專利名稱：3-氨基-吲唑或3-氨基-4,5,6,7-四氫-吲唑衍生物的制作方法
3-氨基-吲唑或3-氨基-4，5，6，7-四氫-吲唑衍生物本發(fā)明涉及3-氨基-吲唑或3-氨基-4，5，6，7-四氫-吲唑衍生物，它們的制備， 含有它們的藥物組合物和它們作為藥物的應用。具體而言，本發(fā)明涉及下式的化合物
權利要求
1.下式的化合物其中
2.根據(jù)權利要求1的式I化合物，其中R1是苯環(huán)，所述環(huán)是未取代的或被1至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自由以下各項組成的組低級烷基，鹵素，低級鹵代烷基，羥基，低級烷氧基，低級商代烷氧基和氰基。
3.根據(jù)權利要求1或2的式I化合物，其中R1是苯基或被鹵素取代的苯基。
4.根據(jù)權利要求1至3中任何一項的式I化合物，其中R2，R3，R4和R5彼此獨立地選自氫或鹵素。
5.根據(jù)權利要求1至4中任何一項的式I化合物，其中R2’和R3’一起以及R4’和R5’ 一起被雙鍵代替。
6.根據(jù)權利要求1至5中任何一項的式I化合物，其中R6選自由以下各項組成的組 低級烷基，環(huán)烷基，低級烷氧基烷基，未取代的苯基或被1至3個取代基取代的苯基，所述的取代基獨立地選自由以下各項組成的組低級烷基，鹵素，低級鹵代烷基，低級烷氧基，低級鹵代烷氧基和氰基， 低級苯基烷基，選自四氫呋喃基和四氫吡喃基中的雜環(huán)基，和吡啶基。
7.根據(jù)權利要求1至6中任何一項的式I化合物，其中R6是環(huán)烷基。
8.根據(jù)權利要求1至6中任何一項的式I化合物，其中R6是未取代的苯基或被1至3 個取代基取代的苯基，所述的取代基獨立地選自由以下各項組成的組低級烷基，鹵素，低級鹵代烷基，低級烷氧基，低級鹵代烷氧基和氰基。
9.根據(jù)權利要求1至8中任何一項的式I化合物，其中R7是氫。
10.根據(jù)權利要求1至8中任何一項的式I化合物，其中R7是-C(O)-NH-R8并且R8選自由以下各項組成的組低級烷基，環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，被羥基、羧基、四唑基或低級羧基烷基取代的環(huán)烷基，雜環(huán)基，未取代的苯基和被1至3個取代基取代的苯基，所述的取代基獨立地選自由以下各項組成的組低級烷基，鹵素，低級鹵代烷基，羥基，低級烷氧基， 低級商代烷氧基，羧基，四唑基，低級烷氧羰基，低級烷氧羰基烷基，低級羧基烷基，低級羧基烷氧基，低級烷氧羰基烷氧基，氰基和環(huán)烷基氧基，其中所述環(huán)烷基被羧基取代。
11.根據(jù)權利要求10的式I化合物，其中R8是環(huán)烷基，被羥基取代的環(huán)烷基，未取代的苯基和被1至3個取代基取代的苯基，所述的取代基獨立地選自由以下各項組成的組低級烷基，商素，低級商代烷基，羥基，低級烷氧基，低級商代烷氧基，羧基，低級烷氧羰基，低級烷氧羰基烷基，低級羧基烷基，低級羧基烷氧基和低級烷氧羰基烷氧基。
12.根據(jù)權利要求1至8中任何一項的式I化合物，其中R7是-C(O)-R9并且R9選自由以下各項組成的組低級烷基，環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，和低級苯基烷基，其中所述苯基是未取代的或被1至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自由以下各項組成的組低級烷基，鹵素，低級^f代烷基，羥基，低級烷氧基，低級^f代烷氧基，羧基，四唑基，低級烷氧羰基， 低級烷氧羰基烷基，低級羧基烷基，低級羧基烷氧基，低級烷氧羰基烷氧基，氰基和環(huán)烷基氧基，其中所述環(huán)烷基被羧基取代。
13.根據(jù)權利要求12的式I化合物，其中R9是低級環(huán)烷基烷基。
14.根據(jù)權利要求1至8中任何一項的式I化合物，其中R7是-S(0) 2-R10并且Rki選自由以下各項組成的組低級烷基，環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，和低級苯基烷基，其中所述苯基是未取代的或被1至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自由以下各項組成的組低級烷基，鹵素，低級商代烷基，羥基，低級烷氧基，低級商代烷氧基，羧基，四唑基，低級烷氧羰基， 低級烷氧羰基烷基，低級羧基烷基，低級羧基烷氧基，低級烷氧羰基烷氧基，氰基和環(huán)烷基氧基，其中所述環(huán)烷基被羧基取代。
15.根據(jù)權利要求14的式I化合物，其中Rki是低級環(huán)烷基烷基。
16.根據(jù)權利要求1至8中任何一項的式I化合物，其中R7是-C(0) -OR11并且R11選自由以下各項組成的組低級烷基，環(huán)烷基，低級環(huán)烷基烷基，被羥基、羧基、四唑基或低級羧基烷基取代的環(huán)烷基，雜環(huán)基，未取代的苯基和被1至3個取代基取代的苯基，所述的取代基獨立地選自由以下各項組成的組低級烷基，鹵素，低級鹵代烷基，羥基，低級烷氧基，低級鹵代烷氧基，羧基，四唑基，低級烷氧羰基，低級烷氧羰基烷基，低級羧基烷基，低級羧基烷氧基，低級烷氧羰基烷氧基，氰基和環(huán)烷基氧基，其中所述環(huán)烷基被羧基取代。
17.根據(jù)權利要求1的式I化合物，所述化合物選自由以下各項組成的組1,3- 二環(huán)己基-1-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲，4-[3-環(huán)己基-3- (2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲基]-苯甲酸，1-環(huán)己基-3- (2-氟-苯基)-1-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲，1- 丁基-1-[2- (4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-環(huán)己基-脲，1-環(huán)己基-3- (2,6- 二甲基-苯基)-1-(2-苯基-2H-吲唑_3_基)-脲，芐基-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-胺，1-芐基-1-[2- (4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-環(huán)己基-脲，3-[3-環(huán)己基-3-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲基]-苯甲酸，4-{3-芐基-3-[2- (4-氯-苯基)-2H-吲唑_3_基]-脲基} _3_氯-苯甲酸，1-[2- (4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-環(huán)己基-1-(四氫-吡喃_4_基)-脲， 1-[2- (4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-1，3- 二環(huán)己基-脲， 4- {3- 丁基-3-[2- (4-氯-苯基)-2H-吲唑_3_基]-脲基} _3_氯-苯甲酸， 4-[3-環(huán)己基-3- (2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲基]-3-甲基-苯甲酸， 3-氯-4-[3-環(huán)己基-3- (2-苯基-2H-吲唑_3_基)-脲基]-苯甲酸， 1-[2- (4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-環(huán)己基-1-苯基-脲， 3-氯-4- {3- [2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-2H-吲唑-3-基]_3_環(huán)己基-脲基}-苯甲酸，1-[2- (4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-環(huán)己基-1- (2-甲氧基-乙基)-脲， 3-氯-4- {3-[2- (4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-苯基-脲基}_苯甲酸甲酯， 1-(3-氯-苯基)-1-[2- (4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]_3_環(huán)己基-脲，3-氯-4-[3- [2- (4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3- (2-甲氧基-乙基)-脲基]-苯甲酸，(3-氯-4- {3- [2- (4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]_3_環(huán)己基-脲基}-苯基)-乙酸，4-{3-[2- (4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]_3_環(huán)己基-脲基} -3-甲基-苯甲酸， 3-氯-4- {3- [2- (4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]_3_環(huán)己基-脲基}-苯甲酸， {4- [3-環(huán)己基-3- (2-苯基-2H-吲唑-3-基)-脲基]_3_氟-苯氧基}-乙酸， 1-[2- (4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-環(huán)己基-1- (3-乙氧基-苯基)-脲，3- (4- {3- [2- (4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]_3_環(huán)己基-脲基} -3-氟-苯基)-丙酸，3- {3-[2- (4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]_3_環(huán)己基-脲基} -2-甲基-苯甲酸， 1-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[2- (4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]_3_環(huán)己基-脲，1-[5-氯-2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-環(huán)己基-1- (3-乙氧基-苯基)-脲， (4- {3-[2- (4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]_3_環(huán)己基-脲基} _3_氟-苯氧基)-乙酸甲酯，3-氯-4- {3- [2- (4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-環(huán)丁基-脲基}-苯甲酸，2-(4- {3-[2- (4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]_3_環(huán)己基-脲基} -3-氟-苯基)-2-甲基-丙酸，3-{3-[2- (4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]_3_環(huán)己基-脲基} -4-甲基-苯甲酸， N-[2-(4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-C- 二環(huán)己基-甲磺酰胺，1-(3-氯-苯基)-1-[2- (3-氯-苯基)-6-氟-2H-吲唑-3-基]_3_環(huán)己基-脲，N- [2- (4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-2，N- 二環(huán)己基-乙酰胺，[2-(4-氯-苯基)-2H- 口引唑-3-基]-環(huán)己基-氨基甲酸環(huán)己酯，1-[2- (4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-1，3- 二環(huán)戊基-脲，N- [2- (4-氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-N-環(huán)己基-2-苯基-乙酰胺，1-[2- (4-氯-苯基)-6-氟-2H-吲唑-3-基]-1，3- 二環(huán)己基-脲，反式-1-(3-氯-苯基)-1-[2-(4_氯-苯基)-2H-吲唑-3-基]-3-(4-羥基-環(huán)己基)一脲，卜[2一(4一氯一苯基)一2H一吲唑一3一基黨3一環(huán)己基一卜吡啶一3一基一脲，卜(3一氯一苯基)一卜[2一(3一氯一苯基)一5，6一二氟一2H一吲唑一3一基黨3一環(huán)己基一脲，卜(3一氯一苯基)一卜[2一(4一氯一苯基)一6一氟一2H一吲唑一3一基黨3一環(huán)己基一脲，環(huán)己基一(2一苯基一4，5，6，7一四氫一2H一吲唑一3一基)一胺，·l，3一二環(huán)己基一卜(2一苯基一4，5，6，7一四氫一2H一吲唑一3一基)一脲，3一氯一4一[3一環(huán)己基一3一(2一苯基一4，5，6，7一四氫一2H一吲唑一3一基)一脲基黨苯甲酸，或其藥用鹽。
18.一種用于制備如權利要求l至17中任何一項中所定義的式工化合物的方法，該方法包括a)在還原劑和酸存在下，將式II化合物用式II工的酮或醛還原胺化其中R’至R’如權利要求l中定義，
19.一種用于制備如權利要求l至17中任何一項中所定義的式工化合物的方法，該方法包括a)將式IV化合物用式V的胺親核芳族取代，
20.藥物組合物，其包含根據(jù)權利要求1至17中任何一項的式I化合物和藥用載體和 /或輔劑。
21.用作治療活性物質的根據(jù)權利要求1至17中任何一項的式I化合物。
22.用作治療活性物質的根據(jù)權利要求1至17中任何一項的式I化合物，所述治療活性物質用于治療或預防受FXR調(diào)節(jié)劑影響的疾病。
23.一種用于治療或預防受F)(R調(diào)節(jié)劑影響的疾病的方法，特別是用于治療或預防升高的脂質和膽固醇水平癥，特別是高LDL-膽固醇癥，高甘油三酯癥，低HDL-膽固醇癥，異常脂肪血癥，膽固醇吸收疾病，動脈粥樣硬化病，外周阻塞性病，缺血性卒中，糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，糖尿病腎病，肥胖癥，膽固醇性膽石病，膽汁郁積/肝纖維化，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，銀屑病，癌癥，特別是胃腸癌，骨質疏松癥，帕金森病和阿爾茨海默病的方法，該方法包括將根據(jù)權利要求1至17中任何一項的式I化合物向人或動物給藥。
24.根據(jù)權利要求1至17中任何一項的式I化合物用于制備藥物的應用，所述藥物用于治療或預防受FXR調(diào)節(jié)劑影響的疾病。
25.根據(jù)權利要求1至17中任何一項的式I化合物用于制備藥物的應用，所述藥物用于治療或預防升高的脂質和膽固醇水平癥，特別是高LDL-膽固醇癥，高甘油三酯癥，低 HDL-膽固醇癥，異常脂肪血癥，膽固醇吸收疾病，動脈粥樣硬化病，外周阻塞性病，缺血性卒中，糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，糖尿病腎病，肥胖癥，膽固醇性膽石病，膽汁郁積/肝纖維化，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，銀屑病，癌癥，特別是胃腸癌，骨質疏松癥，帕金森病和阿爾茨海默病。
26.根據(jù)權利要求25的用于制備藥物的應用，所述藥物用于預防或治療高LDL膽固醇水平癥，高甘油三酯癥，異常脂肪血癥，非胰島素依賴型糖尿病和代謝綜合征。
27.如上所定義的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的新型的吲唑衍生物及其生理上可接受的鹽，其中R1至R7如說明書中和權利要求書中所定義。這些化合物是FXR調(diào)節(jié)劑并且可以用作藥物。所述化合物是法尼醇X受體的選擇性調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選是激動劑。法尼醇X受體(FXR)是核激素受體超家族轉錄因子的成員。受FXR調(diào)節(jié)劑影響的疾病包括升高的脂質和膽固醇水平癥，特別是高LDL-膽固醇癥，高甘油三酯癥，低HDL-膽固醇癥，異常脂肪血癥，膽固醇吸收疾病，動脈粥樣硬化病，外周阻塞性病，缺血性卒中，糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，糖尿病腎病，肥胖癥，膽固醇性膽石病，膽汁郁積/肝纖維化，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，銀屑病，癌癥，特別是胃腸癌，骨質疏松癥，帕金森病和阿爾茨海默病。受FXR調(diào)節(jié)劑影響的優(yōu)選疾病(和癥狀)是預防或治療高LDL膽固醇水平癥，高甘油三酯癥，異常脂肪血癥，膽固醇性膽石病，癌癥，非胰島素依賴型糖尿病和代謝綜合征。受FXR調(diào)節(jié)劑影響的特別優(yōu)選的疾病是高LDL膽固醇癥，高甘油三酯水平癥和異常脂肪血癥。
文檔編號C07D407/12GK102164900SQ200980137912
公開日2011年8月24日 申請日期2009年9月15日 優(yōu)先權日2008年9月25日
發(fā)明者馮松, 勒內(nèi)·E·馬丁, 尤偉·格雷瑟, 康拉德·輩萊切, 斯文·泰勒, 格雷戈里·馬丁·本森, 漢斯·理查德, 讓-馬克·普朗謝, 貝恩德·庫恩, 魯?shù)婪颉ゑR庫斯 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司