中Z代表氨基苯氧基、香豆素、喹諾酮、喹啉或苯并二氫吡喃；R1和R2獨(dú)立地代表H、烷基、烷氧基、芳烷氧基、鏈烷酰氧基、羥基、鹵素、氨基、一-或二-烷基氨基、鏈烷酰氨基或鏈烷磺酰氨基，或者R1和R2一起為亞甲基二氧基、亞乙基二氧基或亞丙基二氧基；R3為H或烷基；n為整數(shù)2、3或4之一。
本發(fā)明提供了一組新的式I精神抑制劑或其藥物可接受鹽
其中R1和R2獨(dú)立地為H、有1至6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基；或R1和R2一起形成由下文定義的R3任意取代的亞芐基或有1至6個(gè)碳原子的亞烷基，或者R1和R2與其相連的碳原子一起形成羰基部分或含3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)；R3為H、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、有1至6個(gè)碳原子的烷基、有1至6個(gè)碳原子的烷氧基、有7至12個(gè)碳原子的芳烷氧基、有2至6個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基、氨基、每個(gè)烷基基團(tuán)含1至6個(gè)碳原子的一-或二-烷基氨基、有2至6個(gè)碳原子的鏈烷酰氨基、有1至6個(gè)碳原子的鏈烷磺酰氨基；R4為H或有1至6個(gè)碳原子的烷基；m為整數(shù)0、1或2之一；n為整數(shù)0、1、2、3、4、5或6之一；Z為H，羥基，有1至6個(gè)碳原子的烷基，有2至6個(gè)碳原子的鏈烯基，有2至6個(gè)碳原子的炔基，有1至6個(gè)碳原子的烷氧基，有3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，有7至15個(gè)碳原子的多環(huán)烴基，任意地由上文定義的R3取代的苯基，任意地由上文定義的R3取代的苯氧基，任意地由上文定義的R3取代的萘基，任意地由上文定義的R3取代的萘氧基，雜芳基或雜芳氧基，其中雜芳基或雜芳氧基的雜環(huán)選自噻吩、呋喃、吡啶、吡嗪、嘧啶、吲哚、吲唑、咪唑、苯并二氫吡喃、香豆素、喹諾酮、喹啉、苯并異噁唑、苯并噁唑、吡唑、吡咯、噻唑、噁唑或異噁唑，以及所述雜環(huán)任意地由上文定義的R3取代。
在這些化合物中，優(yōu)選的是其中R1和R2為H或它們一起形成任意地由上文定義的R3取代的亞芐基，或者與它們相連的碳原子一起形成羰基部分；R3和n如上文定義；R4為H；m為0或1；以及Z為H，羥基，有1至6個(gè)碳原子的烷基，有3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，有7至15個(gè)碳原子的多環(huán)烴基，任意地由上文定義的R3取代的苯基，任意地由上文定義的R3取代的苯氧基，任意地由上文定義的R3取代的萘基，任意地由上文定義的R3取代的萘氧基，雜芳基或雜芳氧基，其中雜芳基或雜芳氧基的雜環(huán)選自噻吩、呋喃、吡啶、嘧啶、引哚、吲唑、苯并二氫吡喃、香豆素、喹諾酮、喹啉、苯并異噁唑、苯并噁唑，以及所述雜環(huán)任意地由上文定義的R3取代。
在這些化合物中，最優(yōu)選其中R1、R2和R4為H，m為0，以及R3、Z和n如上一段定義。本發(fā)明涉及所述苯并二噁烷甲胺的R和S兩種立體異構(gòu)體以及R和S立體異構(gòu)體混合物。整個(gè)申請(qǐng)中，即使沒(méi)有指明苯并二噁烷甲胺的絕對(duì)構(gòu)型，在本發(fā)明產(chǎn)物的名稱(chēng)中也應(yīng)包括單個(gè)R和S對(duì)映體以及二者的混合物。
藥物可接受鹽是由有機(jī)或無(wú)機(jī)酸衍生而來(lái)的，如乙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、丙二酸、扁桃酸、蘋(píng)果酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸和類(lèi)似的公知可接受酸。
根據(jù)下文所述制備氨基甲基-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮，
特別是在適當(dāng)堿如氫化鈉存在下，用烯丙基溴烷基化適當(dāng)取代的硝基愈創(chuàng)木酚，然后通過(guò)試劑如氫氧化鈉進(jìn)行去甲基反應(yīng)。再在堿如氫化鈉存在下，利用甲苯磺酸縮水甘油酯或表鹵代醇使得到的4-硝基-2-烯丙氧基苯酚烷基化，在高沸點(diǎn)溶劑如1，3，5-三甲基苯或二甲苯中加熱，從而使烯丙基基團(tuán)重排并使二惡烷環(huán)環(huán)化。通過(guò)在吡啶存在下與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)使得到的伯醇轉(zhuǎn)變成甲苯磺酸酯，或者與四溴化碳或四氯化碳和三苯基膦反應(yīng)使其轉(zhuǎn)變成鹵化物。通過(guò)高錳酸鉀氧化裂解，將烯丙基側(cè)鏈轉(zhuǎn)變成乙酸部分，以及用氫和鈀/碳，使硝基基團(tuán)還原成胺，并且用鹽酸水溶液使其環(huán)化成內(nèi)酰胺。在某些高沸點(diǎn)溶劑如二甲亞砜中，用適當(dāng)取代的胺置換甲苯磺酸酯或鹵化物得到本發(fā)明的標(biāo)題化合物。
(1)中描述的氧代吲哚二噁烷甲基甲苯磺酸酯也可以如上述(1a)中的方法制備在適當(dāng)堿如氫化鈉存在下，用烯丙基溴使適當(dāng)取代的水楊醛烷基化，然后通過(guò)先用間氯過(guò)氧苯甲酸處理，再在甲醇中用堿性氧化鋁裂解中間體甲酸酯，將醛部分轉(zhuǎn)變成苯酚。在堿如氫化鈉存在下，用甲苯磺酸縮水甘油酯或表鹵代醇使得到的2-烯丙氧基苯酚烷基化，并在高沸點(diǎn)溶劑如1，3，5-三甲基苯或二甲苯中加熱使烯丙基基團(tuán)重排。在乙醇中用碳酸氫鈉處理使其環(huán)化成苯并二噁烷甲醇。接著通過(guò)在吡啶存在下與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)使得醇轉(zhuǎn)變成甲苯磺酸酯，用高錳酸鉀氧化裂解將烯丙基側(cè)鏈轉(zhuǎn)變成乙酸部分，在二氯乙烷中用硝酸處理從而引入硝基。如(1)中的方法還原硝基并環(huán)化成內(nèi)酰胺。當(dāng)R3為鹵素時(shí)，還原反應(yīng)的催化劑優(yōu)選氧化鉑或鉑/硫化碳。
氧代吲哚二噁烷甲基甲苯磺酸酯也可以如上述(1b)中的方法由適當(dāng)取代的苯并二噁烷甲醇制備。如上文描述的方法將醇轉(zhuǎn)變成甲苯磺酸酯之后，通過(guò)在二氯乙烷中用硝酸處理引入硝基官能團(tuán)，在適當(dāng)催化劑如氧化鉑或鉑/硫化碳存在下用氫還原。用Gassman等人的改進(jìn)方法[J.Amer.Chem.Soc.96，5512(1974)]制得氧代吲哚，用阮內(nèi)鎳處理裂解得到的硫代甲基醚。
另一方面，通過(guò)與甲硼烷/THF硼氫化反應(yīng)，再用上文描述的過(guò)氧化氫處理可將烯丙基側(cè)鏈轉(zhuǎn)變成丙醇?xì)埢?。用適當(dāng)?shù)难趸瘎┤绺咤i酸鉀將伯醇氧化成羧酸，并如上文所述用鹽酸水溶液使其環(huán)化成內(nèi)酰胺。如上文所述在某些高沸點(diǎn)溶劑如二甲亞砜中，用適當(dāng)取代的胺置換甲苯磺酸酯或鹵化物得到其中m為1的本發(fā)明化合物。其中m為2的本發(fā)明化合物也可用四氯化碳和三甲基膦使丙醇轉(zhuǎn)變成溴化物類(lèi)似的方法制得，通過(guò)在二甲基甲酰胺中使用氰化鈉處理用氰化物取代并水解成同系物酸，只是在此過(guò)程中適當(dāng)保護(hù)苯并二噁烷甲醇。
其中R1和R2一起形成亞芐基或亞烷基殘基的本發(fā)明化合物可通過(guò)使上文所述的內(nèi)酰胺與適當(dāng)?shù)姆甲寤蛑迦┛s合而制得。其中R1和R2為烷基的本發(fā)明化合物可通過(guò)在標(biāo)準(zhǔn)條件下烷基化中間體羧酸或其酯而制得。其中R1和R2一起形成羰基的本發(fā)明化合物(即靛紅)可通過(guò)氧化相應(yīng)的氧代吲哚而制得。合適的硝基愈創(chuàng)木酚是已知的或可由本領(lǐng)域技術(shù)人員制備。另外，用于上文描述的方法(1)中的4-硝基-2-烯丙氧基酚可通過(guò)下文方法(3)由5-或6-取代水楊醛或通過(guò)下文方法(4)由適當(dāng)?shù)?-或4-取代水楊醛制備，其中在用間氯過(guò)氧苯甲酸將醛轉(zhuǎn)變成甲酸酯然后水解成羥基基團(tuán)的過(guò)程中，[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基氯(SEMCl)被用作羥基保護(hù)基團(tuán)。取代胺R4-NH(CH2)n-Z是已知化合物或可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地制備。通過(guò)常規(guī)方法可將本發(fā)明化合物拆分成其對(duì)映體，或者，優(yōu)選在上述方法中直接由(2R)-(-)-3-硝基苯磺酸縮水甘油酯或甲苯磺酸縮水甘油酯(對(duì)S-苯并二噁烷甲胺)或(2S)-(+)-3-硝基苯磺酸縮水甘油酯或甲苯磺酸縮水甘油酯(對(duì)R-對(duì)映體)代替表鹵代醇或外消旋甲苯磺酸縮水甘油酯而制備。
本發(fā)明化合物是多巴胺自身受體激動(dòng)劑；也就是說(shuō)，它們用作調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞多巴胺的合成和釋放。這些化合物還可在突觸后多巴胺D2受體中用作部分激動(dòng)劑，所述受體可根據(jù)多巴胺能刺激水平以激動(dòng)劑或拮抗劑作用。因此它們可用作調(diào)節(jié)多巴胺能神經(jīng)傳遞，用于治療多巴胺能系統(tǒng)的疾病，如精神分裂癥、情感分裂疾病、Parkinson疾病、Tourette綜合癥和催乳激素過(guò)多癥，以及用在藥癮如乙醇或可卡因癮和相關(guān)疾病的治療中。
本發(fā)明化合物對(duì)多巴胺合成的作用是通過(guò)Walters和Roth，Naunyn-Schmiedeberg Arch.Pharmacol.，2965-14，1976中的方法確定的，在該方法中，大鼠(雄性，Sprague-Dawley，Charles River，200-350g)在施用γ-丁酰內(nèi)酯(GBL；750mg/kg，ip.以抑制多巴胺能搏動(dòng)流)之前10分鐘以及在NSD-1015(100mg/kg，ip.以預(yù)防多巴轉(zhuǎn)變成多巴胺)之前20分鐘施用載體或測(cè)試藥物。在施用NSD-1015之后30分鐘，處死全部大鼠，取出伏隔核(nucleus accumbens)和紋狀體用作分析。用高氯酸提取組織后，提取液置于氧化鋁柱以收集并濃縮多巴及其它兒茶酚。然后利用電化學(xué)鑒定器進(jìn)行洗脫液的HPLC分析，測(cè)定所含有的多巴的量。在上述條件下，多巴胺自身受體激動(dòng)劑抑制了多巴的聚集。當(dāng)在此模型試驗(yàn)時(shí)，代表其它本發(fā)明化合物的實(shí)施例1化合物在劑量為10mg/kg，sc.時(shí)對(duì)多巴聚集抑制量為67.5％。
本發(fā)明化合物的精神抑制活性還可以通過(guò)利用Martin和Bendensky(J.Pharmacol.Exp.Therap.229706-711，1984)的方法測(cè)定化合物降低小鼠運(yùn)動(dòng)活性的能力而進(jìn)一步確定，在該方法中，對(duì)小鼠(雄性，CF-1，CharlesRiver，20-30g)注射載體或不同劑量的各種藥物，利用在放置在暗室中自動(dòng)紅外活性監(jiān)測(cè)器(Omnitech，開(kāi)放地域?yàn)?×8英寸)測(cè)定運(yùn)動(dòng)活性30分鐘。用反向預(yù)測(cè)的非線(xiàn)性回歸分析，由給藥后10至20分鐘期間收集的水平活性數(shù)據(jù)計(jì)算ED50。含本發(fā)明化合物的該試驗(yàn)結(jié)果如下報(bào)道。
通過(guò)Seemen和Schaus(European Journal of Pharmacology 203105-109，1991)的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)的改進(jìn)試驗(yàn)方法，測(cè)定多巴胺D2受體的親和力，其中均化的大鼠紋狀腦組織在3H-喹吡羅以及不同濃度的試驗(yàn)化合物中培養(yǎng)，過(guò)濾，洗滌，在Betaplate閃爍計(jì)數(shù)器上計(jì)數(shù)。有代表性的本發(fā)明化合物的試驗(yàn)結(jié)果如下文給出。
以上兩段描述的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)方法的結(jié)果如下
運(yùn)動(dòng)過(guò)少D2受體親和力化合物 (ED50mg/kg，sc) (IC50(nM))實(shí)施例1 0.0031 0.37實(shí)施例22.80實(shí)施例3 0.39 0.14實(shí)施例41.79實(shí)施例51.42實(shí)施例6 12.25實(shí)施例7 0.005 0.34實(shí)施例89.93實(shí)施例90.37實(shí)施例10 3.06實(shí)施例110.0138 1.30實(shí)施例120.0005 0.51實(shí)施例13 1.39實(shí)施例140.008 0.43
運(yùn)動(dòng)過(guò)少D2受體親和力化合物(ED50mg/kg，sc) (IC50(nM))實(shí)施例15 0.09 3.33實(shí)施例16 0.45實(shí)施例17 0.0270.68實(shí)施例18 0.49實(shí)施例19 0.34實(shí)施例20 0.29實(shí)施例21 0.33實(shí)施例22 17.70實(shí)施例23 0.89實(shí)施例24 8.80實(shí)施例25 1.04實(shí)施例26 0.52實(shí)施例28 0.0241.39實(shí)施例29 3.30
運(yùn)動(dòng)過(guò)少D2受體親和力化合物(ED50mg/kg，sc) (IC50(nM))實(shí)施例31 1.30實(shí)施例32 2.15實(shí)施例33 0.57實(shí)施例34 0.56實(shí)施例35 52.10實(shí)施例36 0.35實(shí)施例37 0.51實(shí)施例38 1.08實(shí)施例39 0.064 0.78實(shí)施例40 0.53實(shí)施例41 0.56實(shí)施例42 0.67實(shí)施例43 0.98實(shí)施例44 1.43
運(yùn)動(dòng)過(guò)少 D2受體親和力化合物(ED50mg/kg，sc) (IC50(nM))實(shí)施例45 0.97實(shí)施例46 1.00由此可見(jiàn)，本發(fā)明化合物具有潛在的多巴胺受體親和力，極大地影響著神經(jīng)傳遞多巴胺的合成。因此，它們可用于多巴胺能系統(tǒng)疾病如精神分裂癥、情感性分裂疾病、帕金森(Parkinson)病、Tourette綜合癥和催乳激素過(guò)多癥和藥癮的治療。
本發(fā)明化合物可通過(guò)口服或非腸道給藥，可施用純的化合物或與常規(guī)藥物載體結(jié)合給藥?？蓱?yīng)用的固體載體包括一種或多種物質(zhì)，該物質(zhì)也可用作香味劑、潤(rùn)滑劑、增溶劑、懸浮劑、填料、glidants、壓縮輔劑、黏合劑、片劑崩解劑或膠囊材料。在粉劑中，載體是磨細(xì)的固體，該固體可與磨細(xì)的活性成分混合。在片劑中，活性成分與具有必要的壓縮性能的載體以適當(dāng)?shù)谋壤旌希瑝撼伤璧男螤詈腕w積。粉劑和片劑優(yōu)選含有高至99％的活性成分。合適的固體載體包括如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷、低熔點(diǎn)蠟以及離子交換樹(shù)脂。
液體載體可用在制備溶液、懸浮液、乳液、糖漿、酏劑中。本發(fā)明的活性成分可溶解或懸浮在藥物可接受液體載體如水、有機(jī)溶劑或兩者的混合物或藥物可接受的油或脂中。液體載體可含有其它藥物添加劑如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、香味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或嗅覺(jué)調(diào)節(jié)劑。合適的用于口服或非腸道給藥的液體載體實(shí)例包括水(特別是含有上述添加劑如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，如丙三醇)及其衍生物，以及油(如分級(jí)椰子油和花生油)。對(duì)于非腸道給藥，載體可以是油狀酯如油酸乙酯和十四烷酸異丙酯。無(wú)菌液體載體用在非腸道給藥的無(wú)菌液體形式的組合物中。
無(wú)菌溶液或懸浮液的液體藥物組合物可通過(guò)如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射給藥。無(wú)菌溶液也可以通過(guò)靜內(nèi)給藥?？诜o藥可以是液體或固體組合物形式。
藥物組合物優(yōu)選單位劑量形式，如片劑和膠囊劑。在這些形式中，組合物被分成含有適當(dāng)活性成分量的單位劑量；該單位劑量形式可以是包裝的組合物，如包裝粉劑、小瓶劑、安瓿劑、預(yù)填注射器或含液體的香囊。單位劑量形式可以是如膠囊劑或片劑本身，或者是任何這類(lèi)組合物的適當(dāng)數(shù)量的包裝形式。
用于治療特定精神病的劑量可由醫(yī)生確定，確定的根據(jù)包括精神病的類(lèi)型以及患者的體重、年齡和響應(yīng)形式?；诒景l(fā)明化合物與用于臨床的抑制精神的risperdone的活性和效力的比較，可以考慮人的開(kāi)始劑量為大約每天5mg，然后漸漸地增加至每天75mg，這樣將會(huì)得到所需的劑量水平。
下述實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明有代表性化合物的制備。
中間體13-烯丙氧基-4-甲氧基硝基苯將97.5g(0.51mol)5-硝基愈創(chuàng)木酚的鈉鹽溶解在一升DMF中，加入1.5當(dāng)量烯丙基溴。反應(yīng)加熱至65℃兩小時(shí)，在此之后褪去大部分黑色，薄層色譜(1∶1 CH2Cl2/己烷)表明起始原料已損耗。真空濃縮溶劑，用水洗滌殘留物。過(guò)濾分離和真空干燥產(chǎn)物，得到112g淺黃色固體，由甲醇重結(jié)晶的樣品，m.p.93-94℃。
中間體22-烯丙氧基-4-硝基苯酚向1升二甲亞砜中加入750ml2N氫氧化鈉水溶液，將混合物加熱至65℃。在30分鐘內(nèi)分批地加入上述制得的淺黃色3-烯丙氧基-4-甲氧基硝基苯，然后將溫度升至95℃并維持3小時(shí)，此時(shí)已消耗掉起始原料。冷卻混合物，倒入1L冰和1L2NHCl的混合物中。通過(guò)過(guò)濾分離得到73g粗制的但是均勻的(薄層色譜，1∶1 CH2Cl2/己烷)所需產(chǎn)物，為淺褐色固體。將該材料溶解在1∶1己烷/二氯甲烷中，通過(guò)硅膠過(guò)濾得到68g淺黃色固體，由乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶后，m.p.61-62℃。用2L乙酸乙酯萃取上述最初的結(jié)晶含水母液，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)得到黑色油狀物。硅膠柱色譜純化(1∶1 CH2Cl2/己烷洗脫)得到另外的12g標(biāo)題化合物，為黃色固體。用含2％MeOH的CHCl3洗脫得到12g暗色油，將其慢慢地在真空中結(jié)晶，證明是克萊森產(chǎn)物3-烯丙基-4-硝基兒茶酚。
中間體32-(2-烯丙氧基-4-硝基苯氧基甲基)環(huán)氧乙烷將20g(0.50mol)60％NaH/礦物油置于兩升的燒瓶中，用500ml己烷洗滌。先加入1LDMF，接著加入77g(0.40mol)上一步驟制得的2-烯丙氧基-4-硝基苯酚，苯酚的加入是在氬氣中分批地進(jìn)行的。在氬氣下，于室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘后，加入108g(0.48mol)(R)-甲苯磺酸縮水甘油酯，混合物在氮?dú)庵?0-75℃溫度下加熱過(guò)夜。冷卻，真空除去DMF，用一升二氯甲烷替代。用每份500ml的多份2NHCl、飽和碳酸氫鈉和飽和鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾混合物，真空濃縮得到油狀物。用1∶1己烷/二氯甲烷洗脫，硅膠柱色譜純化，得到43g有少量?jī)煞N起始原料污染的產(chǎn)物，隨后得到21g純產(chǎn)物，為淺黃色固體。由1.2L10％乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶不純產(chǎn)物得到34g純(利用1∶1己烷/二氯甲烷，硅膠薄層色譜均化)(R)-2-(2-烯丙氧基-4-硝基苯氧基甲基)環(huán)氧乙烷(m.p.64℃)。元素分析C12H13NO5計(jì)算值C，57.37；H，5.21；N，5.58實(shí)測(cè)值C，57.50；H，5.21；N，5.43中間體4(8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環(huán)己烯-2-基)-甲醇氮?dú)庵?，?，3，5-三甲基苯中將上文制得的(R)-2-(2-烯丙氧基-4-硝基苯氧基甲基)環(huán)氧乙烷(20g，80mmol)在155℃下加熱24小時(shí)，過(guò)濾生成的黑色固體得到1.5g強(qiáng)極性材料。真空蒸發(fā)溶劑，然后利用二氯甲烷洗脫，硅膠柱色譜純化得到10g回收的起始原料和7.5g所需的重排的(S)-(8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環(huán)己烯-2-基)-甲醇，將其在真空中靜置慢慢地結(jié)晶(m.p.67℃)，基于回收起始原料的得率為75％。元素分析C12H13NO5計(jì)算值C，57.37；H，5.21；N，5.58實(shí)測(cè)值C，57.26；H，5.20；N，5.35中間體5甲苯-4-磺酸 烯丙基-7-硝基-2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環(huán)己烯-2-基甲酯將9.55g(38.0mmol)(S)-(8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環(huán)己烯-2-基)-甲醇溶解在465ml吡啶中，加入29.0g(152mmol)對(duì)甲苯磺酰氯，在氮?dú)庵杏谑覝財(cái)嚢杌旌衔镞^(guò)夜。然后加入水使反應(yīng)停止，真空除去溶劑和多余的甲苯磺酰氯，并用二氯甲烷替代。用2NHCl、飽和碳酸氫鈉和飽和鹽水洗滌溶液，在硫酸鎂上干燥。過(guò)濾，真空蒸發(fā)并利用1∶1己烷/二氯甲烷洗脫，硅膠柱色譜純化得到12.6g(92％)甲苯-4-磺酸(R)-烯丙基-7-硝基-2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環(huán)己烯-2-基甲酯，將其靜置慢慢地結(jié)晶成褐色固體(m.p.60-62℃)。元素分析C19H19NO7S計(jì)算值C，56.29；H，4.72；N，3.45實(shí)測(cè)值C，56.13；H，4.58；N，3.44中間體6(6-硝基-3-(甲裝-4-磺酰氧基甲基)-2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環(huán)己烯-5-基)乙酸將高錳酸鉀(11.7g，0.074mol)置于配備有機(jī)械攪拌器和滴液漏斗及冰浴的燒瓶中，邊攪拌邊加入150mlH2O和四丁基氯化銨(1.0g，3.7mmol)。將上文制得的、溶解在100ml苯中的甲苯-4-磺酸(R)-烯丙基-7-硝基-2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環(huán)己烯-2-基甲酯通過(guò)滴液漏斗慢慢地加入，在冰浴中繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。然后撤去冰浴，混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)，在冰浴中和在良好的攪拌下加入30g亞硫酸鈉，用濃HCl酸化至pH＜3，用乙酸乙酯萃取酸化的澄清黃色溶液，在無(wú)水硫酸鎂上干燥合并的萃取液。用乙酸乙酯洗脫，硅膠色譜純化濃縮的殘留物，得到6.3g(60％)(R)-(6-硝基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環(huán)己烯-5-基)乙酸，為淺黃色固體。由二氯甲烷結(jié)晶得到淡黃色固體，m.p.158-159℃。元素分析C18H17NO9S·1/4H2O計(jì)算值C，50.52；H，4.12；N，3.27實(shí)測(cè)值C，50.51；H，3.83；N，3.12中間體72-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H--1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮將上文得到的羧酸(6.0g，0.0142mol)研磨成細(xì)粉，向其中加入300ml水和5ml2.5NNaOH，直至pH為8；攪拌非均相溶液30分鐘，直至固體均勻分散。然后加入1.0g10％Pd/C，在52psi氫氣下，在帕爾(Parr)振動(dòng)器中氫化混合物24小時(shí)。濾出催化劑并用水洗滌。把濾液體積減少一半，用15ml濃HCl酸化，在冰浴中攪拌以沉淀出白色固體酸產(chǎn)物，(R)-(6-氨基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環(huán)己烯-5-基)乙酸。在50℃下加熱此非均相溶液24小時(shí)。隨著時(shí)間的流逝，薄層色譜(硅膠，5％甲醇/CH2Cl2)顯示出氨基酸慢慢地被內(nèi)酰胺替代，反應(yīng)混合物很快地變成透明，然后標(biāo)題化合物以白色固體開(kāi)始沉淀。將混合物冷卻至室溫并再攪拌一小時(shí)后，過(guò)濾白色固體，用乙醚洗滌，在室溫真空干燥。產(chǎn)物(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H--1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(m.p.225-227℃)為純產(chǎn)物，無(wú)需進(jìn)一步重結(jié)晶，稱(chēng)量產(chǎn)物為4.2g(79％)。元素分析C16H17NO6S計(jì)算值C，57.59；H，4.57；N，3.73實(shí)測(cè)值C，57.34；H，4.55；N，3.69實(shí)施例12-(芐氨基-甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1.4-二氧雜環(huán)己烯并[2.3-e]吲哚-8-酮以大量N2氣流通過(guò)溶液鼓泡，在15ml無(wú)水DMSO中將(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H--1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(0.80g，2.13mmol)和99.5％芐胺(1.42g，11.72mmol)合并，在75℃加熱3小時(shí)。冷卻反應(yīng)物，將其溶解在400ml乙酸乙酯中，用六份各100ml水洗滌。用六份各50ml乙酸乙酯反萃合并的含水洗滌液。合并有機(jī)餾分，用鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，過(guò)濾并濃縮得到褐色油。用0.75％甲醇/CH2Cl2洗脫，硅膠柱色譜純化此油狀物以除去雜質(zhì)。濃縮洗出產(chǎn)物的1％甲醇/CH2Cl2溶液得到油(1.85g，65％)。通過(guò)用在熱異丙醇中加入了富馬酸(0.76g，6.57mmol)的異丙醇結(jié)晶得到2.21g標(biāo)題化合物的(S)對(duì)映體，為淡黃色固體，一富馬酸鹽，四分之一水合物，m.p.202℃。元素分析C18H18N2O3·C4H4O4·0.25H2O計(jì)算值C，61.32；H，5.26；N，6.50實(shí)測(cè)值C，61.31；H，5.01；N，6.42實(shí)施例22-(芐氨基-甲基)-1-亞芐基-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮標(biāo)題化合物是在實(shí)施例1描述的反應(yīng)中延長(zhǎng)加熱時(shí)間以副產(chǎn)物分離出來(lái)的。在該反應(yīng)中使用的芐胺經(jīng)測(cè)定含有大約0.5％的苯甲醛。以0.75％甲醇/CH2Cl2洗脫，硅膠柱色譜純化可容易地分離出標(biāo)題化合物得到縮合產(chǎn)物，為橙色油，用加入了富馬酸溶液的熱異丙醇結(jié)晶得到0.30g(S)構(gòu)型的亮橙色固體，二分之一富馬酸鹽，四分之一水合物，m.p.206℃。元素分析C25H22N2O3·0.50C4H4O4·0.25H2O計(jì)算值C，70.35；H，5.36；N，6.08實(shí)測(cè)值C，70.31；H，5.13；N，6.04實(shí)施例32-{[3-(吲哚-3-基)-丙氨基]-甲基}-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氫雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮通過(guò)滴液漏斗將DMSO(80ml)中的(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H--1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(1.5g，4.2mmol)慢慢地加入到3-(3-氨基丙基)吲哚(1.1g，6.3mmol)的DMSO(50ml)溶液中，在75℃下加熱17小時(shí)。減壓除去大部分DMSO，然后將殘留物分配在水和二氯甲烷/異丙醇(3/1)溶液之間。在無(wú)水硫酸鈉上干燥分離的有機(jī)層，過(guò)濾，真空濃縮并用硅膠柱色譜純化，先用乙酸乙酯/己烷(7/3)、再用乙酸乙酯、最后用含5％甲醇的乙酸乙酯洗脫，分離出的所需產(chǎn)物用0.25M乙醇化富馬酸處理，用最小量的己烷沉淀得到70mg標(biāo)題化合物的(S)對(duì)映體，為褐色固體富馬酸鹽，質(zhì)譜(m/e)為377(M+)。
實(shí)施例42-{[2-(1H-吲哚-3-基)-乙氨基]-甲基}-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮將DMSO(50ml)中的(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H--1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(1.2g，3.2mmol)和色胺(1.5g，9.6mmol)置于安裝有冷凝器、溫度計(jì)和插入溶液的氮?dú)夤呐莨艿娜i燒瓶中，在75℃下加熱反應(yīng)混合物5小時(shí)，冷卻至室溫，分配在水和乙酸乙酯之間。分離乙酸乙酯層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，真空濃縮并硅膠柱色譜純化，先用乙酸乙酯、再順序地用含2.5％、5％、10％甲醇的乙酸乙酯洗脫，得到游離堿形式的所需產(chǎn)物油(0.85g，2.3mmol)，將其溶解在50ml乙醇/乙醚溶液(1/1)中，用10.3ml0.25M富馬酸的乙醇溶液處理。加入己烷得到0.30g標(biāo)題化合物的(S)對(duì)映體，為灰白色固體，二分之一富馬酸鹽，四分之三水合物，m.p.175-176℃。元素分析C21H21N3O3·1/2C4H4O4·3/4H2O計(jì)算值C，63.51；H，5.68；N，9.66實(shí)測(cè)值C，63.51；H，5.75；N，9.47實(shí)施例52-[(3-羥基丙氨基)-甲基]-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮將3-氨基-1-丙醇(20ml)中的(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H--1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(0.37g，1.0mmol)在75℃下加熱15小時(shí)，在此過(guò)程中，非均相反應(yīng)物開(kāi)始澄清。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，分配在二氯甲烷/IPA(3/1)溶液和鹽水之間，用二氯甲烷/IPA(3/1)萃取分離的水層，用飽和碳酸氬鈉溶液和水洗滌合并的萃取液以除去氨基丙醇，在無(wú)水硫酸鈉上干燥并真空濃縮。以含5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，氧化鋁(堿性)柱色譜純化殘留物得到游離堿形式(0.2g，72％)的所需產(chǎn)物。將該游離堿溶解在乙醇(10ml)中，用過(guò)量的0.25M乙醇化富馬酸處理，由己烷沉淀得到0.090g標(biāo)題化合物的(S)對(duì)映體，為淺黃色固體，二分之一富馬酸鹽，四分之一水合物，m.p.192-193℃。元素分析C14H16N2O4·1/2C4H4O4·1/4H2O計(jì)算值C，56.38；H，6.06；N，8.22實(shí)測(cè)值C，56.31；H，6.13；N，8.00實(shí)施例62-(芐氨基-甲基)-2，3，9，10-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮將1MBH3·THF(11.00ml，11.00mmol)溶液置于安裝有N2管、滴液漏斗和溫度計(jì)的100ml圈底燒瓶中，溶液在冰水浴中冷卻至0℃。在10分鐘內(nèi)，向此冷卻溶液滴加10ml無(wú)水THF中的(R)-甲苯-4-磺酸8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-基甲酯(2.25g，5.56mmol)。使反應(yīng)溫度到室溫，然后攪拌過(guò)夜。再將其冷卻至0℃，向其中滴加2.42ml無(wú)水乙醇和6.16ml(18.5mmol)3NNaOH溶液。幾分鐘后，在20分鐘內(nèi)加入4.2ml30％H2O2水溶液。將混合物加熱至48℃3小時(shí)。再將混合物冷卻至0℃，加入6.08gK2CO3，混合物攪拌0.5小時(shí)，靜置過(guò)夜。第二天早晨固體已消失。用水稀釋反應(yīng)物，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾和濃縮得到清亮的粘稠油(1.20g，51％)，為(R)-甲苯-4-磺酸8-(3-羥基-丙基)-7-硝基-2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環(huán)己烯-2-基甲酯。
向安裝有磁性攪拌器、溫度計(jì)、N2管和滴液漏斗的50ml三頸燒瓶中加入KMnO4(1.24g，9.25mmol)、H2O(15ml)和四正丁基氯化銨(0.17g)。將紫色溶液冷卻至0℃，向其中滴加如上文制得的(R)-甲苯-4-磺酸8-(3-羥基-丙基)-7-硝基-2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環(huán)己烯-2-基甲酯(1.20g，2.84mmol)的10.3ml苯溶液，反應(yīng)物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后加入4.40g亞硫酸氫鈉，攪拌5分鐘后混合物顏色消失。再攪拌10分鐘后加入4N異丙醇化的HCl，使pH值變成大約1?；旌衔镉盟♂?zhuān)宜嵋阴ポ腿。袡C(jī)層用50ml鹽水洗滌四次，MgSO4干燥，過(guò)濾并濃縮得到澄清的黃色油(0.95g，77％)，3-[6-硝基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基]-丙酸。
將3-[6-硝基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基]-丙酸(0.95g，2.17mmol)溶解在8ml異丙醇中，將其轉(zhuǎn)入到帕爾瓶中。向此溶液中加入水(50ml)、2.5NNaOH(0.83g)溶液和甲醇(30ml)。用大量N2氣流沖洗溶液并向其中加入10％Pd/C(0.32g)。在57psiH2下，在帕爾設(shè)備上氫化混合物，20小時(shí)后過(guò)濾混合物并用水洗滌催化劑。向含水濾液中加入2.3ml濃鹽酸l，然后在55℃加熱溶液過(guò)夜。冷卻后沉淀出0.45g(R)-2-(甲苯磺酸酯-甲基)-2，3，9，10-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)已烯并[2，3-f]喹啉-8-酮，過(guò)濾收集并真空干燥。
將(R)-2-(甲苯磺酸酯-甲基)-2，3，9，10-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉-8-酮(0.45g，1.16mmol)和99.5％芐胺(0.68g，6.33mmol)合并于15ml無(wú)水DMSO，在氮?dú)鈿夥罩杏?0℃加熱7小時(shí)。向此溶液中加入150ml水，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層，在MgSO4上干燥，過(guò)濾并濃縮得到淺棕色固體。用0.75％甲醇/CH2Cl2洗脫，硅膠柱色譜純化此固體以除去雜質(zhì)。濃縮洗出所需產(chǎn)物的4％甲醇/CH2Cl2得到白色固體(0.29g，77％)。此固體用在熱的異丙醇中加入了富馬酸溶液(0.11g，0.94mmol)的異丙醇結(jié)晶得到0.32g標(biāo)題化合物的(S)對(duì)映體，為灰白色固體一富馬酸鹽，m.p.219℃。元素分析C19H20N2O3·C4H4O4計(jì)算值C，62.72；H，5.49；N，6.36實(shí)測(cè)值C，62.34；H，5.32；N，6.19實(shí)施例7(2-[(4-甲基-芐氨基)-甲基]-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)已烯并[2，3-e]吲哚-8-酮把(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(0.80g，2.13mmol)和4-甲基芐胺(1.42g，11.7mmol)合并于15ml無(wú)水DMSO，在氮?dú)鈿夥罩杏?5℃加熱4小時(shí)。冷卻反應(yīng)，將其分配在70ml乙酸乙酯和200ml去離子水之間。用鹽水洗滌有機(jī)層，在MgSO4上干燥，過(guò)濾并濃縮得到棕色-黃色油。用0.75％甲醇/CH2Cl2洗脫，硅膠柱色譜純化此油狀物以除去雜質(zhì)。濃縮洗出了所需產(chǎn)物的2％甲醇/CH2Cl2分離出油(0.40g，58％)。該油用在熱的異丙醇中加入富馬酸溶液(0.16g，1.36mmol)的異丙醇結(jié)晶得到0.39g標(biāo)題化合物的(S)對(duì)映體，為灰白色固體富馬酸鹽，m.p.204-205℃，該固體含有另外半當(dāng)量的富馬酸。元素分析C25H26N2O9·1.5C4H4O4計(jì)算值C，60.24；H，5.26；N，5.62實(shí)測(cè)值C，60.18；H，5.26；N，5.79實(shí)施例82-氨基甲基-2，3，8，9-四氫-7H-14-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮將(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(3.0g，8.0mmol)和疊氮化鈉(1.6g，24.0mmol)置于300mlDMF中并在45℃加熱15小時(shí)。去除大部分DMF，殘余物在二氯甲烷和水之間分配，分離出二氯甲烷層，用無(wú)水硫酸鎂干燥和濃縮。殘余物不經(jīng)進(jìn)一步純化已足夠純凈，經(jīng)鑒定為所需產(chǎn)物，(S)-2-疊氮基甲基-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮。將等份量的疊氮化物(0.8g，3.2mmol)在乙醇(50ml)中用10％鈀-碳(100mg)氫化15分鐘，用4N異丙醇化的HCl酸化得到的混合物直到pH＜3，濾出催化劑，濃縮濾液，把殘余物溶于90％含水乙醇，用乙醚沉淀得到標(biāo)題化合物的(S)對(duì)映體，為白色固體鹽酸鹽，1.25水合物，(0.7g，85％)，m.p.278-280℃。元素分析C11H12N2O3·HCl·1.25H2O計(jì)算值C，47.32；H，5.59；N，10.03實(shí)測(cè)值C，47.48；H，5.44；N，10.08實(shí)施例92-(環(huán)己基甲基氨基甲基)-2，3，8，9-
四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮將(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(0.80g，2.13mmol)和環(huán)己基甲胺(1.33g，11.7mmol)在15ml無(wú)水DMSO中合并，在氮?dú)夥罩杏?0℃加熱6小時(shí)。使反應(yīng)物冷卻，并在100ml乙酸乙酯和150ml去離子水之間分配，有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮后得到黑色油。此油用硅膠柱色譜純化，用0.75％甲醇/二氯甲烷洗去不純物，濃度為2％甲醇/二氯甲烷洗出所需產(chǎn)物，真空濃縮后為油(0.38g，56％)。該油用在熱的異丙醇中加入了富馬酸溶液(0.15g，1.3mmol)的異丙醇結(jié)晶得到0.39g標(biāo)題化合物的(S)對(duì)映體，為灰白色固體，一富馬酸鹽，半水合物，m.p.187-188℃。元素分析C18H24N2O3·C4H4O4·0.5H2O計(jì)算值C，59.85；H，6.62；N，6.34實(shí)測(cè)值C，59.81；H，6.61，N，6.28實(shí)施例102-[(2-吡啶-3-基-乙氨基)甲基]-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮將(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(0.80g，2.1mmol)和3-(2-氨基乙基)吡啶(1.30g，10.6mmol)在15ml無(wú)水DMSO中合并，在氮?dú)夥罩杏?5℃加熱9小時(shí)。使反應(yīng)物冷卻，并在二氯甲烷和去離子水之間分配，水層用另外的二氯甲烷萃取，合并有機(jī)餾分，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮后得到橙色油。此油用硅膠柱色譜純化，用0.75％甲醇/二氯甲烷洗去不純物，濃度為3-5％甲醇/二氯甲烷洗出所需產(chǎn)物，真空濃縮后得到米色固體(0.48g，69％)。該固體用加入了4N異丙醇化的HCl的異丙醇重結(jié)晶得到0.27g標(biāo)題化合物的(S)對(duì)映體，為淺黃色固體二鹽酸鹽，0.75水合物，m.p.174-176℃。元素分析C18H19N3O3·2HCl·0.75H2O計(jì)算值C，52.50；H，5.51；N，10.00實(shí)測(cè)值C，52.19；H，6.29；N，10.00
實(shí)施例112-{[3-(3-二甲氨基苯氧基)-丙氨基]-甲基]-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮將(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(0.80g，2.13mmol)和3-(3-二甲氨基苯氧基)-丙胺(2.07g，10.6mmol)在15ml無(wú)水DMSO中合并，在氮?dú)夥罩杏?5℃加熱4小時(shí)。使反應(yīng)物溶于150ml二氯甲烷，用每份40ml的水洗滌6次。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和真空濃縮后得到棕色油。此油用硅膠柱色譜純化，用0.75％甲醇/二氯甲烷洗去不純物，濃度為12％甲醇/二氯甲烷洗出所需產(chǎn)物，真空濃縮后得到油(0.27g，32％)。該油用在熱的異丙醇中加入了富馬酸溶液(0.086g，0.75mmol)的異丙醇結(jié)晶得到0.17g標(biāo)題化合物的(S)對(duì)映體，為棕色固體，一富馬酸鹽，m.p.136-138℃。元素分析C22H27N3O4·C4H4O4計(jì)算值C，60.81；H，6.08；N，8.18實(shí)測(cè)值C，61.17；H，6.21；N，8.3實(shí)施例122-{[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-甲基}-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮將(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(0.80g，2.13mmol)和噻吩-2-基甲胺(1.45g，12.80mmol)在15ml無(wú)水DMSO中合并，在氮?dú)夥罩杏?5℃加熱6小時(shí)。使反應(yīng)物溶于150ml二氯甲烷，用每份40ml的水洗滌6次。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和真空濃縮后得到暗橙色油。此油用硅膠柱色譜純化，用0.75％甲醇/二氯甲烷洗去不純物，濃度為1-2％甲醇/二氯甲烷洗出所需產(chǎn)物，真空濃縮后得到油(0.44g，54％)。粗制的產(chǎn)物用在熱的異丙醇中加入了富馬酸溶液(0.18g，1.5mmol)的異丙醇結(jié)晶得到0.48g標(biāo)題化合物的(S)對(duì)映體，為淺黃色固體，一富馬酸鹽，1/4水合物，m.p.210-211℃。元素分析C16H16N2O3S·C4H4O4·0.25H2O計(jì)算值C，54.98；H，4.73；N，6.41實(shí)測(cè)值C，55.03；H，4.70；N，6.23實(shí)施例132-{[3-(喹啉-7-基氧基)-丙氨基]-甲基}-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮將(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(0.80g，2.13mmol)和3-(喹啉-7-基氧基)-丙胺(2.15g，10.6mmol)在15ml無(wú)水DMSO中合并，在氮?dú)夥罩杏?5℃加熱6小時(shí)。使反應(yīng)物溶于150ml二氯甲烷，用每份40ml的水洗滌6次。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮后得到暗棕色油。此油用硅膠柱色譜純化，用0.75％甲醇/二氯甲烷洗去不純物，濃度為4-5％甲醇/二氯甲烷洗出所需產(chǎn)物，真空濃縮后得到米色固體(0.30g，35％)。粗制的固體用加入了4N異丙醇化的HCl的異丙醇重結(jié)晶得到0.14g標(biāo)題化合物的(S)對(duì)映體，為淺黃色固體二鹽酸鹽，水合物，m.p.176-177℃。元素分析C23H23N3O4·2HCl·H2O計(jì)算值C，55.65；H，5.48；N，8.46實(shí)測(cè)值C，55.48；H，5.98；N，8.36實(shí)施例142-{[(金剛烷-1-基甲基)-氨基]-甲基}-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮將(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(0.70g，1.87mmol)和1-金剛烷甲胺(1.55g，9.35mmol)在15ml無(wú)水DMSO中合并，在氮?dú)夥罩杏?5℃加熱6小時(shí)。使反應(yīng)物溶于150ml乙酸乙酯，用每份40ml的水洗滌6次。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和真空濃縮后得到暗棕色油。此油用硅膠柱色譜純化，以0.75％甲醇/二氯甲烷為洗脫液，得到0.51g(74％)所需產(chǎn)物，為米色固體。粗制的產(chǎn)物用在熱的異丙醇中加入了富馬酸溶液(0.18g，1.5mmol)的異丙醇結(jié)晶得到0.49g標(biāo)題化合物的(S)對(duì)映體，為灰白色固體，一富馬酸鹽，半水合物，m.p.201-202℃。元素分析C22H28N2O3·C4H4O4·0.5H2O計(jì)算值C，63.25；H，6.78；N，5.67實(shí)測(cè)值C，63.23；H，6.87；N，5.60實(shí)施例152-(芐氨基-甲基)-2，3，8，9-甲氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮以(S)-甲苯磺酸縮水甘油酯代替(R)-甲苯磺酸縮水甘油酯用上述制備(R)對(duì)映體的相同方法制備的(S)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(2.0g，5.3mmol)，與芐胺(2.9ml，26.7mmol)在氮?dú)夥罩幸黄鹬糜?0ml新蒸的DMSO中，然后混合物在75-80℃攪拌加熱3小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫后在乙酸乙酯和鹽水之間分配，DMSO層用乙酸乙酯萃取，合并的乙酸乙酯萃取液用水洗滌，去除痕量的DMSO，用硫酸鈉干燥和真空濃縮。殘余物用硅膠柱色譜純化，以乙酸乙酯為洗脫液，得到所需產(chǎn)物的游離堿(1.4g，4.5mmol，83％)，在減壓狀態(tài)下為固化的油。將此游離堿溶于20ml乙醇，用0.25M乙醇化的富馬酸(10ml)處理，用乙醚沉淀得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體富馬酸鹽，主要是(R)構(gòu)型，m.p.195-196℃。由手性HPLC測(cè)定知道其含有9％(S)對(duì)映體，在此申請(qǐng)中用此實(shí)施例得到了藥物試驗(yàn)結(jié)果。元素分析C18H18N2O3·C4H4O4計(jì)算值C，61.97；H，5.20；N，6.57實(shí)測(cè)值C，61.96；H，5.13；N，6.51實(shí)施例162-(戊氨基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮將(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(0.80g，2.13mmol)和戊胺(0.93g，10.6mmol)在15ml無(wú)水DMSO中合并，在氮?dú)夥罩杏?5℃加熱6小時(shí)。使反應(yīng)物溶于150ml二氯甲烷，用每份40ml的水洗滌6次。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和真空濃縮后得到棕色油。此油用硅膠柱色譜純化，以0.75％甲醇/二氯甲烷洗去不純物，濃度為1-2％甲醇/二氯甲烷洗出所需產(chǎn)物，真空濃縮后得到油(0.20g，32％)。產(chǎn)物用在熱的異丙醇中加入了富馬酸溶液(0.090g，0.77mmol)的異丙醇結(jié)晶得到0.10g標(biāo)題化合物的(S)對(duì)映體，為灰白色固體，半富馬酸鹽，m.p.238-239℃。元素分析C16H22N2O3·0.5C4H4O4計(jì)算值C，62.05；H，6.94；N，8.04實(shí)測(cè)值C，61.54；H，6.89；N，7.92實(shí)施例172-[(4-甲氧基芐氨基)-甲基]-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮將(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(1.00g，2.66mmol)和4-甲氧基芐胺(1.40g，10.7mmol)在10ml無(wú)水DMSO中合并，在氮?dú)夥罩杏?5℃加熱3.5小時(shí)。冷卻至室溫后，加入150ml水，混合物用每份250ml35％乙酸乙酯/己烷萃取二次，合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和真空濃縮后得到油。此油用硅膠柱色譜純化，以2％甲醇/二氯甲烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物的游離堿(0.51g，64％)，真空濃縮后為油。產(chǎn)物用加入了1當(dāng)量富馬酸的乙醇結(jié)晶得到0.44g標(biāo)題化合物的(S)對(duì)映體，為灰白色固體富馬酸鹽，1/4水合物，m.p.205-205.5℃。元素分析C19H20N2O4·C4H4O4·0.25H2O計(jì)算值C，59.93；H，5.36；N，6.08實(shí)測(cè)值C，59.93；H，5.23；N，6.14
實(shí)施例182-(萘-1-基-甲氨基-甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮將(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(1.05g，2.80mmol)和1-萘甲胺(2.05g，14mmol)在10ml無(wú)水DMSO中合并，在氮?dú)夥罩杏?5℃加熱4小時(shí)。冷卻至室溫后，加入150ml水，混合物用每份250ml35％乙酸乙酯/己烷萃取二次，合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和真空濃縮后得到油。此油用硅膠柱色譜純化，以1％甲醇/二氯甲烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物的游離堿(0.27g，27％)，真空濃縮后為油。產(chǎn)物用加入了1當(dāng)量富馬酸的乙醇結(jié)晶得到0.25g標(biāo)題化合物的(S)對(duì)映體，為淡黃色固體富馬酸鹽，1/2水合物，m.p.167-168℃元素分析C22H20N2O4·C4H4O4·0.5H2O計(jì)算值C，64.32；H，5.19；N，5.77實(shí)測(cè)值C，64.19；H，5.48；N，5.47實(shí)施例192-(4-三氟甲基-芐氨基-甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2-3-e]吲哚-8-酮將(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(1.03g，2.75mmol)和4-三氟甲基芐胺(1.60ml11.2mmol)在15ml無(wú)水DMSO中合并，在氮?dú)夥罩杏?5℃加熱3.5小時(shí)。冷卻至室溫后，加入150ml水，混合物用每份250ml35％乙酸乙酯/己烷萃取二次，合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和真空濃縮后得到油。此油用硅膠柱色譜純化，以5％甲醇/二氯甲烷為洗脫液，得到標(biāo)題化合物的游離堿(0.56g，54％)，將如此得到的產(chǎn)物用加入了1當(dāng)量富馬酸的乙醇結(jié)晶得到0.06g標(biāo)題化合物的(S)對(duì)映體，為灰白色固體富馬酸鹽，m.p.211-212℃。元素分析C19H17F3N2O3·C4H4O4計(jì)算值C，55.87；H，4.28；N，5.67實(shí)測(cè)值C，55.56；H，3.93；N，5.75實(shí)施例202-(4-氟-芐氨基)-甲基-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮將(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(1.15g，3.07mmol)和4-氟芐胺(1.56ml，13.6mmol)在15ml無(wú)水DMSO中合并，在氮?dú)夥罩杏?5℃加熱3.5小時(shí)。冷卻至室溫后，加入150ml水，混合物用每份250ml50％乙酸乙酯/己烷萃取二次，合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和真空濃縮后得到油。此油用硅膠柱色譜純化，以0.75％甲醇/二氯甲烷為洗脫液，將如此得到的標(biāo)題化合物的游離堿(0.62g，62％)用加入了1當(dāng)量富馬酸的乙醇結(jié)晶得到0.69g標(biāo)題化合物的(S)對(duì)映體，為灰白色固體富馬酸鹽，m.p.218-220℃。元素分析C18H17FN2O3·C4H4O4計(jì)算值C，59.46；H，4.76；N，6.30實(shí)測(cè)值C，59.04；H，4.67；N，6.23實(shí)施例212-(4-苯基丁氨基)-甲基-2，3，8，9-四氫-7H-1.4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮將(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(1.05g，2.80mmol)和苯基丁胺(1.99ml，12.5mmol)在15ml無(wú)水DMSO中合并，在氮?dú)夥罩杏?5℃加熱4小時(shí)。冷卻至室溫后，加入200ml水，混合物用每份300ml50％乙酸乙酯/己烷萃取二次，合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和真空濃縮后得到油。此油用硅膠柱色譜純化，以1％甲醇/二氯甲烷為洗脫液，將如此得到的標(biāo)題化合物的游離堿(0.26g，30％)用加入了1當(dāng)量富馬酸的乙醇結(jié)晶得到0.25g標(biāo)題化合物的(S)對(duì)映體，為棕黃色固體富馬酸鹽，1/2水合物，m.p.185-186℃。元素分析C21H24N2O3·C4H4O4·0.5H2O計(jì)算值C，62.88；H，6.12；N，5.87實(shí)測(cè)值C，62.88；H，6.04；N，5.79實(shí)施例222-(4-氟-芐氨基)-甲基-9-(4-氟-苯基-亞乙基)-2，3，8，9-四氫-7H-1.
4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮在實(shí)施例20所述的反應(yīng)中延長(zhǎng)加熱時(shí)間時(shí)此標(biāo)題化合物作為副產(chǎn)物分離出來(lái)。在此反應(yīng)中所用的4-氟芐胺隨后可測(cè)定出含有4-氟苯甲醛。在實(shí)施例20的色譜分析的早期餾分中可分離出標(biāo)題化合物，得到的濃縮產(chǎn)物為橙色油，加入富馬酸的熱乙醇溶液進(jìn)行結(jié)晶得到0.06g(S)構(gòu)型的橙色固體1/2富馬酸鹽，1/2水合物，m.p.202℃。元素分析C25H20F2N2O3·0.5C4H4O4·0.5H2O計(jì)算值C，63.27；H，4.39；N，5.09實(shí)測(cè)值C，65.01；H，4.53；N，5.58實(shí)施例23N-(3-{3-[(8-氧代-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-2-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯基)-乙酰胺將(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(1.04g，2.77mmol)和3-(3-乙酰胺基苯氧基)丙胺(2.6g，12.5mmol)在15ml無(wú)水DMSO中合并，在氮?dú)夥罩杏?5℃加熱3.5小時(shí)。冷卻至室溫后，加入200ml水，混合物用每份250ml50％乙酸乙酯/己烷萃取二次，合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和真空濃縮后得到油。此油用硅膠柱色譜純化，以2％甲醇/二氯甲烷為洗脫液。將如此得到的標(biāo)題化合物的游離堿(0.68g，62％)用加入了1當(dāng)量富馬酸的乙醇結(jié)晶得到0.56g標(biāo)題化合物的(S)對(duì)映體，為淡黃色固體1/2富馬酸鹽，1/2水合物，m.p.197-198℃。元素分析C22H25N3O5·0.5C4H4O4·0.5H2O計(jì)算值C，61.23；H，5.93；N，8.79實(shí)測(cè)值C，60.64；H，6.06；N，8.56實(shí)施例242-(丙炔-2-基氨基-甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮將(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(1.03g，2.75mmol)和丙炔基胺(0.85ml，12.3mmol)在20ml無(wú)水DMSO中合并，在氮?dú)夥罩杏?5℃加熱3.5小時(shí)。冷卻至室溫后，加入100ml水，混合物用每份200ml50％乙酸乙酯/己烷萃取二次，合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和真空濃縮后得到油。此油用硅膠柱色譜純化，以1％甲醇/二氯甲烷為洗脫液，將如此得到的標(biāo)題化合物的游離堿(0.50g，71％)用加入了1當(dāng)量富馬酸的異丙醇結(jié)晶得到0.42g標(biāo)題化合物的(S)對(duì)映體，為淡黃色固體富馬酸鹽，m.p.167-168℃。元素分析C14H14N2O3·C4H4O4計(jì)算值C，57.75；H，4.85；N，7.48實(shí)測(cè)值C，57.93；H，5.16；N，7.28實(shí)施例252-[(3-三氟甲基-芐氨基)-甲基]-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮將(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(1.01g，2.70mmol)和3-三氟甲基芐胺(1.75ml，12.0mmol)在15ml無(wú)水DMSO中合并，在氮?dú)夥罩杏?5℃加熱4小時(shí)。冷卻至室溫后，加入200ml水，混合物用每份250ml50％乙酸乙酯/己烷萃取二次，合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和真空濃縮后得到油。此油用硅膠柱色譜純化，以2％甲醇/二氯甲烷為洗脫液，將如此得到的標(biāo)題化合物的游離堿(0.20g，20％)用加入了1當(dāng)量富馬酸的異丙醇結(jié)晶得到0.17g標(biāo)題化合物的(S)對(duì)映體，為淡黃色固體富馬酸鹽，1/2水合物，m.p.158-160℃。元素分析C19H17F3N2O3·C4H4O4·0.5H2O計(jì)算值C，54.87；H，4.41；N，5.56實(shí)測(cè)值C，54.70；H，4.09；N，5.57實(shí)施例262-(芐氨基-甲基)-2，3-二氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮把如實(shí)施例1制備的0.60g(S)-2-(芐氨基-甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮溶于200ml1NNaOH和150ml甲醇，并在不隔離空氣的情況下攪拌48小時(shí)，中和并用乙酸乙酯萃取。濃縮有機(jī)相得到200mg暗紅色油。此油用在熱異丙醇中加入了富馬酸(79mg，0.68mmol)溶液的異丙醇結(jié)晶得到0.12g標(biāo)題化合物的(S)對(duì)映體，為暗紅色固體，m.p.177℃。元素分析C19H17F3N2O3·C4H4O4計(jì)算值C，55.87；H，4.28；N，5.67實(shí)測(cè)值C，55.56；H，3.93；N，5.75實(shí)施例272-[(4-三氟甲氧基-芐氨基)-甲基]-2，3，8，9-四氫-7H-1.4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮將(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(1.0g，2.7mmol)和4-三氟甲氧基芐胺(2.0g，11mmol)在30ml無(wú)水DMSO中合并，在氬氣氛中于90℃加熱4小時(shí)。冷卻至室溫后，混合物用400ml1∶1乙酸乙酯/己烷稀釋?zhuān)?00ml飽和碳酸氫鈉溶液以及二份各250ml的水和飽和鹽水洗滌，混合物用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和真空濃縮后得到油。此油用硅膠柱色譜純化，以1％甲醇/三氯甲烷為洗脫液，將如此得到的標(biāo)題化合物的游離堿(0.49g)用加入了1當(dāng)量富馬酸的乙醇結(jié)晶得到0.29g標(biāo)題化合物的(S)對(duì)映體，為白色固體富馬酸鹽，m.p.201-202℃。元素分析C19H17F3N2O3·C4H4O4計(jì)算值C，54.12；H，4.15；N，5.49實(shí)測(cè)值C，55.80；H，3.97；N，5.36中間體8(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-甲基-2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯將(S)-(6-甲基-2，3-二氫苯并(1，4-二氧雜環(huán)己烯-2-基)-甲醇(10.1g，56.2mmol)溶于375ml吡啶，在此溶液中加入21.4g(0.11mmol)對(duì)甲苯磺酰氯，混合物在氮?dú)夥罩杏谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)物在冰-水浴中冷卻，并在其中緩慢加入400ml水?；旌衔锸覝叵聰嚢?小時(shí)，真空除去溶劑生成暗棕色油。將其溶于乙酸乙酯，用2N鹽酸水溶液，用水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和真空濃縮后得到油。此油用硅膠柱色譜純化，以40％己烷/二氯甲烷為洗脫液，得到15.1g(89％)標(biāo)題化合物的無(wú)色油。1H(CDCl3)d，7.80δ(2H)；d，7.38δ(2H)，s，6.61δ(3H)；包峰(envelope)，4.40-3.90δ(5H)；s，2.40δ(3H)；s，2.20δ(3H).
中間體9(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-甲基-7-硝基-2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯將(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-甲基-2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯(15.1g，50mmol)溶于154ml二氯乙烷，并在冰-水浴中冷卻至0℃。在此冷卻的溶液中用10分鐘時(shí)間滴加入硝酸(sp.gr.1.49)的38ml二氯乙烷溶液，混合物在氮?dú)夥罩杏?℃下攪拌1小時(shí)，在此之后向反應(yīng)物中加入冰使其驟冷。混合物用二氯甲烷稀釋?zhuān)蔑柡吞妓釟溻c水溶液以及水和用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和真空濃縮后得到16.8g標(biāo)題化合物黃色油。1H(DMSO-d6)d，7.80δ(2H)；d，7.45δ(2H)，s，7.40δ(1H)；s，6.98δ(1H)；m，4.57δ(1H)；m，4.40δ(2H)；m，4.20δ(1H)；m，4.10δ(1H)；s，2.43δ(3H)；s，2.40δ(3H).
中間體10(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-甲基-7-氨基-2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯將(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-甲基-7-硝基-2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯(16.8g，44.6mmol)加入1.8g10％鈀-碳于150ml甲醇的懸浮液。混合物在58psi的氫氣中用Parr儀氫化過(guò)夜。然后通過(guò)硅藻土過(guò)濾混合物，用乙酸乙酯洗滌催化劑，真空濃縮濾液得到11.7g淡黃色固體標(biāo)題化合物。1H(DMSO-d6)d，7.80δ(2H)；d，7.48δ(2H)，s，6.40δ(1H)；s，6.08δ(1H)s，4.40δ(2H)；m，4.30δ(2H)；m，4.10δ(2H)；m，3.80δ(1H)；s，2.40δ(3H)；s，1.90δ(3H).
中間體11(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-甲基-7-氨基-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮在配備有滴液漏斗、溫度計(jì)和氮?dú)膺M(jìn)氣管的三頸燒瓶中放入5.56g(41.4mmol)甲基硫代乙酸乙酯和130ml無(wú)水二氯甲烷，將此溶液用干冰/異丙醇浴冷卻至-78℃，并用3分鐘時(shí)間向其中加入5.20g(38.4mmol)硫酰氯，用15分鐘時(shí)間在此反應(yīng)混合物中滴加(R)-2-甲苯-4-磺酰氧基甲基-6-甲基-7-氨基-2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯(11.7g，33.6mmol)和Proton Sponge(8.64g，40.3mmol)于220ml二氯甲烷中的溶液，混合物在-78℃攪拌2小時(shí)，然后用10分鐘時(shí)間滴加5.2g(40.3mmol)二異丙基乙胺，繼續(xù)在-78℃再攪拌1小時(shí)，之后使反應(yīng)物至室溫，并在此溫度下于氮?dú)庵袛嚢柽^(guò)夜。將得到的溶液用500ml二氯甲烷稀釋?zhuān)柡望}水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮得到棕色油。將其溶于140ml冰乙酸，在氮?dú)庵杏谑覝財(cái)嚢?.5小時(shí)。然后真空除去溶劑并用500ml二氯甲烷代替，混合物用每份為300ml的飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾和真空濃縮成為橙色泡末狀物，將該泡末狀物溶于175mlTHF，并將其加入大約100g阮內(nèi)鎳的懸浮液(在水中以漿液稱(chēng)重的Ra-Ni)，先用水、0.5％乙酸水溶液，再用水，最后用THF洗滌，反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后潷析出溶液，催化劑用THF洗滌。減少合并的有機(jī)餾分體積直到形成沉淀，過(guò)濾分離出標(biāo)題化合物(5.15g，50％)，為米色固體，m.p.233-235℃。元素分析C19H19NO6S·0.25H2O計(jì)算值C，57.93；H，4.99；N，3.56實(shí)測(cè)值C，57.72；H，4.96；N，3.56實(shí)施例282-[(4-甲基-芐氨基)-甲基]-6-甲基-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2、3-e]吲哚-8-酮將(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-甲基-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(1.20g，3.10mmol)和4-甲基芐胺(2.07g，17.0mmol)在22ml無(wú)水DMSO中合并，在氮?dú)夥罩杏?5℃加熱3.5小時(shí)。冷卻至室溫后，加入150ml水，混合物用每份250ml35％乙酸乙酯/己烷萃取二次，合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和真空濃縮后得到0.38g淡黃色固體。將如此得到的標(biāo)題化合物的游離堿用加入了富馬酸(0.14g，1.2mmol)的乙醇結(jié)晶得到0.43g標(biāo)題化合物的(S)對(duì)映體，1/4乙醇化物，m.p.225-227℃。元素分析C20H22N2O3·C4H4O4·0.25C2H6O計(jì)算值C，63.27；H，5.87；N，6.08實(shí)測(cè)值C，63.46；H，5.79；N，5.97實(shí)施例292-{[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-甲基}-6-甲基-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮將(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-甲基-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(1.00g，2.57mmol)和噻吩-2-甲胺(1.42g，12.6mmol)在15ml無(wú)水DMSO中合并，在氮?dú)夥罩杏?0℃加熱6小時(shí)。冷卻至室溫后，加入250ml水，沉淀出棕色固體，將其溶于二氯甲烷，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和真空濃縮后得到片狀橙色固體，將其用硅膠柱色譜純化，以1.5％甲醇/二氯甲烷為洗脫液。將如此得到的標(biāo)題化合物的游離堿(0.27g)用加入了富馬酸(0.10g，0.90mmol)的異丙醇結(jié)晶得到0.28g標(biāo)題化合物的(S)對(duì)映體，為淺橙色固體富馬酸鹽，m.p.211-212℃。元素分析C17H18N2O3S·C4H4O4計(jì)算值C，56.49；H，4.97；N，6.27實(shí)測(cè)值C，56.21；H，4.99；N，6.14實(shí)施例306-甲基-2-{[(萘-1-甲基)-氨基]-甲基}-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮將(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-甲基-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(0.80g，2.1mmol)和1-萘甲胺(1.57g，10.3mmol)在15ml無(wú)水DMSO中合并，在氮?dú)夥罩杏?0℃加熱6小時(shí)。冷卻至室溫后，加入250ml水，混合物用每份250ml35％乙酸乙酯/己烷萃取二次，合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和真空濃縮后得到淺橙色油，將其用硅膠柱色譜純化，以1.5％甲醇/二氯甲烷為洗脫液。將其用加入了富馬酸(0.13g，1.2mmol)的異丙醇結(jié)晶得到0.36g標(biāo)題化合物的(S)對(duì)映體，為淺黃色固體富馬酸鹽，1/4乙醇化物，m.p.194-195℃。元素分析C23H22N2O3·C4H4O4計(jì)算值C，66.11；H，5.34；N，5.71實(shí)測(cè)值C，66.03；H，5.34；N，5.80實(shí)施例312-(芐氨基)-甲基)-6-甲基-2.3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[ 2，3-e]吲哚-8-酮將(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-甲基-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(1.57g，4.04mmol)和芐胺(2.18g，5.6mmol)在10ml無(wú)水DMSO中合并，在氮?dú)夥罩杏?5℃加熱3小時(shí)。冷卻至室溫后，加入150ml水，混合物用每份250ml35％乙酸乙酯/己烷萃取二次，合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和真空濃縮后得到橙色油，硅膠柱色譜純化，以2％甲醇/二氯甲烷為洗脫液得到1.08g標(biāo)題化合物的游離堿，為淺米色固體。將其用加入了富馬酸(0.42g，3.7mmol)的異丙醇結(jié)晶得到0.49g標(biāo)題化合物的(S)對(duì)映體，為米色固體富馬酸鹽，m.p.219-220℃。元素分析C19H20N2O3·C4H4O4計(jì)算值C，62.72；H，5.49，N，6.36實(shí)測(cè)值C，62.44；H，5.29；N，5.57實(shí)施例322-[(4-氟-芐氨基)-甲基]-6-甲基-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮將(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-甲基-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(0.28g，0.72mmol)和4-氟芐胺(0.45g，3.6mmol)在10ml無(wú)水DMSO中合并，在氮?dú)夥罩杏?0℃加熱4小時(shí)。冷卻至室溫后，加入150ml水，混合物用每份250ml35％乙酸乙酯/己烷萃取二次，合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用磁酸鎂干燥，過(guò)濾和真空濃縮后得到橙色半固體，用硅膠柱色譜純化，以1％甲醇/二氯甲烷為洗脫液得到標(biāo)題化合物游離堿，為棕色固體，將其用加入了富馬酸(0.20g，1.7mmol)的異丙醇結(jié)晶得到0.06g標(biāo)題化合物的(S)對(duì)映體，為米色固體富馬酸鹽，m.p.233-234℃。元素分析C19H19FN2O3·C4H4O4計(jì)算值C，60.26；H，5.06；N，6.11實(shí)測(cè)值C，59.96；H，4.87；N，6.14中間體12(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-氟-2，3-二氫苯并[1.4]二氧雜環(huán)己烯將(S)-6-氟-2，3-二氫苯并(1，4-二氧雜環(huán)己烯-2-基)-甲醇(17g，92mmol)溶于1升吡啶，在此溶液中加入38g(0.20mmol)對(duì)甲苯磺酰氯，混合物在氮?dú)夥罩杏谑覝叵聰嚢?天。反應(yīng)物在冰-水浴中冷卻，并在其中緩慢加入10ml水?；旌衔锸覝叵聰嚢?小時(shí)，真空除去溶劑，用800ml二氯甲烷代替，此溶液用500ml1NHCl水溶液，用飽和的碳酸氫鈉溶液和用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮和用硅膠柱色譜純化，以50％己烷/二氯甲烷為洗脫液，得到25.1g(89％)標(biāo)題化合物，為灰白色固體。1H(CDCl3)d，7.86δ(2H)；d，7.32δ(2H)，dd，6.65δ(1H)；m，6.58δ(2H)；m，4.34δ(1H)；m，4.20δ(3H)；m，4.00δ(1H)；s，2.43δ(3H).
中間體13(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基-6-氟-7-硝基-2，3-二氫苯并[1.4]二氧雜環(huán)己烯將(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-氟-2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯(25.1g，74mmol)溶于250ml二氯乙烷，并在冰-水浴中冷卻至0℃。在此冷卻的溶液中用15分鐘時(shí)間滴加入硝酸(sp.gr.1.49)的60ml二氯乙烷溶液，混合物在氮?dú)夥罩杏?℃下攪拌2小時(shí)，在此之后向反應(yīng)物中加入500g冰使其驟冷?；旌衔镉枚燃淄橄♂屩?00ml，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和真空濃縮后得到25g粗產(chǎn)物。將其用硅膠柱色譜純化，以1∶1己烷/乙酸乙酯為洗脫液得到21g標(biāo)題化合物黃色固體。1H(CDCl3)d，7.80δ(2H)；d，7.50δ(1H)，s，7.38δ(2H)；d，6.76δ(1H)；m，4.40δ(2H)；m，4.25δ(2H)；m，4.15δ(1H)；s，2.43δ(3H).
中間體14(R)-2-(甲裝-4-磺酰氫基甲基)-6-氟-7-氨基-2，3-二氫裝并[1，4]二氧雜環(huán)己烯將(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基-6-氟-7-硝基-2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯(21g，55mmol)加入2.0g 10％鈀-碳于250ml甲醇的懸浮液。向其中加入15ml4N異丙醇化鹽酸?；旌衔镌?0-60psi的氫氣中用Parr儀氫化20小時(shí)。然后通過(guò)硅藻土過(guò)濾混合物，用乙酸乙酯洗滌催化劑，真空濃縮濾液得到21.4g標(biāo)題化合物，為灰色固體鹽酸鹽。1H(DMSO-d6)d，7.80δ(2H)；d，7.47δ(2H)，d，6.95δ(1H)；d，6.85δ(1H)；m，4.40δ(1H)；m，4.25δ(3H)；m，4.00δ(1H)；s，2.40δ(3H).
中間體15(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-氟-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮在配備有滴液漏斗、溫度計(jì)和氮?dú)膺M(jìn)氣管的三頸燒瓶中放入6.15ml(48.0mmol)甲基硫代乙酸乙酯和65ml無(wú)水二氯甲烷，將此溶液用干冰/異丙醇浴冷卻至-78℃，并用5分鐘時(shí)間向其中加入3.80g(47.0mmol)硫酰氯的30ml二氯甲烷溶液，使反應(yīng)物保持-78℃30分鐘。用1小時(shí)時(shí)間在此混合物中滴加(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-氟-7-氨基-2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯(15.7g，45.0mmol)和Proton Sponge(11.7g，47.0mmol)于150ml二氯甲烷中的溶液，混合物在-78℃攪拌2小時(shí)，然后用10分鐘時(shí)間滴加9.5g(54mmol)二異丙基乙胺于20ml二氯甲烷中的溶液，繼續(xù)在-78℃再攪拌1小時(shí)，之后使反應(yīng)物至室溫，并在此溫度下于氮?dú)庵袛嚢?小時(shí)。將得到的溶液用500ml二氯甲烷稀釋?zhuān)蔑柡望}水洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮得到棕色油。將其溶于200ml冰乙酸，在氮?dú)庵杏谑覝財(cái)嚢?0小時(shí)。然后真空除去溶劑并用500ml二氯甲烷代替，混合物用每份為300ml的飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾和真空濃縮成為棕色油，將該油用硅膠柱色譜純化，以2％甲醇/二氯甲烷為洗脫液，將如此得到的淡棕色固體(13.0g，66％)溶于200mlTHF，并將其加入大約200g阮內(nèi)鎳的600mlTHF懸浮液(在水中以漿液稱(chēng)重的Ra-Ni)中，先用水，0.5％乙酸水溶液，再用水，最后用THF洗滌，反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后潷析出溶液，催化劑用THF洗滌。濃縮合并的有機(jī)餾分，產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化，以二氯甲烷為洗脫液，分離出標(biāo)題化合物(4.54g，40％)，為灰白色固體，m.p.205-206℃。元素分析C19H16FN06S·0.25H2O計(jì)算值C，54.34；H，4.18；N，3.52實(shí)測(cè)值C，54.12，H，4.24；N，3.41
實(shí)施例332-(芐氨基-甲基)-6-氟-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮將(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-氟-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(1.0g，2.5mmol)和芐胺(1.3g，12.5mmol)在30ml無(wú)水DMSO中合并，在氬氣氛中于80-90℃加熱4小時(shí)。冷卻至室溫后，混合物用500ml1∶1乙酸乙酯/己烷稀釋?zhuān)?50ml飽和碳酸氫鈉水溶液、二份各250ml的水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和真空濃縮。殘余物用硅膠柱色譜純化，以0.5％甲醇/三氯甲烷為洗脫液得到0.65g標(biāo)題化合物的游離堿，為淺黃色油。將其用加入了1當(dāng)量富馬酸的甲醇結(jié)晶得到0.62g標(biāo)題化合物的(S)對(duì)映體，為黃色固體富馬酸鹽，m.p.205-207℃。元素分析C18H17FN2O3·C4H4O4計(jì)算值C，59.46；H，4.76；N，6.30實(shí)測(cè)值C，59.34；H，4.81；N，6.18實(shí)施例346-氟-2-[(4-氟-芐氨基)-甲基]-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮將(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-氟-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(1.0g，2.5mmol)和4-氟芐胺(1.25g，10mmo1)在30ml無(wú)水DMSO中合并，在氬氣氛中于80-90℃加熱4小時(shí)。冷卻至室溫后，混合物用500ml1∶1乙酸乙酯/己烷稀釋?zhuān)?50ml飽和碳酸氫鈉水溶液、二份各250ml的水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和真空濃縮。殘余物用硅膠柱色譜純化，以0.5％甲醇/三氯甲烷為洗脫液得到0.55g標(biāo)題化合物的游離堿，為淺黃色油。將其用加入了1當(dāng)量富馬酸的乙醇結(jié)晶得到0.50g標(biāo)題化合物的(S)對(duì)映體，為白色固體富馬酸鹽，m.p.205-207℃。元素分析C18H16F2N2O3·C4H4O4計(jì)算值C，57.15；H，4.36；N，6.06實(shí)測(cè)值C，56.85；H，4.31；N，5.92
實(shí)施例356-氟-2-[(4-甲基-芐氨基)-甲基]-9-(4-甲基-亞芐基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮將(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-氟-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(1.0g，2.5mmol)和4-甲基芐胺(1.2g，10mmol)在30ml無(wú)水DMSO中合并，在沒(méi)有氣體保護(hù)的情況下于80℃加熱4小時(shí)。冷卻至室溫后，混合物在高真空下，同時(shí)加熱至100℃進(jìn)行濃縮，加入二氯甲烷(300ml)，溶液用250ml飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和真空濃縮。殘余物用硅膠柱色譜純化，以0.5％甲醇/三氯甲烷為洗脫液得到0.51g標(biāo)題化合物的游離堿，為黃色油。將其用加入了1當(dāng)量富馬酸的乙醇結(jié)晶得到0.49g標(biāo)題化合物的(S)對(duì)映體，為橙色固體富馬酸鹽，一水合物，m.p.239-241℃。元素分析C27H25FN2O3·C4H4O4·H2O計(jì)算值C，64.35；H，5.40；N，4.84實(shí)測(cè)值C，64.65；H，5.26；N，4.60實(shí)施例366-氟-2-[(4-甲基-芐氨基)-甲基]-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮將(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-氟-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(1.0g，2.5mmol)和4-甲基芐胺(1.2g，10mmol)在30ml無(wú)水DMSO中合并，在氬氣氛中于80℃加熱4小時(shí)。冷卻至室溫后，混合物用500ml1∶1乙酸乙酯/己烷稀釋?zhuān)?50ml飽和碳酸氫鈉水溶液、二份各250ml的水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和真空濃縮。殘余物用硅膠柱色譜純化，以0.5％甲醇/三氯甲烷為洗脫液，以及用加入了1當(dāng)量富馬酸的甲醇結(jié)晶得到0.57g標(biāo)題化合物的(S)對(duì)映體，為灰白色固體富馬酸鹽，m.p.203-204℃。元素分析C19H19FN2O3·C4H4O4計(jì)算值C，60.26；H，5.06；N，6.11實(shí)測(cè)值C，60.13；H，4.90；N，6.01實(shí)施例372-{[3-(3-二甲氨基-苯氧基)-丙氨基]甲基}-6-氟-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮將(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-氟-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(1.0g，2.5mmol)和3-(3-二甲氨基苯氧基)丙胺(1.92g，10mmol)在30ml無(wú)水DMSO中合并，在氬氣氛中于80-90℃加熱4小時(shí)。冷卻至室溫后，混合物用500ml 1∶1乙酸乙酯/己烷稀釋?zhuān)?50ml飽和碳酸氫鈉水溶液、二份各250ml的水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和真空濃縮。殘余物用硅膠柱色譜純化，以1％甲醇/三氯甲烷為洗脫液得到0.25g標(biāo)題化合物的游離堿黃色油。將其用加入了1當(dāng)量富馬酸的乙醇結(jié)晶得到0.19g標(biāo)題化合物的(S)對(duì)映體，為棕黃色固體富馬酸鹽，m.p.121-123℃。元素分析C22H26FN3O4·C4H4O4計(jì)算值C，58.75；H，5.69；N，7.91實(shí)測(cè)值C，58.95；H，5.73；N，8.09實(shí)施例382-{[(金剛烷-1-基甲基)-氨基]甲基}-6-氟-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮將(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-氟-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(1.0g，2.5mmol)和1-金剛烷基甲胺(1.6g，10mmol)在30ml無(wú)水DMSO中合并，在氬氣氛中于80-90℃加熱4小時(shí)。冷卻至室溫后，混合物用500ml1∶1乙酸乙酯/己烷稀釋?zhuān)?50ml飽和碳酸氫鈉水溶液、二份各250ml的水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和真空濃縮。殘余物用硅膠柱色譜純化，以0.5％甲醇/三氯甲烷為洗脫液得到0.70g標(biāo)題化合物的游離堿無(wú)色油。將其用加入了4N異丙醇化的鹽酸的乙醇結(jié)晶得到0.54g標(biāo)題化合物的(S)對(duì)映體，為蓬松的白色固體鹽酸鹽，m.p.＞260℃。元素分析C22H27FN2O3·HCl計(jì)算值C，62.48；H，6.67；N，6.62實(shí)測(cè)值C，62.13；H，6.82；N，6.56實(shí)施例396-氟-2-{[3-(1H-吲哚-3-基)-丙氨基]甲基}-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮將(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-氟-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(1.0g，2.5mmol)和3-(3-氨基丙基)吲哚(1.74g，10mmol)在30ml無(wú)水DMSO中合并，在氬氣氛中于80-90℃加熱4小時(shí)。冷卻至室溫后，混合物用500ml1∶1乙酸乙酯/己烷稀釋?zhuān)?50ml飽和碳酸氫鈉水溶液、二份各250ml的水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和真空濃縮。殘余物用硅膠柱色譜純化，以0.5％甲醇/三氯甲烷為洗脫液得到0.33g標(biāo)題化合物的游離堿淡黃色油。將其用加入了1當(dāng)量富馬酸的乙醇結(jié)晶得到0.29g標(biāo)題化合物的(S)對(duì)映體，為黃色固體富馬酸鹽，m.p.133℃。元素分析C22H22FN3O3·C4H4O4計(jì)算值C，61.05；H，5.12；N，8.21實(shí)測(cè)值C，61.39；H，5.40；N，8.24實(shí)施例402-[(4-氯-苯氨基)-甲基]-6-氟-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2.3-e]吲哚-8-酮將(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-氟-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(0.55g，1.4mmol)和4-氯芐胺(1.4g，10mmol)在40ml無(wú)水DMSO中合并，在氬氣氛中于100℃加熱6小時(shí)。冷卻至室溫后，混合物用500ml1∶1乙酸乙酯/己烷稀釋?zhuān)?50ml飽和碳酸氫鈉水溶液、二份各250ml的水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和真空濃縮。殘余物用硅膠柱色譜純化，以0.5％甲醇/三氯甲烷為洗脫液得到0.13g標(biāo)題化合物的游離堿淡黃色油。將其用加入了1當(dāng)量(R)-扁桃酸的乙醇結(jié)晶得到0.06g標(biāo)題化合物的(S)對(duì)映體，為桃紅色固體扁桃酸鹽，m.p.187-188℃。元素分析C18H16ClFN2O3·C8H8O3計(jì)算值C，60.65；H，4.70；N，5.44實(shí)測(cè)值C，60.48；H，4.49；N，5.37實(shí)施例416-氟-2-[(4-三氟甲基-芐氨基)-甲基]-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮將(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-氟-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(0.93g，2.37mmol)和4-三氟甲基芐胺(1.65ml11.6mmol)在13ml無(wú)水DMSO中合并，在氮?dú)夥罩杏?5℃加熱3.5小時(shí)。冷卻至室溫后，加入200ml水，用二份各250ml的1∶1乙酸乙酯/己烷萃取，合并的萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和真空濃縮。殘余物用硅膠柱色譜純化，以2％甲醇/二氯甲烷為洗脫液得到0.70g標(biāo)題化合物的游離堿黃色油。將其用加入了1當(dāng)量富馬酸的乙醇結(jié)晶得到0.32g標(biāo)題化合物的(S)對(duì)映體，為白色固體富馬酸鹽，3/4水合物，m.p.192℃。元素分析C19H16F4N2O3·C4H4O4·0.75H2O計(jì)算值C，52.53；H，4.12；N，5.33實(shí)測(cè)值C，52.27；H，3.85；N，5.28實(shí)施例426氟-2-[(4-苯基-丁氨基)甲基]-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氫雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮將(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-氟-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(0.85g，2.16mmol)和4-苯基-丁胺(1.55ml，9.8mmol)在20ml無(wú)水DMSO中合并，在氮?dú)夥罩杏?5℃加熱3.5小時(shí)。冷卻至室溫后，加入200ml水，用二份各250ml的1∶1乙酸乙酯/己烷萃取，合并的萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和真空濃縮。殘余物用硅膠柱色譜純化，以0.5％甲醇/二氯甲烷為洗脫液得到0.40g標(biāo)題化合物的游離堿黃色油。將其用加入了1當(dāng)量富馬酸的乙醇結(jié)晶得到0.33g標(biāo)題化合物的(S)對(duì)映體，為淡黃色固體半富馬酸鹽，1/4水合物，m.p.164℃。元素分析C21H23FN2O3·0.5C4H4O·0.25H2O計(jì)算值C，63.80；H，5.94；N，6.47實(shí)測(cè)值C，63.81；H，5.75；N，6.33中間體162-烯丙氧基-5-氯酚于2升燒瓶中的14g(0.35mol)60％氫化鈉/礦物油懸浮液之中加入500ml己烷，混合物經(jīng)短時(shí)間旋渦攪拌，使固體沉降，潷析出上層清液。加入DMF(800ml)，接著加入47g(0.30mol)5-氯水楊醛于50mlDMF中的溶液，混合物在氮?dú)夥罩杏谑覝財(cái)嚢?0分鐘，然后加入54.5g(0.45mol)烯丙基溴，將此混合物在氮?dú)夥罩杏?5℃加熱18小時(shí)，然后真空除去溶劑，并用1升二氯甲烷替代。此溶液用水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并加入150g(0.50-0.75mol)57-86％的間氯過(guò)氧苯甲酸，混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)物，濾液用三份各400ml的飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，過(guò)濾和真空濃縮，把殘余物溶于750ml甲醇并和150g堿性氧化鋁一起攪拌15小時(shí)。過(guò)濾混合物，真空蒸發(fā)，將粗產(chǎn)物在各自為500ml的1N氫氧化鈉水溶液和二氯甲烷之間分配，有機(jī)相另用500ml堿萃取，合并的堿萃取液用500ml二氯甲烷反洗，最后，堿性萃取液用濃鹽酸小心地酸化，用二份各400ml的二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)萃取液用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和真空濃縮得到37.3g標(biāo)題化合物，為黃色油。1H(CDCl3)s，6.90δ(1H)；q，6.70δ(2H)，s，6.20δ(1H，OH)；m，5.97δ(1H)；q，5.25δ(2H)；d，4.50δ(2H).
中間體17
(R)-2-(2-烯丙氧基-5-氯苯氧基甲基)-環(huán)氧乙烷于1升燒瓶中的4.0g(79mmol)60％氫化鈉/礦物油懸浮液之中加入300ml己烷，混合物經(jīng)短時(shí)間旋渦攪拌，使固體沉降，潷析出上層清液。加入DMF(500ml)，接著加入14.6g(79mmol)2-烯丙氧基-5-氯酚于100mlDMF中的溶液，混合物在氮?dú)夥罩杏谑覝財(cái)嚢?0分鐘，然后加入18.0g(79mmol)(R)-甲苯磺酸甘油酯，將此混合物在氮?dú)夥罩杏?0℃加熱24小時(shí)，然后真空除去溶劑，并用750ml二氯甲烷替代。此溶液用多份各500ml的2N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和真空濃縮得到20g粗產(chǎn)物膠。將其用硅膠柱色譜純化，以二氯甲烷為洗脫液得到9.2g標(biāo)題化合物，為無(wú)色油。1H(CDCl3)s，6.93δ(1H)；d，6.90δ(1H)，d，6.80δ(1H)；m，6.05δ(1H)；d，5.40δ(1H)；d，5.25δ(1H)；d，4.55δ(2H)；dd，4.25δ(1H)；dd，3.97δ(1H)；m，3.35δ(1H)；t，2.95δ(2H)；t，2.75δ(1H).
中間體18(S)-(8-烯丙基-6-氯-2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環(huán)己烯-2-基)甲醇將(R)-2-(2-烯丙氧基-5-氯苯氧基甲基)-環(huán)氧乙烷(9.2g，38mmol)溶于500ml1，3，5-三甲苯，在氮?dú)庵谢亓?8小時(shí)，真空除去溶劑并用500ml乙醇替代。加入碳酸氫鈉(50g，0.60mol)，混合物在氮?dú)庵杏谑覝財(cái)嚢?4小時(shí)。然后，將混合物過(guò)濾和真空濃縮，用500ml二氯甲烷替代溶劑，溶液用水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和真空蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱色譜純化，以三氯甲烷為洗脫液得到8.9g標(biāo)題化合物，為無(wú)色油。1H(CDCl3)s，6.80δ(1H)；s，6.73δ(1H)，m，5.95δ(1H)；d，5.10δ(1H)；d，5.05δ(1H)；m，4.25δ(2H)；m，4.10δ(1H)；m，3.85δ(2H)；m，3.30δ(2H)；bs，2.00δ(1H).
中間體194-甲苯磺酸(R)-8-烯丙基-6-氯-
-2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環(huán)己烯-2-基甲酯把8.9g(37mmol)(S)-(8-烯丙基-6-氯-2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環(huán)己烯-2-基)甲醇溶于500ml吡啶，加入14.3g(75mmol)對(duì)甲苯磺酰氯，混合物在氮?dú)夥罩杏谑覝財(cái)嚢?天，加水使過(guò)量的甲苯磺酰氯停止反應(yīng)，然后真空除去溶劑，并用500ml二氯甲烷替代。此溶液用2份各300ml的2N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空蒸發(fā)和用硅膠柱色譜純化，以1∶1己烷/二氯甲烷為洗脫液，得到10.9g所需的甲苯磺酸鹽，為無(wú)色油。1H(CDCl3)d，7.80δ(2H)；d，7.30δ(2H)，s，6.75δ(1H)；s，6.70δ(1H)；m，5.85δ(1H)；s，5.08δ(1H)；d，5.03δ(1H)；m，4.40δ(1H)；m，4.20δ(2H)；dd，4.05δ(1H)；m，3.20δ(2H)；s，2.45δ(3H).
中間體20(R)-(7-氯-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環(huán)己烯-5-基乙酸把高錳酸鉀(14g，87mmol)溶于140ml水并置于水浴中，在其中加入1.4g(4.9mmol)氯化四正丁基銨，然后用30分鐘時(shí)間再加入10.9g4-甲苯磺酸(R)-8-烯丙基-6-氯-2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環(huán)己烯-2-基甲酯(28mmol)于100ml苯中的溶液，混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入亞硫酸氫鈉(17g，0.12mmol)，混合物用濃鹽酸酸化和用二份各300ml的乙酸乙酯萃取，合并的萃取液用水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空濃縮和硅膠柱色譜純化，以含3％甲醇的二氯甲烷為洗脫液得到5.9g標(biāo)題化合物，為粘稠狀黃色油。1H(CDCl3)d，7.75δ(2H)；d，7.35δ(2H)，s，6.78δ(1H)；s，6.75δ(1H)；m，4.40δ(1H)；m，4.20δ(3H)；dd，4.05δ(1H)；重疊的(collapsed)AB，3.50δ(2H)；s，2.45δ(3H).
中間體21
(R)-(7-氯-6-硝基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3-二氫-苯并(1.4)二氧雜環(huán)己烯-5-基乙酸在冰水浴中向3.0g(7.3mmol)(R)-(7-氯-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環(huán)己烯-5-基乙酸于50ml二氯乙烷的溶液中加入3.6ml(85mmol)硝酸(sp.gr.1.49)的50ml二氯乙烷溶液，使混合物回至室溫并攪拌過(guò)夜。加冰使反應(yīng)停止，混合物用300ml二氯甲烷稀釋?zhuān)盟惋柡望}水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮得到2.8g標(biāo)題化合物，為灰白色固體。1H(DMSO-d6)bs，12.75δ(1H)；d，7.80δ(2H)，d，7.45δ(2H)；s，7.15δ(1H)；m，4.60δ(1H)；m，4.37δ(2H)；m，4.15δ(2H)；s，3.45δ(2H)；s，2.40δ(3H).
中間體22(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-氯-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮在2.8g(6.1mmol)(R)-(7-氯-6-硝基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環(huán)己烯-5-基乙酸的200ml甲醇溶液中加入100mg氧化鉑，混合物在50-psi的氫氣中用Parr儀氫化4小時(shí)。然后通過(guò)硅藻土過(guò)濾混合物，真空濃縮得到2.8g粗制的氨基酸?；旌衔镌?0℃加熱24小時(shí)，真空除去溶劑，加入400ml乙酸乙酯，此溶液用200ml水、200ml飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和真空濃縮，殘余物用硅膠柱色譜純化，以含1％甲醇的二氯甲烷為洗脫液，得到1.4g標(biāo)題化合物，為灰白色固體。1H(DMSO-d6)s，10.63δ(1H)；d，7.80δ(2H)，d，7.45δ(2H)；s，6.75δ(1H)；m，4.55δ(1H)；m，4.35δ(1H)；m，4.20δ(2H)；dd，4.03δ(2H)；AB，3.25δ(2H)；s，2.40δ(3H).
實(shí)施例436-氯-2-[(4-氯-芐氨基)甲基]-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮將(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-氯-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(0.80g，2.0mmo1)和4-氯芐胺(1.1g，8.0mmol)在25ml無(wú)水DMSO中合并，在氬氣氛中于80-90℃加熱4小時(shí)。冷卻至室溫后，混合物用500ml1∶1乙酸乙酯/己烷稀釋?zhuān)?50ml飽和碳酸氫鈉水溶液、二份各250ml的水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和真空濃縮。殘余物用硅膠柱色譜純化，以0.5％甲醇/三氯甲烷為洗脫液得到0.36g標(biāo)題化合物的游離堿，為淡黃色油。將其用加入了1當(dāng)量富馬酸的乙醇結(jié)晶得到0.28g標(biāo)題化合物的(S)對(duì)映體，為棕黃色固體富馬酸鹽，半水合物，m.p.207-209℃。元素分析C18H16Cl2N2O3·C4H4O4·0.5H2O計(jì)算值C，52.39；H，4.20；N，5.55實(shí)測(cè)值C，52.37；H，4.01；N，5.61實(shí)施例446-氯-2-[(4-甲基-芐氨基)甲基]-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮將(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-氯-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(0.80，2.0mmol)和4-甲基芐胺(1.0g，8.0mmol)在25ml無(wú)水DMSO中合并，在氬氣氛中于80-90℃加熱4小時(shí)。冷卻至室溫后，混合物用500ml1∶1乙酸乙酯/己烷稀釋?zhuān)?50ml飽和碳酸氫鈉水溶液、二份各250ml的水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和真空濃縮。殘余物用硅膠柱色譜純化，以0.5％甲醇/三氯甲烷為洗脫液得到0.43g標(biāo)題化合物的游離堿，為淡黃色油。將其用加入了l當(dāng)量富馬酸的乙醇結(jié)晶得到0.32g標(biāo)題化合物的(S)對(duì)映體，為白色固體富馬酸鹽，m.p.218-219℃。元素分析C19H19ClN2O3·C4H4O4計(jì)算值C，58.17；H，4.88；N，5.90實(shí)測(cè)值C，57.84；H，4.53；N，5.97實(shí)施例45
2-(芐氨基)-甲基-6-氯-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮將(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-氯-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(0.80g，2.0mmol)和芐胺(0.86g，8.0mmol)在25ml無(wú)水DMSO中合并，在氬氣氛中于80-90℃加熱4小時(shí)。冷卻至室溫后，混合物用500ml1∶1乙酸乙酯/己烷稀釋?zhuān)?50ml飽和碳酸氫鈉水溶液、二份各250ml的水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和真空濃縮。殘余物用硅膠柱色譜純化，以0.5％甲醇/三氯甲烷為洗脫液得到0.33g標(biāo)題化合物的游離堿，為淡黃色油。將其用加入了1當(dāng)量富馬酸的乙醇結(jié)晶得到0.28g標(biāo)題化合物的(S)對(duì)映體，為白色固體富馬酸鹽，m.p.192-193℃。元素分析C18H17ClN2O3·C4H4O4計(jì)算值C，57.34；H，4.59；N，6.08實(shí)測(cè)值C，57.45；H，4.48；N，6.26實(shí)施例466-氯-2-[(4-氟-芐氨基)-甲基]-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2.3-e1吲哚-8-酮將(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-氯-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(0.80g，2.0mmol)和4-氟芐胺(1.0g，0.80mmol)在25ml無(wú)水DMSO中合并，在氬氣氛中于80-90℃加熱4小時(shí)。冷卻至室溫后，混合物用500ml1∶1乙酸乙酯/己烷稀釋?zhuān)?50ml飽和碳酸氫鈉水溶液、二份各250ml的水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和真空濃縮。殘余物用硅膠柱色譜純化，以0.5％甲醇/三氯甲烷為洗脫液得到0.41g標(biāo)題化合物的游離堿，為淡黃色油。將其用加入了1當(dāng)量富馬酸的乙醇結(jié)晶得到0.29g標(biāo)題化合物的(S)對(duì)映體，為黃色固體富馬酸鹽，1/4水合物，m.p.213-214℃。元素分析C18H16ClFN2O3·C4H4O4·0.25H2O計(jì)算值C，54.67；H，4.27；N，5.79實(shí)測(cè)值C，54.54；H，4.08；N，5.60
權(quán)利要求
1.式I化合物或其藥物可按受鹽
其中R1和R2獨(dú)立地為H、有1至6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基；或R1和R2一起形成由下文定義的R3任意取代的亞芐基或有1至6個(gè)碳原子的亞烷基，或者R1和R2與其相連的碳原子一起形成羰基部分或含3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)；R3為H、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、有1至6個(gè)碳原子的烷基、有1至6個(gè)碳原子的烷氧基、有7至12個(gè)碳原子的芳烷氧基、有2至6個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基、氨基、每個(gè)烷基基團(tuán)含1至6個(gè)碳原子的一-或二-烷基氨基、有2至6個(gè)碳原子的鏈烷酰氨基、有1至6個(gè)碳原子的鏈烷磺酰氨基；R4為H或有1至6個(gè)碳原子的烷基；m為整數(shù)0、1或2之一；n為整數(shù)0、1、2、3、4、5或6之一；Z為H，羥基，有1至6個(gè)碳原子的烷基，有2至6個(gè)碳原子的鏈烯基，有2至6個(gè)碳原子的炔基，有1至6個(gè)碳原子的烷氧基，有3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，有7至15個(gè)碳原子的多環(huán)烴基，任意地由上文定義的R3取代的苯基，任意地由上文定義的R3取代的苯氧基，任意地由上文定義的R3取代的萘基，任意地由上文定義的R3取代的萘氧基，雜芳基或雜芳氧基，其中雜芳基或雜芳氧基的雜環(huán)選自噻吩、呋喃、吡啶、吡嗪、嘧啶、吲哚、吲唑、咪唑、苯并二氫吡喃、香豆素、喹諾酮、喹啉、苯并異噁唑、苯并噁唑、吡唑、吡咯、噻唑、噁唑或異噁唑，以及所述雜環(huán)任意地由上文定義的R3取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥物可接受鹽，其中R1和R2為H或一起形成任意地由權(quán)利要求1定義的R3取代的亞芐基，或者與它們相連的碳原子一起形成羰基部分；R4為H；m為0或1；以及Z為H，羥基，有1至6個(gè)碳原子的烷基，有3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，有7至15個(gè)碳原子的多環(huán)烴基，任意地由權(quán)利要求1定義的R3取代的苯基，任意地由權(quán)利要求1定義的R3取代的苯氧基，任意地由權(quán)利要求1定義的R3取代的萘基，任意地由權(quán)利要求1定義的R3取代的萘氧基，雜芳基或雜芳氧基，其中雜芳基或雜芳氧基的雜環(huán)選自噻吩、呋喃、吡啶、吡嗪、嘧啶、吲哚、吲唑、咪唑、苯并二氫吡喃、香豆素、喹諾酮、喹啉、苯并異噁唑、苯并噁唑、吡唑、吡咯、噻唑、噁唑或異噁唑，以及所述雜環(huán)任意地由權(quán)利要求1定義的R3取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或其藥物可接受鹽，其中R1、R2和R4為H，m為0。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，為2-(芐氨基-甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮或其藥物可接受鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥物可接受鹽，為2-(芐氨基-甲基)-1-亞芐基-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮；2-(芐氨基-甲基)-2，3，9，10-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮；2-氨基甲基-2，3，9，10-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮；2-[(2-吡啶-3-基-乙氨基)-甲基]-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮；2-(4-氟-芐氨基-甲基)-9-(4-氟-苯基-亞乙基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮；2-(丙-2-炔基氨基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮；2-{[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-甲基}-6-甲基-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮；6-氟-2-[(4-甲基芐氨基)-甲基]-9-(4-甲基-亞芐基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，為2-{[3-(1H-吲哚-3-基)-丙氨基]-甲基}-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮或其藥物可接受鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，為2-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙氨基]-甲基}-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮或其藥物可接受鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，為2-[(3-羥基-丙氨基)-甲基]-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮或其藥物可接受鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，為2-[(4-甲基-芐氨基)-甲基]-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮或其藥物可接受鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，為2-(環(huán)己基甲氨基-甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮或其藥物可接受鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，為2-{[3-(3-二甲氨基-苯氧基)-丙氨基]-甲基}-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮或其藥物可接受鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，為2-{[(噻吩-2-基甲基)-氨基]甲基}-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮或其藥物可接受鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，為2-{[3-(喹啉-7-基氧基)-丙氨基]-甲基]-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮或其藥物可接受鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，為2-{[(金剛烷-1-基甲基)氨基]甲基}-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮或其藥物可接受鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，為2-(戊氨基甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮或其藥物可接受鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，為2-[(4-甲氧基-芐氨基)-甲基]-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮或其藥物可接受鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，為2-(萘-1-基-甲氨基-甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮或其藥物可接受鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，為2-(4-三氟甲基-芐氨基-甲基)-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮或其藥物可接受鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，為2-(4-氟-芐氨基)-甲基-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮或其藥物可接受鹽。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，為2-(4-苯基-丁氨基)-甲基-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮或其藥物可接受鹽。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，為N-(3-{3-[(8-氧代-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-2-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯基)-乙酰胺或其藥物可接受鹽。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，為2-[(3-三氟甲基-芐氨基)-甲基]-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮或其藥物可接受鹽。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，為2-(芐氨基-甲基)-2，3-二氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8，9-二酮或其藥物可接受鹽。
24.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，為2-[(4-三氟甲氧基-芐氨基)甲基]-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮或其藥物可接受鹽。
25.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，為2-[(4-甲基-芐氨基)-甲基]-6-甲基-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮或其藥物可接受鹽。
26.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，為6-甲基-2-{[(萘-1-基甲基)氨基]-甲基]-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮或其藥物可接受鹽。
27.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，為2-(芐氨基-甲基)-6甲基-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮或其藥物可接受鹽。
28.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，為2-[(4-氟)-芐氨基-甲基]-6-甲基-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮或其藥物可接受鹽。
29.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，為2-(芐氨基-甲基)-6-氟-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮或其藥物可接受鹽。
30.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，為6-氟-2-[(4-氟-芐氨基)-甲基]-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮或其藥物可接受鹽。
31.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，為6-氟-2-[(4-甲基-芐氨基)-甲基]-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮或其藥物可接受鹽。
32.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，為2-{[3-(3-二甲氨基-苯氧基)-丙氨基]-甲基}-6-氟-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮或其藥物可接受鹽。
33.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，為2-{[(金剛烷-1-基甲基)氨基]-甲基}-6-氟-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮或其藥物可接受鹽。
34.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，為6-氟-2-{[3-(1H-吲哚-3-基)-丙氨基]-甲基}-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮或其藥物可接受鹽。
35.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，為2-[(4-氯-芐氨基)-甲基]-6-氟-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮或其藥物可接受鹽。
36.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，為6-氟-2-[(4-三氟甲基-芐氨基)-甲基]-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮或其藥物可接受鹽。
37.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，為6-氟-2-[(4-苯基-丁氨基)-甲基]-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮或其藥物可接受鹽。
38.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，為6-氯-2-[(4-氯-芐氨基)-甲基]-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮或其藥物可接受鹽。
39.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，為6-氯-2-[(4-甲基-芐氨基)-甲基]-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮或其藥物可接受鹽。
40.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，為2-(芐氨基)-甲基-6-氯-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮或其藥物可接受鹽。
41.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，為6-氯-2-[(4-氯-芐氨基)-甲基]-2，3，8，9-四氫-7H-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮或其藥物可接受鹽。
42.一種治療腦多巴胺調(diào)節(jié)不良的疾病如精神分裂癥、情感性分裂疾病、帕金森病、Tourette綜合癥和催乳激素過(guò)多癥的方法，該方法包括對(duì)患有這些多巴胺能系統(tǒng)疾病的患者通過(guò)口服或非腸道施用足以緩解腦多巴胺調(diào)節(jié)不良癥狀的量的式I化合物或其藥物可接受鹽
其中R1和R2獨(dú)立地為H、有1至6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基；或R1和R2一起形成由下文定義的R3任意取代的亞芐基或有1至6個(gè)碳原子的亞烷基；或者R1和R2與其相連的碳原子一起形成羰基部分或最多含6個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)；R3為H、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、有1至6個(gè)碳原子的烷基、有1至6個(gè)碳原子的烷氧基、有7至12個(gè)碳原子的芳烷氧基、有2至6個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基、氨基、每個(gè)烷基基團(tuán)含1至6個(gè)碳原子的一-或二-烷基氨基、有2至6個(gè)碳原子的鏈烷酰氨基、有1至6個(gè)碳原子的鏈烷磺酰氨基；R4為H或C有1至6個(gè)碳原子的烷基；m為整數(shù)0、1或2之一；n為整數(shù)0、1、2、3、4、5或6之一；Z為H，羥基，有1至6個(gè)碳原子的烷基，有2至6個(gè)碳原子的鏈烯基，有2至6個(gè)碳原子的炔基，有1至6個(gè)碳原子的烷氧基，有3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，有7至15個(gè)碳原子的多環(huán)烴基，任意地由上文定義的R3取代的苯基，任意地由上文定義的R3取代的苯氧基，任意地由上文定義的R3取代的萘基，任意地由上文定義的R3取代的萘氧基，雜芳基或雜芳氧基，其中雜芳基或雜芳氧基的雜環(huán)選自噻吩、呋喃、吡啶、吡嗪、嘧啶、吲哚、吲唑、咪唑、苯并二氫吡喃、香豆素、喹諾酮、喹啉、苯并異噁唑、苯并噁唑、吡唑、吡咯、噻唑、噁唑或異噁唑，以及所述雜環(huán)任意地由上文定義的R3取代。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物或其藥物可接受鹽，其中R
文檔編號(hào)A61K31/357GK1155546SQ96121650
公開(kāi)日1997年7月30日 申請(qǐng)日期1996年11月5日 優(yōu)先權(quán)日1995年11月6日
發(fā)明者G·P·斯塔克, R·E·繆肖, B·A·布拉沃, Y·H·康 申請(qǐng)人:美國(guó)家用產(chǎn)品公司