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關(guān)于hiv整合酶的n-取代的羥基嘧啶酮甲酰胺抑制劑的制作方法

文檔序號:836476閱讀:371來源:國知局
專利名稱:關(guān)于hiv整合酶的n-取代的羥基嘧啶酮甲酰胺抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及N-取代的5-羥基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽、它們的合成方法以及作為HIV整合酶抑制劑的用途。本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可用于預(yù)防或治療HIV感染以及治療或延遲AIDS發(fā)病。
背景技術(shù)
稱為人類免疫缺陷病毒(HIV)的反轉(zhuǎn)錄病毒是包括免疫系統(tǒng)進(jìn)行性破壞(獲得性免疫缺陷綜合征;AIDS)以及中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)變性的綜合疾病的病因。這種病毒以前稱為LAV、HTLV-III或ARV。反轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制的共同特征是通過病毒編碼性整合酶的前病毒DNA插入宿主細(xì)胞基因組,它是HIV在人類T-淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞中復(fù)制所必需的步驟。一般人們認(rèn)為整合酶通過以下三步介導(dǎo)整合作用穩(wěn)定的核蛋白復(fù)合物與病毒DNA序列裝配;兩個(gè)核苷酸從線性前病毒DNA的3′端裂解;前病毒DNA的凹進(jìn)去的3′OH端在宿主靶位產(chǎn)生的交錯(cuò)切口處共價(jià)結(jié)合。此過程的第四個(gè)步驟是修復(fù)合成所產(chǎn)生的空隙,可以通過細(xì)胞酶完成。
HIV核苷酸排序證實(shí)在一個(gè)可讀框存在pol基因[Ratner,L.等,Nature,313,277(1985)]。氨基酸序列同源性提供了pol序列編碼反轉(zhuǎn)錄酶、整合酶和HIV蛋白酶的證據(jù)[Toh,H.等,EMBO J.4,1267(1985);Power,M.D.等,Science,231,1567(1986);Pearl,L.H.等,Nature,329,351(1987)]。已證實(shí)三種酶都是復(fù)制HIV所必需的。
已知某些用作HIV復(fù)制抑制劑的抗病毒化合物是治療AIDS和類似疾病的有效藥物,包括反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(例如疊氮胸苷(AZT)和依法韋侖)和蛋白酶抑制劑(例如茚地那韋和奈非那韋)。本發(fā)明化合物為HIV整合酶抑制劑和HIV復(fù)制抑制劑。體外整合酶以及細(xì)胞內(nèi)HIV復(fù)制的抑制作用是由于抑制由HIV感染細(xì)胞的體外重組整合酶催化的鏈轉(zhuǎn)移反應(yīng)的直接結(jié)果。本發(fā)明特別的優(yōu)點(diǎn)是高度特異性抑制HIV整合酶和HIV復(fù)制。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及新的羥基嘧啶酮甲酰胺。這些化合物可以化合物本身或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物(合適的時(shí)候)或以藥用組合物的成分的形式并且聯(lián)合或不聯(lián)合其它HIV/AIDS抗病毒藥、抗感染藥、免疫調(diào)節(jié)劑、抗生素或疫苗,用于抑制HIV整合酶、預(yù)防HIV感染、治療HIV感染以及預(yù)防、治療和延遲AIDS和/或ARC的發(fā)病。更具體地講,本發(fā)明包括下式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1為(1)-H,(2)-C1-6烷基,它任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基(例如任選1-6個(gè)、1-5個(gè)、1-4個(gè)、1-3個(gè)或1-2個(gè)取代基;或者任選被單取代)取代鹵素、-OH、-CN、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(=O)Ra、-CO2Ra、-SR2、-S(=O)Ra、-N(RaRb)、-C(=O)-C0-6烷基-N(RaRb)、N(Ra)-C(=O)-C0-6烷基-N(RbRc)、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)、-N(Ra)-C(=O)Rb、
或-N(R2)C(=O)C(=O)N(RaRb),(3)-Rk,(4)-C1-6烷基-Rk,其中(i)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基(例如任選1-6個(gè)、1-5個(gè)、1-4個(gè)、1-3個(gè)或1-2個(gè)取代基;或者任選被單取代)取代鹵素、-OH、-CN、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-N(RaRb)、-N(RaCO2Rb、-N(Ra)C(=O)-C0-6烷基-N(RbRc)或-N(Ra)-C2-6烷基-OH,前提條件是-OH不是連接在相對N(Ra)的α碳原子上;(ii)烷基任選被以下基團(tuán)單取代-Rs、-C1-6烷基-Rs、-N(Ra)-C(=O)-C0-6烷基-Rs、-N(Ra)-C0-6烷基-Rs、-O-C0-6烷基-Rs或-N(Ra)-C(=O)-C0-6烷基-Rs;其中Rs為(a)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基(例如任選1-5個(gè)、1-4個(gè)、1-3個(gè)或1-2個(gè)取代基;或者任選被單取代)取代的芳基,所述取代基各自獨(dú)立為鹵素、-OH、-C1-6烷基、-C1-6烷基-ORa、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、連接兩個(gè)相鄰碳原子的亞甲二氧基或芳基;(b)含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的4-8元飽和雜環(huán);其中飽和雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基(例如任選1-6個(gè)、1-5個(gè)、1-4個(gè)、1-3個(gè)或1-2個(gè)取代基;或者任選被單取代)取代鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷基-ORa、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(=O)Ra、-CO2Ra、-C(=O)-C0-6烷基-N(RaRb)、-SO2Ra、氧代、芳基或-C1-6烷基-芳基;或
(c)含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-7元雜芳族環(huán);其中所述雜芳族環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基(例如任選1-5個(gè)、1-4個(gè)、1-3個(gè)或1-2個(gè)取代基;或者任選被單取代)取代鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷基-ORa、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、氧代或芳基;(5)-C0-6烷基-O-C0-6烷基-Rk,(6)-C0-6烷基-S(O)n-C0-6烷基-Rk,(7)-O-C1-6烷基-ORk,(8)-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-Rk,(9)-O-C1-6烷基-S(O)nRk,(10)-C0-6烷基-N(Ra)-Rk,(11)-C0-6烷基-N(Ra)-C1-6烷基-Rk,(12)-C0-6烷基-N(Ra)-C1-6烷基-ORk,(13)-C0-6烷基-C(=O)-Rk,(14)-C0-6烷基-C(=O)N(Ra)-C0-6烷基-Rk,(15)-C0-6烷基-N(Ra)C(=O)-C0-6烷基-Rk,(16)-C0-6烷基-N(Ra)C(=O)-O-C0-6烷基-Rk,或(17)-C0-6烷基-N(Ra)C(=O)C(=O)Rk;R2為任選被一個(gè)或多個(gè)取代基(例如任選1-6個(gè)、1-5個(gè)、1-4個(gè)、1-3個(gè)或1-2個(gè)取代基;或者任選被單取代)取代的-C1-6烷基,所述取代基各自獨(dú)立為(1)鹵素,(2)-OH,(3)-CN,(4)-O-C1-6烷基,(5)-O-C1-6鹵代烷基,(6)-C(=O)Ra,
(7)-CO2Ra,(8)-SRa,(9)-S(=O)Ra,(10)-N(RaRb),(11)-C(=O)N(RaRb),(12)-N(Ra)-C(=O)-C1-6烷基-N(RbRc),(13)-SO2Ra,(14)-N(Ra)SO2Rb,(15)-SO2N(RaRb),(16)-N(Ra)-C(Rb)=O,(17)-C3-8環(huán)烷基,(18)芳基,其中芳基任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基(例如任選1-5個(gè)、1-4個(gè)、1-3個(gè)或1-2個(gè)取代基;或者任選被單取代)取代鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C0-6烷基-N(RaRb)或被含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)取代的-C1-6烷基;其中所述飽和雜環(huán)任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-C1-6烷基、氧代或含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環(huán);或(19)含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-8元飽和或不飽和單環(huán)雜環(huán);其中所述雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基(例如任選1-6個(gè)、1-5個(gè)、1-4個(gè)、1-3個(gè)或1-2個(gè)取代基;或者任選被單取代)取代-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、氧代、苯基或萘基;R3為-H或-C1-6烷基;R4為(1)H,(2)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基(例如任選1-6個(gè)、1-5個(gè)、1-4個(gè)、1-3個(gè)或1-2個(gè)取代基;或者任選被單取代)取代的C1-6烷基,所述取代基各自獨(dú)立為鹵素、-OH、O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-NO2、-N(RaRb)、-C(=O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-SO2Ra或-N(Ra)CO2Rb,(3)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基(例如任選1-6個(gè)、1-5個(gè)、1-4個(gè)、1-3個(gè)或1-2個(gè)取代基;或者任選被單取代)取代的C1-6烷基,所述取代基各自獨(dú)立為鹵素、-OH或O-C1-4烷基,并且所述C1-6烷基被1-2個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代(i)C3-8環(huán)烷基,(ii)芳基,(iii)苯環(huán)與C5-7環(huán)烷基稠合構(gòu)成的稠合雙環(huán)碳環(huán),(iv)含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環(huán),(v)含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環(huán),或(vi)含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的9-10元稠合雙環(huán)雜環(huán),其中至少一個(gè)環(huán)為芳族環(huán),(4)任選被芳基取代的C2-5炔基,(5)任選被芳基取代的C3-8環(huán)烷基,(6)芳基,(7)苯環(huán)與C5-7環(huán)烷基稠合構(gòu)成的稠合雙環(huán)碳環(huán),(8)含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環(huán),(9)含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環(huán),或(10)含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的9-10元稠合雙環(huán)雜環(huán),其中至少一個(gè)環(huán)為芳族環(huán);其中(3)(ii)或(4)、(5)或(6)中的各個(gè)芳基或者(3)(iii)或(7)中的各個(gè)稠合碳環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基(例如任選1-5個(gè)、1-4個(gè)、1-3個(gè)或1-2個(gè)取代基;或者任選被單取代)取代鹵素、-OH、-C1-6烷基、-C1-6烷基-ORa、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-CN、-NO2、-N(RaRb)、-C1-6烷基-N(RaRb)、-C(=O)N(RaRb)、-C(=O)Ra、-CO2Ra、-C1-6烷基-CO2Ra、-OCO2Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)、-N(Ra)C(=O)Rb、-N(Ra)CO2Rb、-C1-6烷基-N(Ra)CO2Rb、芳基、-C1-6烷基-芳基、-O-芳基或-C0-6烷基-het,其中het為含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環(huán),并且het任選與苯環(huán)稠合而且任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基(例如任選1-5個(gè)、1-4個(gè)、1-3個(gè)或1-2個(gè)取代基;或者任選被單取代)取代-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、氧代或-CO2Ra;(3)(iv)或(8)中的各個(gè)飽和雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基(例如任選1-6個(gè)、1-5個(gè)、1-4個(gè)、1-3個(gè)或1-2個(gè)取代基;或者任選被單取代)取代鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、氧代、芳基或含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環(huán);(3)(v)或(9)中的各個(gè)雜芳族環(huán)或者(3)(vi)或(10)中的各個(gè)稠合雙環(huán)雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基(例如任選1-6個(gè)、1-5個(gè)、1-4個(gè)、1-3個(gè)或1-2個(gè)取代基;或者任選被單取代)取代鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、氧代、芳基或-C1-6烷基-芳基;或者R3和R4與它們二者連接的氮一起構(gòu)成任選被一個(gè)或多個(gè)取代基(例如任選1-6個(gè)、1-5個(gè)、1-4個(gè)、1-3個(gè)或1-2個(gè)取代基;或者任選被單取代)取代的C3-7氮雜環(huán)烷基,所述取代基各自獨(dú)立為-C1-6烷基或氧代;Ra、Rb、Rc和Rd各自獨(dú)立為-H或-C1-6烷基;Rk為碳環(huán)或雜環(huán),其中碳環(huán)或雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基(例如任選1-7個(gè)、1-6個(gè)、1-5個(gè)、1-4個(gè)、1-3個(gè)或1-2個(gè)取代基;或者任選被單取代)取代(1)鹵素,(2)-OH,(3)-CN,(4)-C1-6烷基,它任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基(例如任選1-6個(gè)、1-5個(gè)、1-4個(gè)、1-3個(gè)或1-2個(gè)取代基;或者任選被單取代)取代鹵素、-OH、-CN、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(=O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-N(RaRb)、-C(=O)-(CH2)0-2N(RaRb)、N(Ra)-c(=O)-(CH2)0-2N(RbRc)、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Rb)=O,(5)-O-C1-6烷基,它任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基(例如任選1-6個(gè)、1-5個(gè)、1-4個(gè)、1-3個(gè)或1-2個(gè)取代基;或者任選被單取代)取代鹵素、-OH、-CN、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(=O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-N(RaRb)、-C(=O)-(CH2)0-2N(RaRb)、N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-2N(RbRc)、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Rb)=O,(6)-NO2,(7)氧代,(8)-C(=O)Ra,(9)-CO2Ra,(10)-SRa,(11)-S(=O)Ra,(12)-N(RaRb),(13)-C(=O)N(RaRb),
(14)-C(=O)-C1-6烷基-N(RaRb),(15)-N(Ra)C(=O)Rb,(16)-SO2Ra,(17)-SO2N(RaRb),(18)-N(Ra)SO2Rb,(19)-Rm,(20)-C1-6烷基-Rm,其中烷基任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基(例如任選1-6個(gè)、1-5個(gè)、1-4個(gè)、1-3個(gè)或1-2個(gè)取代基;或者任選被單取代)取代鹵素、-OH、-CN、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(=O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-N(RaRb)、-N(Ra)CO2Rb、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Rb)=O,(21)-C0-6烷基-N(Ra)-C0-6烷基Rm,(22)-C0-6烷基-O-C0-6烷基-Rm,(23)-C0-6烷基-S-C0-6烷基-Rm,(24)-C0-6烷基-C(=O)-C0-6烷基-Rm,(25)-C(=O)-O-C0-6烷基-Rm,(26)-C(=O)N(Ra)-C0-6烷基-Rm,(27)-N(Ra)C(=O)-Rm,(28)-N(Ra)C(=O)-C1-6烷基-Rm,其中烷基任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基(例如任選1-6個(gè)、1-5個(gè)、1-4個(gè)、1-3個(gè)或1-2個(gè)取代基;或者任選被單取代)取代鹵素、-OH、-CN、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(=O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-N(RaRb)、-N(Ra)CO2Rb、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Rb)=O,(29)-N(Ra)-C(=O)-N(Rb)-C0-6烷基-Rm,(30)-N(Ra)-C(=O)-O-C0-6烷基-Rm,(31)-N(Ra)-C(=O)-N(Rb)-SO2-C0-6烷基-Rm,
(32)-C(=O)-C(=O)-N(RaRb),(33)-C(=O)-C1-6烷基-SO2Ra或(34)-C(=O)-C(=O)Rm;Rk中的碳環(huán)為(i)C3-C8飽和或不飽和單環(huán),(ii)C7-C12雙環(huán)環(huán)系或(iii)C11-C16三環(huán)環(huán)系;其中(ii)或(iii)中的各個(gè)環(huán)獨(dú)立于其余的一個(gè)或兩個(gè)環(huán),或者與其余的一個(gè)或兩個(gè)環(huán)稠合,并且各個(gè)環(huán)為飽和或不飽和的環(huán);Rk中的雜環(huán)為(i)4-8元飽和或不飽和單環(huán),(ii)7-12元雙環(huán)環(huán)系或(iii)11-16元三環(huán)環(huán)系;其中(ii)或(iii)中的各個(gè)環(huán)獨(dú)立于其余的一個(gè)或兩個(gè)環(huán),或者與其余的一個(gè)或兩個(gè)環(huán)稠合,并且各個(gè)環(huán)為飽和或不飽和的環(huán);單環(huán)、雙環(huán)環(huán)系或三環(huán)環(huán)系含有1-6個(gè)選自N、O和S的雜原子,其余為碳原子;其中任何一個(gè)或多個(gè)氮和硫雜原子任選被氧化,任何一個(gè)或多個(gè)氮雜原子任選被季銨化;各個(gè)Rm獨(dú)立為C3-8環(huán)烷基;芳基;含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-8元飽和或不飽和單環(huán)雜環(huán);或含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的飽和或不飽和的9-10元雙環(huán)雜環(huán);其中所述雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)的任何一個(gè)或多個(gè)氮和硫雜原子任選被氧化并且任何一個(gè)或多個(gè)氮雜原子任選被季銨化;其中Rm中的環(huán)烷基或芳基任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基(例如任選1-5個(gè)、1-4個(gè)、1-3個(gè)或1-2個(gè)取代基;或者任選被單取代)取代鹵素、任選被-O-C1-4烷基取代的-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-N(RaRb)、芳基或-C1-6烷基-芳基;Rm中的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基(例如任選1-6個(gè)、1-5個(gè)、1-4個(gè)、1-3個(gè)或1-2個(gè)取代基;或者任選被單取代)取代鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、氧代、芳基、-C1-6烷基-芳基、-C(=O)-芳基、-CO2-芳基、-CO2-C1-6烷基-芳基、含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)或含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環(huán);各個(gè)n獨(dú)立為整數(shù)0、1或2。
本發(fā)明還包括含本發(fā)明化合物的藥用組合物以及制備這樣的藥用組合物的方法。本發(fā)明進(jìn)一步包括治療AIDS的方法、延遲AIDS發(fā)病的方法、預(yù)防AIDS的方法、防止HIV感染的方法以及治療HIV感染的方法。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案、方面和特征將在隨后的說明書、實(shí)施例和所附權(quán)利要求書中被進(jìn)一步描述,或者根據(jù)說明書、實(shí)施例和所附權(quán)利要求書將是顯而易見的。
發(fā)明詳述本發(fā)明包括以上式(I)的N-取代的羥基嘧啶酮甲酰胺。這些化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽是HIV整合酶抑制劑。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是正如以上定義的式(I)化合物,除了在Rk的定義中,Rk任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所述取代基獨(dú)立為取代基(1)-(18)之一,以及Rk任選被取代基(19)-(34)之一單取代。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是以上原始定義的式(I)化合物,除了R2的定義包括如下前提條件任何以下任選取代基都不是連接在-C1-6烷基中連接環(huán)氮原子的碳原子上鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-SRa、-S(=O)Ra或-N(Ra)-C(Rb)=O。換句話說,就是以上取代基的都沒有連接在相對環(huán)氮原子的α碳原子上。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是以上原始定義的式(I)化合物,除了在R1的定義中,R1為取代基(1)-(16)之一,并且在Rk的定義中,Rk任選被一個(gè)或多個(gè)取代基(例如任選1-7個(gè)、1-6個(gè)、1-5個(gè)、1-4個(gè)、1-3個(gè)或1-2個(gè)取代基;或者任選被單取代)取代,所述取代基獨(dú)立為取代基(1)-(31)之一。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R1為(1)-H,(2)-C1-6烷基,它任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所述取代基各自獨(dú)立為鹵素、-OH、-CN、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(=O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-N(RaRb)、-C(=O)-(CH2)0-3-N(RaRb)、N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-3-N(RbRc)、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)、-N(Ra)-C(=O)Rb、 或-N(R2)C(=O)C(=O)N(RaRb)(3)-Rk,(4)-(CH2)1-3-Rk,其中(i)-(CH2)1-3-部分任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所述取代基各自獨(dú)立為鹵素、-OH、-CN、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-N(RaRb)、-N(Ra)CO2Rb、-N(Ra)C(=O)-(CH2)0-3-N(RbRc)或-N(Ra)-(CH2)2-3-OH,前提條件是-OH不是連接在相對N(Ra)的α碳原子上;(ii)-(CH2)1-3-部分任選被以下基團(tuán)單取代-Rs、-C1-6烷基-Rs、-N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-3-Rs、-N(Rs)-(CH2)0-3-Rs、-O-(CH2)0-3-Rs或-N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-3-Rs;其中Rs為(a)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基,所述取代基各自獨(dú)立為鹵素、-OH、-C1-6烷基、-C1-6烷基-ORa、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、連接兩個(gè)相鄰碳原子的亞甲二氧基或芳基;(b)含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的4-8元飽和雜環(huán);其中飽和雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所述取代基各自獨(dú)立為鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷基-ORa、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(=O)Ra、-CO2Ra、-C(=O)-(CH2)0-3-N(RaRb)、-SO2Ra、氧代、芳基或-(CH2)1-3-芳基;或(c)含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-7元雜芳族環(huán);其中所述雜芳族環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所述取代基各自獨(dú)立為鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷基-ORa、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、氧代或芳基;(5)-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-Rk,(6)-(CH2)0-3-S(O)n-(CH2)0-3-Rk,(7)-(CH2)1-3-ORk,(8)-(CH2)1-3-O-(CH2)1-3-Rk,(9)-O-(CH2)1-3-S(O)nRk,(10)-(CH2)0-3-N(Ra)-Rk,(11)-(CH2)0-3N(Ra)-(CH2)1-3-Rk,(12)-(CH2)0-3-N(Ra)-(CH2)1-3-ORk,(13)-(CH2)0-3-C(=O)-Rk,(14)-(CH2)0-3-C(=O)N(Ra)-(CH2)0-3-Rk,(15)-(CH2)0-3-N(Ra)C(=O)-(CH2)0-3-Rk,(16)-(CH2)0-3-N(Ra)C(=O)-O-(CH2)0-3-Rk,或(17)-C(CH3)2N(Ra)C(=O)Rb,(18)-C(CH3)2N(Ra)C(=O)Rk,或(19)C(CH3)2N(Ra)C(=O)C(=O)NRbRc;所有其它變量同原有定義。
在此實(shí)施方案的一個(gè)方面中,R1為基團(tuán)(1)-(16)之一。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案為式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R1為(1)-H,
(2)-C1-4烷基,它任選被1-4個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、-OH、-CN、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-C(=O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(=O)R2、-N(RaRb)、-C(=O)-C0-4烷基-N(RaRb)、N(Ra)-C(=O)-C0-4烷基-N(RbRc)、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)、-N(Ra)-C(=O)Rb、 ,或-N(R2)C(=O)C(=O)N(RaRb)(3)-Rk,(4)-C1-4烷基-Rk,其中(i)烷基任選被1-4個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、-OH、-CN、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-N(RaRb)、-N(Ra)CO2Rb、-N(Ra)C(=O)-C0-4烷基-N(RbRc)或-N(Ra)-(CH2)2-4-OH;(ii)烷基任選被以下基團(tuán)單取代-Rs、-N(Ra)-C(=O)-C0-4烷基-Rs、-N(Ra)-C0-4烷基-Rs、-O-C0-4烷基-Rs或-N(Ra)-C(=O)-C0-4烷基-RS;其中Rs為(a)任選被1-3個(gè)取代基取代的芳基,所述取代基各自獨(dú)立為鹵素、-OH、-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、連接兩個(gè)相鄰碳原子的亞甲二氧基或苯基;(b)含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環(huán);其中所述雜芳族環(huán)任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、氧代或苯基;或(c)含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環(huán);其中所述飽和雜環(huán)任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-C(=O)Ra、-CO2Ra、-C(=O)-C0-4烷基-N(RaRb)、-SO2Ra、氧代或苯基,或(5)-(CH2)0-3-C(=O)N(Ra)-(CH2)0-3-Rk,(6)-C(C1-4烷基)2N(Ra)C(=O)Rb,(7)-C(C1-4烷基)2N(Ra)C(=O)Rk,或(8)-C(C1-4烷基)2N(Ra)C(=O)C(=O)N(RbRc);所有其它變量同原有定義。
在此實(shí)施方案的一個(gè)方面中,R1為基團(tuán)(1)-(5)之一。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案為式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R1為(1)-H,(2)-C1-4烷基,它任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-C(=O)Ra、-CO2Ra、-N(RaRb)或-C(=O)-(CH2)0-2-N(RaRb),(3)-Rk,(4)-(CH2)1-4-Rk,其中(i)-(CH2)1-4-部分任選被1-2個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、-OH、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基或-N(RaRb);(ii)-(CH2)1-4-部分任選被-Rs或-N(Ra)-(CH2)1-2-Rs單取代;其中Rs為(a)任選被1-3個(gè)取代基取代的苯基,所述取代基各自獨(dú)立為鹵素、-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基或-O-C1-4鹵代烷基;或(b)含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環(huán);其中所述雜芳族環(huán)任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基或-O-C1-4鹵代烷基;或(c)含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環(huán);其中所述飽和雜環(huán)任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-C(=O)Ra或-CO2Ra,(5)-C(=O)N(Ra)-(CH2)0-3-Rk,(6)-C(CH3)2N(Ra)C(=O)Rb,(7)-C(CH3)2N(Ra)C(=O)Rk,(8)-C(CH3)2N(Ra)C(=O)C(=O)N(RbRc);所有其它變量同原有定義。
在此實(shí)施方案的一個(gè)方面中,R1為基團(tuán)(1)-(5)之一。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案為式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中Rk為C3-8環(huán)烷基;選自苯基和萘基的芳基;選自茚滿基和四氫萘基的雙環(huán)碳環(huán);含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環(huán);含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環(huán);或苯環(huán)與含1-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和或不飽和雜環(huán)稠合的雙環(huán)雜環(huán);其中所述環(huán)烷基、芳基、雙環(huán)碳環(huán)、飽和雜環(huán)、雜芳族環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選被1-4個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代(1)鹵素,(2)-OH,(3)-CN,(4)-C1-4鹵代烷基,(5)-C1-4烷基,它任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-OH、-CN、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-C(=O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-N(RaRb)、-C(=O)-(CH2)0-2N(RaRb)、N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-2N(RbRc)、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Rb)=O,(6)-O-C1-4鹵代烷基,(7)-O-C1-4烷基,它任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-OH、-CN、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(=O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-N(RaRb)、-C(=O)-(CH2)0-2N(RaRb)、N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-2N(RbRc)、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Rb)=O,(8)-NO2,(9)氧代,(10)-C(=O)Ra,(11)-CO2Ra,(12)-SRa,(13)-S(=O)Ra,(14)-N(RaRb),(15)-C(=O)N(RaRb),(16)-C(=O)-C1-6烷基-N(RaRb),(17)-N(Ra)C(=O)Rb,(18)-SO2Ra,(18)-SO2N(RaRb),(19)-N(Ra)SO2Rb,(20)-Rm,(21)-C1-4烷基-Rm,(22)-(CH2)0-2-N-(Ra)-(CH2)0-2-Rm,(23)-(CH2)0-2-O-(CH2)0-2-Rm,(24)-(CH2)0-2-S-(CH2)0-2-Rm,
(25)-(CH2)0-2-C(=O)-(CH2)0-2-Rm,(26)-C(=O)-O-(CH2)0-2-Rm,(27)-C(=O)N(Ra)-Rm,或(28)-C(=O)-C(=O)N(RaRb);所有其它變量同原有定義。
在此實(shí)施方案的一個(gè)方面中,所述環(huán)烷基、芳基、雙環(huán)碳環(huán)、飽和雜環(huán)、雜芳族環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選被1-4個(gè)各自獨(dú)立選自基團(tuán)(1)-(27)的取代基取代。
在此實(shí)施方案的一個(gè)方面中,Rk(即環(huán)烷基、芳基、雙環(huán)碳環(huán)、飽和雜環(huán)、雜芳族環(huán)或雙環(huán)雜環(huán))任選被1-4個(gè)各自獨(dú)立為(1)-(19)之一的取代基取代,并且任選被(20)-(28)之一的取代基單取代。在此方面的一個(gè)特征中,Rk任選被1-4個(gè)各自獨(dú)立為(1)-(19)之一的取代基取代,并且被(20)-(28)之一的取代基單取代。
此實(shí)施方案的另一個(gè)方面中,各個(gè)Rm獨(dú)立為C3-7環(huán)烷基;選自苯基和萘基的芳基;含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環(huán);含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環(huán),其中任何氮任選被氧化構(gòu)成N-氧化物;或苯環(huán)與含1-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和或不飽和雜環(huán)稠合的雙環(huán)雜環(huán);其中Rm中的環(huán)烷基或芳基任選被1-4個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-N(RaRb)、苯基或-(CH2)1-2-苯基;Rm中的飽和雜環(huán)任選被1-4個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代任選被-O-C1-4烷基取代的-C1-4烷基、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、氧代、苯基、-(CH2)1-2-苯基、-C(=O)-苯基、-CO2-苯基、-CO2-(CH2)1-2-苯基、含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)或含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環(huán);Rm中的雜芳族環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選被1-4個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、氧代、苯基或-(CH2)1-2-苯基。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案為式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中Rk為苯基;含1-2個(gè)雜原子的5-6元飽和雜環(huán),所述雜原子選自1-2個(gè)N原子、0-1個(gè)O原子以及0-1個(gè)S原子;含1-2個(gè)雜原子的5-6元雜芳族環(huán),所述雜原子選自1-2個(gè)N原子、0-1個(gè)O原子以及0-1個(gè)S原子;或苯環(huán)與含1-2個(gè)氮原子的5-6元飽和雜環(huán)稠合的雙環(huán)雜環(huán);所有其它變量同原有定義。
在此實(shí)施方案的一個(gè)方面中,(a)苯基、飽和雜環(huán)、雜芳族環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代(1)氟,(2)氯,(3)溴,(4)-OH,(5)-CF3,(6)-C1-4烷基,它任選被1-2個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-OH、-CN、-O-C1-4烷基、-OCF3、-N(RaRb)、-C(=O)N(RaRb)或N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-2N(RbRc),(7)-OCF3,(8)-O-C1-4烷基,(9)-C(=O)Ra,(10)-CO2Ra,(11)-SRa,(12)-SRa,(13)-N(RaRb),(14)-C(=O)N(RaRb),
(15)-C(=O)-(CH2)1-2-N(RaRb),(16)-N(Ra)C(=O)Rb或(17)-SO2Ra;(b)苯基任選被以下基團(tuán)單取代(1)-(CH2)1-2-Rm或(2)-(CH2)0-2-N(Ra)-(CH2)0-2-Rm;(c)飽和雜環(huán)、雜芳族環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選被以下基團(tuán)單取代或雙取代(1)氧代,(2)-(CH2)1-2-Rm,(3)-O-(CH2)1-2-Rm,或(4)-(CH2)0-1-C(=O)-(CH2)0-2-Rm。
在前一方面的一個(gè)特征中,各個(gè)Rm獨(dú)立為環(huán)丙基;苯基;選自以下基團(tuán)的5-6元飽和雜環(huán)吡咯烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基;或選自以下基團(tuán)的5-6元雜芳族環(huán)噻吩基、任選為N-氧化物形式的吡啶基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、三唑基、四唑基、呋喃基和噠嗪基;其中所述環(huán)丙基為未取代的基團(tuán);所述苯基任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-CF3、-O-C1-4烷基、-OCF3或-N(RaRb);所述飽和雜環(huán)任選被1-2個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-C1-4烷基、-CF3、-O-C1-4烷基、-OCF3、氧代、苯基、-(CH2)1-2-苯基、-C(=O)-苯基、-CO2-苯基或-CO2-CH2-苯基;所述雜芳族環(huán)任選被1-2個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-C1-4烷基、-CF3、-O-C1-4烷基、-OCF3、氧代、苯基或-(CH2)1-2-苯基。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案為式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R2為(1)-C1-6烷基,(2)-N(RaRb)取代的-C1-6烷基,,(3)苯基取代的-C1-6烷基,其中所述苯基(a)任選被1-4個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基或-C0-4烷基-N(RaRb);(b)任選被-C1-4烷基單取代,其中-C1-4烷基被含1-3個(gè)雜原子的5-6元飽和雜環(huán)取代,所述雜原子選自1-2個(gè)N原子、0-1個(gè)O原子以及0-1個(gè)S原子;其中所述雜環(huán)任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-C1-6烷基、氧代或含1-3個(gè)雜原子的5-6元雜芳族環(huán),所述雜原子選自1-3個(gè)N原子、0-1個(gè)O原子以及0-1個(gè)S原子;或(4)任選被-OH取代并且被含1-3個(gè)雜原子的5-6元飽和單環(huán)雜環(huán)取代的-C1-6烷基,所述雜原子選自1-3個(gè)N原子、0-1個(gè)O原子以及0-1個(gè)S原子;其中所述雜環(huán)任選被1-4個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、氧代或苯基;或(5)被含1-3個(gè)雜原子的5-6元雜芳族環(huán)取代的-C1-6烷基,所述雜原子選自1-3個(gè)N原子、0-1個(gè)O原子以及0-1個(gè)S原子;其中所述雜芳族環(huán)任選被1-4個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、氧代或苯基;所有其它變量同原有定義。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案為前一實(shí)施方案中定義的式(I)化合物,除了當(dāng)R2為-N(RaRb)取代的-C1-6烷基時(shí),有如下前提條件-N(RaRb)不是連接在-C1-6烷基中連接環(huán)氮原子的碳原子上(即-N(RaRb)基團(tuán)不是連接在相對環(huán)氮原子的α碳原子上)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案為式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R2為甲基;所有其它變量同原有定義。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案為式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R3為-H或-C1-4烷基;所有其它變量同原有定義。
在此實(shí)施方案的一個(gè)方面中,R3為-H或甲基。此實(shí)施方案的另一個(gè)方面中,R3為-H。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案為式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R4為芳基取代的C1-4烷基,所述芳基任選被1-4個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、-OH、-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-CN、-NO2、-N(RaRb)、-C1-4烷基-N(RaRb)、-C(=O)N(RaRb)、-C(=O)Ra、-CO2Ra、-C1-4烷基-CO2Ra、-OCO2Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)、-N(Ra)C(=O)Rb、-N(Ra)CO2Rb、-C1-4烷基-N(Ra)CO2Rb、連接兩個(gè)相鄰環(huán)碳原子的亞甲二氧基、苯基、-C1-4烷基-苯基、-O-苯基或-(CH2)0-2-het;其中het為含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環(huán),het任選與苯環(huán)稠合并且任選被1-2個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-C1-4烷基、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基或-CO2Ra;所有其它變量同原有定義。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案為式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R4為-CH2-苯基,其中苯基任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2Ra、-(CH2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb、-NO2、-SRa、-N(RaRb)或苯基;各個(gè)Ra和Rb獨(dú)立為H或-C1-4烷基;所有其它變量同原有定義。
在前一實(shí)施方案的一個(gè)方面中,R4為-CH2-苯基,其中苯基任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-F、-Br、-Cl、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-N(CH3)2或-O-C1-4氟烷基。在前一實(shí)施方案的另一個(gè)方面中,R4為對氟芐基或2,3-二甲氧基芐基。
在前一實(shí)施方案的另一個(gè)方面中,所述苯基任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2Ra、-(CH2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb、-NO2或苯基。
在前一實(shí)施方案的一個(gè)方面中,所述苯基任選被1-3個(gè)取代基取代,所述取代基各自獨(dú)立為-F、-Br、-Cl、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基或-O-C1-4氟烷基。在前一實(shí)施方案的另一個(gè)方面中,R4為對氟芐基或2,3-二甲氧基芐基。
一類本發(fā)明化合物包括任何這樣的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R1為-Rk;Rk為苯基,其中苯基(a)任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代(1)鹵素,(2)-C1-6烷基,它任選被1-2個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(=O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-N(RaRb)、-C(=O)-(CH2)0-2N(RaRb)、N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-2N(RbRc)、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Rb)=O,(3)-C1-6鹵代烷基,(4)-O-C1-6鹵代烷基,(5)-C(=O)Ra,(6)-CO2Ra,(7)-C(=O)N(RaRb)或
(8)-C(=O)-C1-6烷基-N(RaRb);(b)任選被以下基團(tuán)單取代(1)-C1-4烷基-Rm,或(2)-C0-4烷基-N(Ra)-C0-4烷基-Rm;其中Rm為選自苯基和萘基的芳基;含1-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環(huán);或含1-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環(huán);其中Rm中的芳基任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-CF3、-O-C1-4烷基、-OCF3或-N(RaRb);Rm中的飽和雜環(huán)任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為-C1-4烷基或氧代的取代基取代,還任選被以下基團(tuán)單取代苯基、-(CH2)1-2-苯基、-C(=O)-苯基、-CO2-苯基、-CO2-(CH2)1-2-苯基或含1-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環(huán);Rm中的雜芳族環(huán)任選被1-2個(gè)各自獨(dú)立為-C1-4烷基或氧代的取代基取代;所有其它變量同原有定義。
前一類本發(fā)明化合物的子類型包括任何這樣的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R2為甲基;R3為-H;R4為(1)-CH2-苯基,其中苯基任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2Ra、-(CH2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb、-NO2、-SRa、-N(RaRb)或苯基;或(2)選自以下的稠合雙環(huán)碳環(huán)
其中Z1為-H或-OH;各個(gè)Ra和Rb獨(dú)立為H或-C1-4烷基;所有其它變量同所述類型中的定義。
前一類本發(fā)明化合物的另一子類型包括任何這樣的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R4為4-氟芐基或2,3-二甲氧基芐基;所有其它變量同所述類型中的定義。
前一類本發(fā)明化合物的又一子類型包括任何這樣的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R2為甲基;R3為-H;R4為4-氟芐基或2,3-二甲氧基芐基;各個(gè)Ra和Rb獨(dú)立為H或-C1-4烷基;所有其它變量同所述類型中的定義。
另一類本發(fā)明化合物包括任何這樣的式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中Q為(1)任選被1-2個(gè)-O-C1-4烷基取代的甲基,(2)任選被1-3個(gè)取代基取代的苯基,所述取代基各自獨(dú)立為-F、-Cl、Br、-C1-4烷基、-CF3、-O-C1-4烷基、-OCF3、連接兩個(gè)相鄰碳原子的亞甲二氧基或苯基,或(3)含1-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環(huán);其中所述飽和雜環(huán)任選被1-2個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-F、-Cl、-Br、-C1-4烷基、氧代、苯基或-C(=O)-苯基;T為(1)-H,(2)-OH,(3)任選-OH或-O-C1-4烷基取代的甲基或乙基,(4)-O-C1-4烷基,(5)-N(RaRb),(6)-N(Ra)-(CH2)2-OH,(7)-N(Ra)-CO2Rb,(8)-N(Ra)-C(=O)-(CH2)1-2-N(RaRb),(9)-Rs,(10)-(CH2)1-2-Rs,或(11)-(CH2)0-2-N(Ra)-(CH2)0-3-Rs;Rs為(1)任選被1-4個(gè)取代基取代的苯基,所述取代基各自獨(dú)立為鹵素、-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基或-N(RaRb);(2)含1-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環(huán);飽和雜環(huán)任選被1-4個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-C(=O)Ra、氧代、苯基或-CH2-苯基;或(3)含1-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環(huán);雜芳族環(huán)任選被1-4個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-C1-4烷基、-C1-4烷基-OR2、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基或氧代;R2為
(1)-C1-4烷基,(2)-N(RaRb)取代的-C1-4烷基,或(3)被含1-3個(gè)雜原子的飽和單環(huán)雜環(huán)取代的-C1-4烷基,所述雜原子選自1-3個(gè)N原子、0-1個(gè)O原子以及0-1個(gè)S原子;其中所述飽和雜環(huán)任選被1-4個(gè)各自獨(dú)立為-C1-4烷基的取代基取代;R3為-H或-C1-4烷基;R4為-CH2-苯基,其中苯基任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2Ra、-(CH2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb、-NO2、-SRa、-N(RaRb)或苯基;各個(gè)Ra和Rb獨(dú)立為-H或-C1-4烷基;s為整數(shù)0、1或2。
在此類化合物的一個(gè)方面中,R4為-CH2-苯基,其中苯基任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2Ra、-(CH2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb、-NO2或苯基。
以上類型本發(fā)明化合物的一個(gè)子類型包括任何在以上類型中定義的式(II)化合物,除了當(dāng)R2為-N(RaRb)取代的-C1-4烷基時(shí),有如下前提條件-N(RaRb)不是連接在-C1-4烷基中連接環(huán)氮原子的碳原子上(即-N(RaRb)基團(tuán)不是連接在相對環(huán)氮原子的α碳原子上)。
以上類型的本發(fā)明化合物的另一個(gè)子類型包括任何這樣的式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中Q為苯基;T為(1)-H,(2)-N(RaRb),(3)含1-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環(huán);飽和雜環(huán)任選被1-2個(gè)各自獨(dú)立為-C1-4烷基或-C(=O)Ra的取代基取代,或(4)-N(Ra)-(CH2)1-2-雜芳族基,其中雜芳族基為含1-2個(gè)氮原子的5-6元環(huán);R2為甲基;R3為-H;R4為-CH2-苯基,其中苯基任選被1-2個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-F、-Cl、-Br、-C1-4烷基、-CF3、-O-C1-4烷基、-SO2CH3、-SCH3、-N(CH3)2或-OCF3;各個(gè)Ra和Rb獨(dú)立為-H、甲基或乙基;s為整數(shù)0或1。
在此子類化合物的一方面中,R4為-CH2-苯基,其中苯基任選被1-2個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-F、-Cl、-Br、-C1-4烷基、-CF3、-O-C1-4烷基或-OCF3。
另一類本發(fā)明化合物包括任何這樣的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R1為-Rk;Rk為(i)含0-1個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子的5-6元飽和雜環(huán)或(ii)苯環(huán)與含0-1個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子的5-6元飽和雜環(huán)稠合的雙環(huán)雜環(huán);其中所述飽和雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代(1)-C1-4烷基,它任選被1-4個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-C(=O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-N(RaRb)、-C(=O)-(CH2)0-2N(RaRb)、N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-2N(RbRc)、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Rb)=O,(2)-OH,(3)-C(=O)Ra,
(4)-CO2R,(5)-C(=O)N(RaRb),(6)-C(=O)-C1-6烷基-N(RaRb),(7)-SRa,(8)-S(=O)Ra,(9)-SO2Ra,(10)-N(RaRb),(11)-Rm,(12)-C1-4烷基-Rm,其中烷基任選被1-4個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、-OH、-CN、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-C(=O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-N(RaRb)、-N(Ra)CO2Rb、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Ra)=O,(13)-C0-4烷基-N(Ra)-C0-4烷基-Rm,(14)-C0-4烷基-O-C0-4烷基-Rm,(15)-C0-4烷基-S-C0-4烷基-Rm,(16)-C0-4烷基-C(=O)-C0-4烷基-Rm,(17)-C(=O)-O-C0-4烷基-Rm或(18)-C(=O)N(Ra)-C0-4烷基-Rm;其中各個(gè)Rm獨(dú)立為-C3-6環(huán)烷基;選自苯基和萘基的芳基;含1-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環(huán);或含1-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環(huán),其中任何氮任選被氧化構(gòu)成N-氧化物;其中所述芳基任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-CF3、-O-C1-4烷基、-OCF3或-N(RaRb);所述飽和雜環(huán)任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為-C1-4烷基或氧代的取代基取代,另外,任選被以下基團(tuán)單取代苯基、-(CH2)1-2-苯基、-C(=O)-苯基、-CO2-苯基或-CO2-(CH2)1-2-苯基;
所述雜芳族環(huán)任選被1-2個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、-C1-4烷基或氧代;所有其它變量同原有定義。
以上類型的本發(fā)明化合物的一個(gè)子類型包括任何這樣的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R1為 R8為(1)-H,(2)-C1-4烷基,它任選被1-2個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-OH、-O-C1-4烷基、-OCF3、-C(=O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-N(RaRb)或-C(=O)N(RaRb),(3)-C(=O)Ra,(4)-CO2Ra,(5)-C(=O)N(RaRb),(6)-C(=O)-(CH2)1-2-N(RaRb),(7)-SO2Ra,
(8)-(CH2)1-2-Rm,(9)-(CH2)0-2-C(=O)-(CH2)0-2-Rm,(10)-C(=O)-O-(CH2)0-2-Rm,或(11)-C(=O)N(Ra)-(CH2)0-2-Rm;R10為-H、-OH、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-N(RaRb)或-O-(CH2)1-2-Rm;R12為(1)-H,(2)-C1-4烷基,它任選被1-2個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-OH、-O-C1-4烷基、-OCF3、-C(=O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-N(RaRb)或-C(=O)N(RaRb),(3)-C(=O)Ra,(4)-CO2Ra,(5)-C(=O)-(CH2)1-2-N(RaRb),或(6)-SO2Ra;R2為甲基;R3為-H或甲基;R4為-CH2-苯基,其中苯基任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2Ra、-(CH2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb、-NO2、-SRa、-N(RaRb)或苯基;各個(gè)Ra和Rb獨(dú)立為-H或-C1-4烷基。
在此子類化合物的一方面中,R4為-CH2-苯基,其中苯基任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2R2、-(CH2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb、-NO2或苯基。
另一類本發(fā)明化合物包括任何這樣的式(III)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R2為(1)-C1-6烷基,(2)-N(RaRb)取代的-C1-6烷基,(3)苯基取代的-C1-6烷基,其中苯基(a)任選被1-4個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基或-C0-6烷基-N(RaRb);(b)任選被-C1-4烷基單取代,其中-C1-4烷基被含1-3個(gè)雜原子的5-6元飽和雜環(huán)取代,所述雜原子選自1-2個(gè)N原子、0-1個(gè)O原子以及0-1個(gè)S原子;其中所述雜環(huán)任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-C1-6烷基、氧代或含1-3個(gè)雜原子的5-6元雜芳族環(huán),所述雜原子選自1-3個(gè)N原子、0-1個(gè)O原子以及0-1個(gè)S原子;(4)任選被-OH取代且并被含1-3個(gè)雜原子的5-6元飽和單環(huán)雜環(huán)取代的-C1-6烷基,所述雜原子選自1-3個(gè)N原子、0-1個(gè)O原子以及0-1個(gè)S原子;其中所述雜環(huán)任選被1-4個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、氧代或苯基;或被含1-3個(gè)雜原子的5-6元雜芳族環(huán)取代的-C1-6烷基,所述雜原子選自1-3個(gè)N原子、0-1個(gè)O原子以及0-1個(gè)S原子;其中所述雜芳族環(huán)任選被1-4個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、氧代或苯基;所有其它變量同原有定義。
以上類型的本發(fā)明化合物的一個(gè)子類型包括同以上類型定義的任何式(I)化合物,除了當(dāng)R2為-N(RaRb)取代的-C1-6烷基時(shí),有如下前提條件-N(RaRb)不是連接在-C1-6烷基中連接環(huán)氮原子的碳原子上(即-N(RaRb)基團(tuán)不是連接在相對環(huán)氮原子的α碳原子上)。
以上類型的本發(fā)明化合物的另一子類型包括任何這樣的式(III)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R2為(1)-C1-4烷基,(2)-(CH2)1-3-N(RaRb),(3)-(CH2)1-3-苯基,其中苯基(a)任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代氟、氯、溴、-C1-4烷基、-CF3、-O-C1-4烷基、-O-CF3或-(CH2)1-3-N(RaRb);(b)任選被-(CH2)1-3-飽和雜環(huán)單取代,其中所述雜環(huán)為含1-3個(gè)雜原子的5-6元飽和雜環(huán),所述雜原子選自1-2個(gè)N原子、0-1個(gè)O原子以及0-1個(gè)S原子,其中所述雜環(huán)任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為-C1-4烷基或吡啶基的取代基取代;(4)-(CH2)1-3-飽和雜環(huán),其中-(CH2)1-3-部分任選被-OH取代并且所述飽和雜環(huán)為含1-3個(gè)雜原子的5-6元飽和單環(huán)雜環(huán),所述雜原子選自1-3個(gè)N原子、0-1個(gè)O原子以及0-1個(gè)S原子;其中所述雜環(huán)任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為-C1-4烷基的取代基取代;或(5)-(CH2)1-3-吡啶基;R3為-H或甲基;R4為-CH2-苯基,其中苯基任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2Ra、-(H2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb、-NO2、-SRa、-N(RaRb)或苯基;各個(gè)Ra和Rb獨(dú)立為-H或-C1-4烷基。
在此子類化合物的一方面中,R4為-CH2-苯基,其中苯基任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2Ra、-(CH2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb、-NO2或苯基。
另一類本發(fā)明化合物包括任何這樣的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R1為-C(=O)NH-(CH2)1-2-Rk;Rk為(i)1-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環(huán),或(ii)含1-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環(huán);所有其它變量同原有定義。
前一類本發(fā)明化合物的子類型包括任何這樣的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R1為-C(=O)NH-(CH2)1-2-Rk;Rk為(i)含1-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環(huán),或(ii)含1-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環(huán);R2為甲基;R3為-H或甲基;R4為-CH2-苯基,其中苯基任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2Ra、-(CH2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb、-NO2、-SRa、-N(RaRb)或苯基;各個(gè)Ra和Rb獨(dú)立為-H或-C1-4烷基。
在此子類化合物的一方面中,R4為-CH2-苯基,其中所述苯基任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2Ra、-(CH2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb、-NO2或苯基。
應(yīng)當(dāng)理解的是本發(fā)明的其它實(shí)施方案包括但不限于這樣的式I化合物,其中兩個(gè)、三個(gè)或多個(gè)R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、Rc、Rd、Rk和Rm各自獨(dú)立為上述其中一個(gè)實(shí)施方案或其一個(gè)方面中的定義,或者為上述類型之一或其子類型或特征中的定義。以上式I變量的所有可能組合是包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的其它實(shí)施方案。
本發(fā)明的一個(gè)方面是選自以下的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽1 N-(2-乙氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(4-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;2 N-(2,3-二甲氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(4-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;3 N-(2,3-二甲氧基芐基)-2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;4 N-(4-氟芐基)-2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;5 N-(2,3-二甲氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;6 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;7 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;8 N-(2,3-二甲氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-2-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;9 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;10 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;11 2-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-N-(2,3-二甲氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;12 2-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;13 2-[(二甲基氨基)(苯基)甲基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;14 N-(4-氟芐基)-2-[(4-甲?;哙?1-基)(苯基)甲基]-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;15 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-{苯基[(吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;16 2-芐基-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;17 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-(2-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;18 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(4-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;19 2-芐基-N-(2,3-二甲氧基芐基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-羥基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;20 2-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;21 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-{4-[(2-吡啶-3-基哌啶-1-基)甲基]苯基}-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;22 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;23 N-(2,3-二甲氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;24 N-[4-氟-2-(三氟甲基)芐基]-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;25 N-(3-氯-4-甲基芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;
26 5-羥基-N-[(1R,2S)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1-甲基-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;27 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-(4-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;28 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-(4-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;29 N-(4-氟芐基)-2-(4-{[(4-氟芐基)氨基]甲基}苯基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;30 2-芐基-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;31 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;32 N-(4-氟芐基)-5-羥基-6-氧代-1-(吡啶-3-基甲基)-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;33 2-芐基-N-(4-氟芐基)-5-羥基-6-氧代-1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;34 2-芐基-N-(4-氟芐基)-5-羥基-6-氧代-1-(2-哌啶-1-基乙基)-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;35 2-(1-芐基哌啶-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;36 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(1-甲基哌啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;37 2-(1-芐基哌啶-3-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;38 1-{3-[(二甲基氨基)甲基]芐基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;39 N-(2,3-二甲氧基芐基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-羥基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;
40 N-(2,3-二甲氧基芐基)-5-羥基-6-氧代-1-(吡啶-3-基甲基)-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;41 N4-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-N2-(2-嗎啉-4-基乙基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2,4-二甲酰胺;42 N-(4-氟芐基)-5-羥基-6-氧代-1-[3-(吡咯烷-1-基甲基)芐基]-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;43 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-[3-(嗎啉-4-基甲基)芐基]-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;44 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]芐基}-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;45 N-(4-氟芐基)-5-羥基-6-氧代-1-{3-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]芐基}-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;46 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-[2-(嗎啉-4-基甲基)芐基]-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;47 N-(4-氟芐基)-5-羥基-6-氧代-1-{2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]芐基}-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;48 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-吡咯烷-2-基-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;49 N4-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-N2-(吡啶-2-基甲基)-1,6-二氫嘧啶-2,4-二甲酰胺;50 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-(2-羥基-3-嗎啉-4-基丙基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;51 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-[4-(嗎啉-4-基甲基)芐基]-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;52 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(2-嗎啉-4-基乙基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;53 2-(2,2-二甲氧基乙基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;
54 2-(2,3-二氫-1H-吲哚-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;55 2-[2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)乙基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;56 2-[1-(N,N-二甲基甘氨?;?哌啶-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;57 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;58 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;59 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;60 (2S,4R)-4-(芐氧基)-2-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯;61 (2S,4R)-2-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基)-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯;62 2-[(2S,4R)-4-(芐氧基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;63 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-[(2S,4R)-4-羥基吡咯烷-2-基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;64 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-[(2S,4R)-4-羥基-1-甲基吡咯烷-2-基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;65 2-[(2S,4R)-4-(芐氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;66 2-[(2S,4R)-1-苯甲?;?4-(芐氧基)吡咯烷-2基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;67 2-[1-N,N-二甲基甘氨?;?-2,3-二氫-1H-吲哚-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;
68 2-(1-苯甲酰基-2,3-二氫-1H-吲哚-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;69 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-2-基羰基)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-基]-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;70 3-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯;71 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(4-甲基嗎啉-3-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;72 (+)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(4-甲基嗎啉-3-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;73 (-)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(4-甲基嗎啉-3-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;74 2-(1-乙基-2,3-二氫-1H-吲哚-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;75 2-(1-苯甲?;哙?2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;76 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-2-基羰基)哌啶-2-基]-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;77 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;78 2-(1-苯甲?;量┩?2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;79 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;80 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;81 2-[(2S,4R)-4-(芐氧基)-1-(吡啶-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;
82 2-[1-(二甲基氨基)-2-苯基乙基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;83 2-[(2S,4R)-1-苯甲?;?4-羥基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;84 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-(1-異丁基-2,3-二氫-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;85 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-(1-異丙基-2,3-二氫-1H-吲哚-2-基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;86 2-[1-(N,N-二甲基甘氨酰基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;87 2-{1-[(6-溴吡啶-2-基)羰基]吡咯烷-2-基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;88 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(1-甲基哌嗪-2-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;89 2-(1-苯甲?;?4-甲基哌嗪-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;90 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-2-基羰基)-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基]-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;91 2-(1-乙?;量┩?2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;92 2-[1-(環(huán)丙基羰基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;93 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-[1-(甲基磺?;?吡咯烷-2-基]-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;94 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-{1-[(4-甲基嗎啉-3-基)羰基]吡咯烷-2-基}-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;95 2-(1,4-二甲基哌嗪-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;
96 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-3-基羰基)吡咯烷-2-基]-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;97 2-[(2S,4R)-1-乙?;?4-(芐氧基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;98 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-(1-異煙?;量┩?2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;99 2-{1-[(乙基氨基)羰基]吡咯烷-2-基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;100 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-{1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]吡咯烷-2-基}-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;101 2-[(2S,4R)-1-乙?;?4-羥基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;102 2-[1-(苯氨基羰基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;103 2-(4-乙基-1-甲基哌嗪-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;104 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-{1-[(1-氧化吡啶-2-基)羰基]吡咯烷-2-基}-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;105 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡嗪-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;106 2-[(4R)-3-乙酰基-1,3-噻唑烷-4-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;107 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-[1-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-2-基]-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;108 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(4-甲基硫嗎啉-3-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;109 N-[4-氟-2-(甲基磺?;?芐基]-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡嗪-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;
110 2-(1-乙?;量┩?2-基)-N-[4-氟-2-(甲基磺?;?芐基]-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;111 2-(3-乙酰基-1,3-噻唑烷-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;112 2-[1-(乙?;被?-1-甲基乙基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;113 2-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)-N-(2-乙氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;114 2-(4-乙酰基-1-甲基哌嗪-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;115 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-[1-甲基-4-(吡嗪-2-基羰基)哌嗪-2-基]-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;116 2-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)-5-羥基-1-甲基-N-[2-(甲硫基)芐基]-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;117 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-{1-[(1H-咪唑-5-基羰基)氨基]-1-甲基乙基}-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;118 2-[1-苯甲酰基-4-(吡嗪-2-基羰基)哌嗪-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;119 2-(4-苯甲?;?1-甲基哌嗪-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;120 2-[4-(芐氧基)-1-(吡嗪-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;121 2-(1-乙?;量┩?2-基)-N-(2,3-二甲氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;122 2-(1-乙?;量┩?2-基)-5-羥基-N-(2-甲氧基芐基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;123 N1-[1-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基)-1-甲基乙基]-N2,N2-二甲基乙二酰胺;
124 2-(1-乙?;量┩?2-基)-N-[2-(二甲基氨基)芐基]-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;125 2-[(2S)-1-乙?;量┩?2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;126 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-[4-羥基-1-(吡嗪-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;127 N-[1-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基)-1-甲基乙基]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-甲酰胺;128 2-[(2S,4S)-1-乙酰基-4-氟吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;129 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-{1-甲基-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]哌嗪-2-基}-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;130 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-1-{[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)羰基]氨基}乙基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;131 N1-{1-[4-({[4-氟-2-(甲基磺?;?芐基]氨基}羰基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基]-1-甲基乙基}-N2,N2-二甲基乙二酰胺;132 2-(4-乙?;?1,2-二甲基哌嗪-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;133 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(嘧啶-4-基羰基)吡咯烷-2-基]-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;134 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(嘧啶-5-基羰基)吡咯烷-2-基]-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;135 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-{1-甲基-1-[(1H-吡唑-5-基羰基)氨基]乙基}-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;136 2-[(2R,4R)-1-乙酰基-4-甲氧基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;137 2-{1-[(二甲基氨基)(氧代)乙?;鵠吡咯烷-2-基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;138 N-{1-[4-({[4-氟-2-(甲基磺?;?芐基]氨基}羰基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基]-1-甲基乙基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-甲酰胺;139 2-[(2R,4R)-1-苯甲酰基-4-甲氧基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;140 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-[4-(異丙基磺?;?-1-甲基哌嗪-2-基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;141 2-[1,2-二甲基-4-(甲基磺?;?哌嗪-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;142 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-[(2S,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;143 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-{1-[(甲基磺酰基)乙酰基]吡咯烷-2-基}-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;144 2-[(2S)-1-乙?;?4,4-二氟吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;145 2-[(2R,4R)-1-乙?;?4-乙氧基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;146 2-[(2S)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;147 N-(2,3-二甲氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(噠嗪-3-基羰基)吡咯烷-2-基]-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;148 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-1-{[嗎啉-4-基(氧代)乙酰基]氨基}乙基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;149 2-{(2R,4R)-1-[(二甲基氨基)(氧代)乙酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;150 2-[(2S)-4,4-二氟-1-(吡嗪-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;151 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-{(2S,4S)-1-甲基-4-[(甲基磺?;?氨基]吡咯烷-2-基}-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;152 2-{1-[(二甲基氨基)磺?;鵠吡咯烷-2-基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;153 2-{(2R,4R)-4-乙氧基-1-[(甲基氨基)(氧代)乙酰基]吡咯烷-2-基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;154 2-[(2S)-4,4-二氟-1-(噠嗪-3-基羰基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;155 2-[(2S)-4,4-二氟-1-(吡啶-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;156 2-{(2S)-1-[(二甲基氨基)(氧代)乙酰基-4,4-二氟吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;157 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-{1-[嗎啉-4基(氧代)乙?;鵠吡咯烷-2-基}-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;158 2-{(2S)-1-[(二甲基氨基)(氧代)乙?;鵠吡咯烷-2-基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;159 2-{(2S)-1-[(二甲基氨基)(氧代)乙?;鵠吡咯烷-2-基}-N-(4-氟-2-甲氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6--二氫嘧啶-4-甲酰胺;160 N1-[1-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基)-1-甲基乙基]-N1,N2,N2-三甲基乙二酰胺;161 2-[(2S)-1-乙?;量┩?2-基]-N-(4-氟-2-甲氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;162 N-(4-氟芐基)-2-[(2S,4S)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基]-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;163 2-{(2S,4S)-1-[(二甲基氨基)(氧代)乙?;鵠-4-氟吡咯烷-2-基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;164 N1-[1-(4-{[(3-氯-4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基)-1-甲基乙基]-N2,N2-二甲基乙二酰胺。
本發(fā)明另一方面為選自以下的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽1 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡嗪-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;2 2-[(2S,4R)-1-苯甲酰基-4-羥基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;3 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-{1-[(1-氧化吡啶-2-基)羰基]吡咯烷-2-基}-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;4 2-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;5 2-[(2S,4R)-4-(芐氧基)-1-(吡啶-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;6 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(4-甲基嗎啉-3-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;7 (+)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(4-甲基嗎啉-3-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;8 (-)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(4-甲基嗎啉-3-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;9 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;10 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-2-基羰基)-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基]-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;11 2-[(2S,4R)-1-苯甲酰基-4-(芐氧基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;12 2-(2S,4R)-1-乙?;?4-(芐氧基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;13 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-3-基羰基)吡咯烷-2-基]-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;14 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-(1-異煙?;量┩?2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;15 2-(1,4-二甲基哌嗪-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;16 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-{1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]吡咯烷-2-基}-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;17 2-(1-苯甲酰基吡咯烷-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;18 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-[1-(甲基磺?;?吡咯烷-2-基]-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;19 2-[(4R)-3-乙?;?1,3-噻唑烷-4-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;20 2-{1-[(乙基氨基)羰基]吡咯烷-2-基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;21 2-(4-乙基-1-甲基哌嗪-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;22 2-[(2S,4R)-4-(芐氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;23 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-2-基羰基)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-基]-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;24 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;25 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;26 2-[1-(二甲基氨基)-2-苯基乙基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;27 2-[(二甲基氨基)(苯基)甲基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;28 N-(2,3-二甲氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-2-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案包括以下的實(shí)施方案(a)一種藥用組合物,該組合物包含式(I)化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
(b)一種藥用組合物,該組合物包含通過結(jié)合(例如混合)有效量的式(I)化合物與藥學(xué)上可接受的載體制備的產(chǎn)品。
(c)(a)或(b)的藥用組合物,其中進(jìn)一步包含治療有效量的HIV感染/AIDS治療藥物,所述藥物選自HIV/AIDS抗病毒藥、免疫調(diào)節(jié)劑和抗感染藥。
(d)(c)的藥用組合物,其中所述HIV感染/AIDS治療藥物為選自以下的抗病毒藥HIV蛋白酶抑制劑、非核苷HIV反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和核苷HIV反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
(e)一種用于抑制HIV整合酶、治療或預(yù)防HIV感染或者預(yù)防、治療或延遲AIDS發(fā)病的聯(lián)合藥物,該聯(lián)合藥物為治療有效量式(I)化合物以及治療有效量選自HIV/AIDS抗病毒藥、免疫調(diào)節(jié)劑和抗感染藥的HIV感染/AIDS治療藥物。
(f)(e)的聯(lián)合藥物,其中所述HIV感染/AIDS治療藥物為選自以下的抗病毒藥HIV蛋白酶抑制劑、非核苷HIV反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和核苷HIV反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
(g)一種抑制需要這樣抑制的患者的HIV整合酶的方法,該方法包括給予所述患者治療有效量的式(I)化合物。
(h)一種預(yù)防或治療需要這樣預(yù)防或治療的HIV感染患者的方法,該方法包括給予所述患者治療有效量的式(I)化合物。
(i)(h)的方法,其中式(I)化合物聯(lián)合治療有效量的至少一種抗病毒藥用藥,所述抗病毒藥選自HIV蛋白酶抑制劑、非核苷HIV反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和核苷HIV反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
(j)一種預(yù)防、治療或延遲所需患者的AIDS發(fā)病的方法,該方法包括給予所述患者治療有效量的式(I)化合物。
(k)(j)的方法,其中所述化合物聯(lián)合治療有效量的至少一種抗病毒藥用藥,所述抗病毒藥選自HIV蛋白酶抑制劑、非核苷HIV反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和核苷HIV反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
(l)一種抑制需要這樣抑制的患者的HIV整合酶的方法,該方法包括給予所述患者(a)、(b)、(c)或(d)的藥用組合物或者(e)或(f)的聯(lián)合藥物。
(m)一種預(yù)防或治療需要這樣預(yù)防或治療的HIV感染患者的方法,該方法包括給予所述患者(a)、(b)、(c)或(d)的藥用組合物或者(e)或(f)的聯(lián)合藥物。
(n)一種預(yù)防、治療或延遲所需患者的AIDS發(fā)病的方法,該方法包括給予所述患者(a)、(b)、(c)或(d)的藥用組合物或者(e)或(f)的聯(lián)合藥物。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物(i)用于以下用途,(ii)用作以下用途的藥物或(iii)用于制備在以下用途中使用的藥物(a)抑制HIV蛋白酶,(b)預(yù)防或治療HIV感染,或者(c)預(yù)防、治療或延遲AIDS發(fā)病。在以上用途中,本發(fā)明化合物可以任選聯(lián)合使用一種或多種HIV/AIDS治療藥物,所述藥物選自HIV/AIDS抗病毒藥、抗感染藥和免疫調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案包括上述(a)-(n)的藥用組合物、聯(lián)合藥物和方法以及上一段的各種用途,其中所使用的本發(fā)明化合物是上述化合物的實(shí)施方案、方面、類型、子類型或特征之一的化合物。在所有這些實(shí)施方案中,所述化合物可任選使用其藥學(xué)上可接受的鹽的形式。
本文使用的術(shù)語“C1-6烷基”(或“C1-C6烷基”)是指1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基并且包括包括所有己基烷基和戊基烷基的異構(gòu)體以及正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正丙基、異丙基、乙基和甲基?!癈1-4烷基”是指正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正丙基、異丙基、乙基和甲基。
在諸如“C0-6烷基”中使用的術(shù)語“C0”是指共價(jià)鍵。例如,當(dāng)化合物I中的R1為-C0-6烷基-O-C0-6烷基-Rk時(shí),則R1在兩個(gè)烷基都是C0烷基時(shí)為-O-Rk。類似地,當(dāng)規(guī)定基團(tuán)中存在特定數(shù)量原子的整數(shù)為0時(shí),是指那里相鄰的兩個(gè)原子通過化學(xué)鍵直接相連。例如,式(II)化合物的嘧啶酮環(huán)2位上有如下取代基 其中s為整數(shù)0、1或2。當(dāng)s為0時(shí),該取代基具有如下結(jié)構(gòu) 術(shù)語“-C1-6烷基-”是指二價(jià)的以上定義的C1-C6直鏈或支鏈烷基。它也可以稱為“C1-6亞烷基”或“C1-6烷二基”。有關(guān)本發(fā)明特別基團(tuán)的一類亞烷基是-(CH2)1-6-,特別基團(tuán)的子類型包括-(CH2)1-4-、-(CH2)1-3-、-(CH2)1-2-和-CH2-。
術(shù)語“C2-5炔基”(或“C2-C5炔基”)是指2-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基并且包括所有的戊炔基異構(gòu)體以及1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和乙炔基。諸如“C2-3炔基”的類似術(shù)語具有相似的含義。
術(shù)語“C3-8環(huán)烷基”(或“C3-C8環(huán)烷基”)是指3-8個(gè)碳原子的烷基的環(huán)狀基團(tuán)(即環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基)。術(shù)語“C3-7環(huán)烷基”、“C3-6環(huán)烷基”、“C5-7環(huán)烷基”等具有相似的含義。
術(shù)語“C3-7氮雜環(huán)烷基”(或“C3-C7氮雜環(huán)烷基”)是指由一個(gè)氮和3-7個(gè)碳原子構(gòu)成的飽和環(huán)狀環(huán)(即氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或氮雜環(huán)庚烷基)。
術(shù)語“鹵素”(或“鹵代”)是指氟、氯、溴和碘(或者稱為氟代、氯代、溴代和碘代)。
術(shù)語“C1-6鹵代烷基”(也可稱為“C1-C6鹵代烷基”或“鹵化C1-C6烷基”)是指含一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基的以上定義的C1-C6直鏈或支鏈烷基。術(shù)語“C1-4鹵代烷基”具有類似的含義。術(shù)語“C1-6氟烷基”具有類似的含義,除了鹵素取代基被限制為氟。合適的氟烷基包括(CH2)0-4CF3系列(即三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟-正丙基等)。
本文使用的術(shù)語“碳環(huán)”(及其它說法例如“碳環(huán)的”或“碳環(huán)基”)是指(i)飽和或不飽和的C3-C8單環(huán),(ii)C7-C12雙環(huán)環(huán)系或(iii)C11-C16三環(huán)環(huán)系,其中(ii)或(iii)中的各個(gè)環(huán)獨(dú)立于其余一個(gè)或兩個(gè)環(huán),或者與其余一個(gè)或兩個(gè)環(huán)稠合,各個(gè)環(huán)可為飽和或不飽和環(huán)。碳環(huán)可以由任何產(chǎn)生穩(wěn)定化合物的碳原子連接到分子的其余部分。稠合雙環(huán)碳環(huán)為碳環(huán)的子集;即術(shù)語“稠合雙環(huán)碳環(huán)”通常是指各個(gè)環(huán)為飽和或不飽和環(huán)的C7-C10雙環(huán)環(huán)系,并且雙環(huán)環(huán)系中兩個(gè)環(huán)共有兩個(gè)相鄰碳原子。稠合三環(huán)碳環(huán)具有類似的含義。稠合雙環(huán)碳環(huán)的一個(gè)子集為這樣的雙環(huán)碳環(huán)其中一個(gè)環(huán)為苯環(huán),另一個(gè)環(huán)為飽和或不飽和環(huán),并且雙環(huán)碳環(huán)通過任何得到穩(wěn)定化合物的碳原子連接。此子集的代表性實(shí)例包括以下雙環(huán)碳環(huán) 術(shù)語“芳基”是指芳族的單-或多-碳環(huán)環(huán)系,其中多環(huán)環(huán)系中各個(gè)碳環(huán)是稠合的或者通過單鍵相互連接。合適的芳基包括苯基、萘基和亞聯(lián)苯基。
術(shù)語“雜環(huán)”(以及其它說法例如“雜環(huán)基”)一般是指(i)4-8元飽和或不飽和單環(huán),(ii)7-12元雙環(huán)環(huán)系或(iii)11-16元三環(huán)環(huán)系;其中(ii)或(iii)中的各個(gè)環(huán)獨(dú)立于其余一個(gè)或兩個(gè)環(huán)或者與其余一個(gè)或兩個(gè)環(huán)稠合,各個(gè)環(huán)可為飽和或不飽和環(huán),并且單環(huán)、雙環(huán)環(huán)系或三環(huán)環(huán)系包含一個(gè)或多個(gè)選自N,O和S的雜原子(例如1-6個(gè)雜原子或1-4個(gè)雜原子)以及碳原子(單環(huán)通常包含至少一個(gè)碳原子,而環(huán)系通常包含至少兩個(gè)碳原子);其中任何一個(gè)或多個(gè)氮和硫雜原子任選被氧化,任何一個(gè)或多個(gè)氮雜原子任選被季銨化。雜環(huán)可以在任何雜原子或碳原子連接,前提條件是該連接產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。當(dāng)雜環(huán)含有取代基時(shí),應(yīng)當(dāng)理解的是取代基可以連接在環(huán)中任何原子,不管是雜原子還是碳原子,前提條件是得到穩(wěn)定的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
飽和雜環(huán)構(gòu)成所述雜環(huán)的子集;即術(shù)語“飽和雜環(huán)基”通常是指整個(gè)環(huán)系(不管是單環(huán)還是多環(huán))是飽和的以上定義的雜環(huán)。術(shù)語“飽和雜環(huán)”是指由碳原子和一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子構(gòu)成的4-8元飽和單環(huán)。代表性實(shí)例包括哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基和四氫呋喃基(或四氫呋喃基)。
所述雜環(huán)的另一子集雜芳族形式;即術(shù)語“雜芳族基”(或者稱為“雜芳基”)通常是指整個(gè)環(huán)系(不管是單環(huán)還是多環(huán))是芳族環(huán)系的以上定義的雜環(huán)。術(shù)語“雜芳族環(huán)”是指由碳原子和一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子構(gòu)成的5-6元單環(huán)芳族環(huán)。雜芳族環(huán)的代表性實(shí)例包括吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基和噻二唑基。
雙環(huán)雜環(huán)的代表性實(shí)例包括苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基、色滿基、異色滿基、四氫喹啉基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫苯并-1,4-二噁英基(即 )、咪唑并(2,1-b)(1,3)噻唑(即 )、和苯并-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯基(即 )。在本文某些部分, 也被稱為含有連接兩個(gè)相鄰碳原子的取代基亞甲二氧基的苯基。
三環(huán)雜環(huán)的代表性實(shí)例包括吩噻嗪基、咔唑基、β-咔啉基、四氫-β-咔啉基、吖啶基、吩嗪基和吩噁嗪基。
除非有明確的相反說明,否則“不飽和(的)”環(huán)是部分或完全不飽和環(huán)。例如,“不飽和單環(huán)C6碳環(huán)”是指環(huán)己烯、環(huán)己二烯和苯。
除非有明確的相反說明,否則本文說明的所有范圍包括上下限。例如,描述為含“1-4個(gè)雜原子”的雜環(huán)是指所述雜環(huán)可以含1、2、3或4個(gè)雜原子。
當(dāng)任何變量(例如Ra、Rb、Rc、Rk等)在任何結(jié)構(gòu)成分、式I或任何其它圖示或描述本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)式中出現(xiàn)超過一次,其在各自存在位置的定義獨(dú)立于在任何其它存在位置的定義。另外,允許各個(gè)取代基和/或變量的各種組合,只要這樣的組合得到穩(wěn)定的化合物。
術(shù)語“取代的”(例如在“任選被以下一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基......”中)包括被指定的取代基單取代和多取代,只要這樣的單取代和多取代(包括在同一位置的多取代)在化學(xué)上是被允許的。
本發(fā)明化合物可能有不對稱中心,并且除非另有說明,否則可以為立體異構(gòu)體的混合物或者單獨(dú)的非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體,所有的異構(gòu)體形式都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明N-取代的羥基嘧啶酮化合物還可以它的互變異構(gòu)體形式存在。應(yīng)當(dāng)理解的是本發(fā)明包括式I羥基嘧啶酮化合物的所有互變異構(gòu)體,包括單獨(dú)以及混合物的形式。
本發(fā)明化合物可用于抑制HIV整合酶、預(yù)防或治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染以及預(yù)防、治療或延遲隨后病癥(例如AIDS)的發(fā)病。預(yù)防AIDS、治療AIDS、延遲AIDS的發(fā)病或者預(yù)防或治療HIV感染規(guī)定為包括但不限于治療各種HIV感染狀態(tài)AIDS、ARC(AIDS相關(guān)性綜合征)(包括有癥狀和無癥狀的)、實(shí)際或潛在接觸HIV。例如,在懷疑過去接觸了HIV后,可用本發(fā)明化合物治療HIV感染,例如由以下方式接觸HIV輸血、體液交換、咬傷、意外的針刺傷或手術(shù)時(shí)接觸到患者血液。
本發(fā)明化合物可用于建立或?qū)嵤┛共《净衔锖Y選分析。例如,本發(fā)明化合物可用于分離酶突變體,它是尋找更有效抗病毒化合物的優(yōu)異的篩選工具。此外,本發(fā)明化合物可通過例如競爭性抑制作用建立或檢測其它抗病毒藥與HIV整合酶的結(jié)合位點(diǎn)。由此,本發(fā)明化合物將會是用于這些目的的商業(yè)產(chǎn)品。
已經(jīng)通過整合酶的鏈轉(zhuǎn)移活性分析對本發(fā)明代表性化合物進(jìn)行了抑制作用測試。對于重組整合酶,所述分析方法根據(jù)文獻(xiàn)(Wolfe,A.L.等,J.Virol.1996,701424-1432)進(jìn)行,但是(i)分析中使用預(yù)裝配的整合酶鏈轉(zhuǎn)移復(fù)合物;(ii)鏈轉(zhuǎn)移反應(yīng)在含抑制劑的2.5mMMgCl2存在下進(jìn)行,使用0.5-5nM 3′FITC標(biāo)記的靶DNA底物,參見WO 02/30930;(iii)用堿性磷酸酯酶軛合的抗FTTC抗體和化學(xué)發(fā)光堿性磷酸酯酶底物檢測鏈轉(zhuǎn)移產(chǎn)物。整合酶分析證實(shí)所測試的代表性化合物(例如下表1所述的化合物)的IC50為約5mmol或更少。
使用預(yù)裝配復(fù)合物進(jìn)行所述分析的更詳細(xì)介紹參見Hazuda等,J.Virol.1997,717005-7011;Hazuda等,Drug Design and Discovery1997,1517-24;Hazuda等,Science 2000,287646-650。
還測試了本發(fā)明的某些代表性化合物對T-淋巴細(xì)胞急性HIV感染的抑制作用,根據(jù)文獻(xiàn)進(jìn)行(Vacca,J.P.等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA1994,914096)。證實(shí)這些化合物的IC95為約20mmol或更少。
本發(fā)明化合物可以藥學(xué)上可接受的鹽的形式給藥。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指具有母體化合物的效能并且沒有生物學(xué)或其它方面不合要求的作用(例如對其接受者既沒有毒性也沒有其它有害作用)的鹽。合適的鹽包括酸加成鹽,它可以通過例如混合本發(fā)明化合物的溶液和藥學(xué)上可接受的酸溶液制備,所述酸如鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或苯甲酸。本發(fā)明化合物含有酸性部分時(shí),合適的藥學(xué)上可接受的鹽可以包括堿金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)以及與合適有機(jī)配體生成的鹽(例如季銨鹽)。另外,存在酸(-COOH)或醇基團(tuán)情況下,藥學(xué)上可接受的酯可用于改善化合物的溶解性或水解的特征。
對于預(yù)防或治療HIV感染或者預(yù)防、治療或延遲AIDS發(fā)病的目的,本發(fā)明化合物可以口服、胃腸外(包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù))、吸入噴霧或直腸給藥,采用單位劑量的包含治療有效量化合物和常規(guī)非毒性藥學(xué)上可接受的載體、佐劑和溶媒的藥用組合物形式。
涉及本發(fā)明化合物的術(shù)語“用藥”及其它說法(例如“給予”某種化合物)是指為需要治療的個(gè)體提供本發(fā)明化合物或其前體藥物。在本發(fā)明化合物或其前體藥物聯(lián)合一種或多種其它活性藥物(例如用于治療HIV感染或AIDS的抗病毒藥)時(shí),“用藥”以及其它說法都應(yīng)當(dāng)理解為包括同時(shí)以及序貫提供本發(fā)明化合物或其前體藥物和其它藥物。
本文使用的術(shù)語“組合物”包括含特定量指定成分的產(chǎn)品以及以特定量結(jié)合指定成分直接或間接獲得的任何產(chǎn)品。
“藥學(xué)上可接受的”是指藥用組合物的各種成分必需彼此相容并且不對其接收者產(chǎn)生有害作用。
本文使用的術(shù)語“患者”是指成為治療、觀測或?qū)嶒?yàn)對象的動物,優(yōu)選哺乳動物,最優(yōu)選人。
本文使用的術(shù)語“治療有效量”是指活性化合物或藥物的用量引起組織、系統(tǒng)、動物或人的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng),這種反應(yīng)正是研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師所尋找的,包括所治療疾病的癥狀減輕。當(dāng)活性化合物(即活性成分)給予的是鹽的形式時(shí),所提到的活性成分用量將是所述化合物的游離酸或游離堿形式的用量。
藥用組合物可以為可口服的混懸劑、片劑或膠囊劑、鼻內(nèi)噴霧劑、無菌注射制劑(例如無菌注射水溶液或油性懸浮液)或栓劑。這些組合物可以用本領(lǐng)域眾所周知的方法和賦形劑制備。合適的方法和成分參見Remington′s Pharmaceutical Scierces,第18版,A.R.Gennaro主編,Mack Publishing Co.,1990,通過引用將其全部內(nèi)容結(jié)合到本文。
本發(fā)明化合物每天可以口服用藥的劑量范圍為0.001-1000mg/kg哺乳動物(例如人)體重,分為一劑或多劑。每天分一劑或多劑口服給藥的優(yōu)選劑量范圍為0.01-500mg/kg體重。每天分一劑或多劑口服給藥的另一個(gè)優(yōu)選劑量范圍為0.1-100mg/kg體重。對于口服用藥,組合物可以為包含1.0-500mg活性成分、特別是1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400和500mg活性成分的片劑或膠囊劑,用于所治療患者的癥狀調(diào)節(jié)劑量。對于任何特定患者,規(guī)定的劑量水平和給藥頻率可能不同,這將取決于各種因素,包括所使用具體化合物的活性;該化合物的代謝穩(wěn)定性以及作用時(shí)間;患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食;用藥的模式和時(shí)間;排泄速率;聯(lián)合的藥物;具體疾病的嚴(yán)重程度以及宿主所接受的治療方法。
如上所述,本發(fā)明還涉及將本發(fā)明HIV整合酶抑制劑化合物與一種或多種可用于治療HIV感染或AIDS的藥物一起使用。例如,無論是接觸前和/或接觸后,本發(fā)明化合物都可以聯(lián)合有效量的一種或多種用于治療HIV感染或AIDS的HIV/AIDS抗病毒藥、免疫調(diào)節(jié)劑、抗感染藥或疫苗一起有效用藥。合適的抗病毒藥包括下表所列的藥物抗病毒藥藥物名稱制造商適應(yīng)征(活性)(商品名和/或產(chǎn)地)阿巴卡韋 Glaxo Welcome HIV感染,AIDS,ARC
GW 1592(ZIAGEN) (nRTI)1592U89阿巴卡韋+拉米夫定+ GlaxoSmithKline HIV感染,AIDS,ARC齊多夫定 (TRIZIVIR) (nnRTI)醋孟南 Carrrington Labs ARC(Irving,TX)ACH 126443 Achillion Pharm. HIV感染,AIDS,ARC(核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑)阿昔洛韋 Burroughs Wellcome HIV感染,AIDS,ARC,聯(lián)合AZTAD-439 Tanox Biosystems HIV感染,AIDS,ARCAD-519 Tanox Biosystems HIV感染,AIDS,ARC阿德福韋二匹伏酯 Gilead HIV感染,AIDS,ARCGS 840 (RTT)AL-721 Ethigen ARC,PGL,HIV陽性(Los Angeles,CA)AIDSα-干擾素 Glaxo Wellcome 卡波濟(jì)氏肉瘤,HIV,聯(lián)合w/疊氮胸苷AMD3100AnorMed HIV感染,AIDS,ARC(CXCR4拮抗劑)氨普奈韋 Glaxo Wellcome HIV感染,AIDS,141W94 (AGENERASE)ARC(PI)GW141VX478(Vertex)安莎霉素 Adria Laboratories ARCLM427 (Dublin,OH)Erbamont(Stamford,CT)中和pH不穩(wěn)定 Advanced Biotherapy AIDS,ARCα異常干擾素的抗體 Concepts(Rockville MD)AR177 Aronex Pharm HIV感染,AIDS,ARCAtazanavir(BMS 232632) Bristol-Myers-Squibb HIV感染,AIDS,ARC(ZRIVADA) (PI)β-氟-ddA Nat′l Cancer Institute AIDS相關(guān)性疾病BMS-232623 Bristol-Myers Squibb/HIV感染,AIDS,ARC(PI)(CGP-73547)NovartisBMS-234475 Bristol-Myers Squibb/HIV感染,AIDS,ARC(PI)(CGP-61755)Novartis卡普韋林 Pfizer HIV感染,AIDS,(AG-1549,S-1153) ARC(nnRTI)
CI-1012 Warner-Lambert HIV-1感染西多福韋Gilead Science CMV視網(wǎng)膜炎,皰疹,乳頭狀瘤病毒硫酸卡德蘭膠(curdlan) AJI Pharma USA HIV感染巨細(xì)胞病毒免疫珠蛋白MedImmuneCMV視網(wǎng)膜炎賽美維 Syntex 威脅視力性CMV更昔洛韋 外周CMV視網(wǎng)膜炎地拉韋啶Pharmacia-Upjohn HIV感染,AIDS,(RESCRIPTOR) ARC(nnRTI)硫酸葡聚糖 Ueno Fine Chem.Ind. AIDS,ARC,HIV陽性Ltd.(Osaka,Japan) 無癥狀的ddC Hoffman-La Roche HIV感染,AIDS,ARC(扎西他濱, (HIVID)(nRTI)二脫氧胞苷)ddI Bristol-Myers Squibb HIV感染,AIDS,ARC;二脫氧肌苷 (VIDEX)聯(lián)合AZT/d4T(nRTI)DPC 681&DPC 684 DuPont HIV感染,AIDS,ARC(PI)DPC 961&DPC 083 DuPont HIV感染AIDS,ARC(nnRTRI)乙米韋林(Emvirine) Triangle Pharmaceuticals HIV感染,AIDS,ARC(COACTINON)(非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑)EL10Elan Corp,PLC HIV感染(Gainesville,GA)依法韋侖DuPont HIV感染,AIDS,(DMP266)(SUSTIVA) ARC(nnRTI)Merck(STOCRIN)泛昔洛韋Smith Kline 帶狀皰疹,單純性皰疹恩曲他濱Triangle Pharmaceuticals HIV感染,AIDS,ARCFTC(COVIRACIL)(nRTI)Emory University乙米韋林Triangle Pharmaceuticals HIV感染,AIDS,ARC(COACTINON)(非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑)HBY097 Hoechst Marion Roussel HIV感染,AIDS,ARC(nnRTI)金絲桃素VIMRx Pharm. HIV感染,AIDS,ARC重組人干擾素β Triton Biosciences AIDS,卡波濟(jì)氏肉瘤,(Almeda,CA) ARC干擾素α-n3 Interferon Sciences ARC,AIDS茚地那韋Merck(CRIXTVAN)HIV感染,AIDS,ARC,無癥狀的HIV陽性,
還聯(lián)合AZT/ddI/ddC(PI)ISIS 2922 ISIS PharmaceuticalsCMV視網(wǎng)膜炎JE2147/AG1776 Agouron HIV感染,AIDS,ARC(PI)KNI-272 Nat′l Cancer Institute HIV相關(guān)性疾病拉米夫定,3TC Glaxo Wellcome HIV感染,AIDS,ARC;(EPIVIR) 還聯(lián)合AZT(nRTI)洛布卡韋 Bristol-Myers SquibbCMV感染洛匹那韋(ABT-378) Abbott HIV感染,AIDS,ARC(PI)洛匹那韋+利托那韋 Abbott(KALETRA) HIV感染,AIDS,ARC(PI)(ABT-378/r)mozenavir AVID(Camden,NJ)HIV感染,AIDS,ARC(DMP-450) (PI)奈非那韋 Agouron HIV感染,AIDS,(VIRACEPT)ARC(PI)奈韋拉平 Boeheringer HIV感染,AIDS,Ingleheim ARC(nnRTI)(VIRAMUNE)novapren Novaferon Labs,Inc.HIV抑制劑(Akron,OH)噴他夫西 TrimerisHIV感染,AIDS,ARCT-20 (融合抑制劑)肽T Peninsula Labs AIDS八肽序列 (Belmont,CA)PRO 542 Progenics HIV感染,AIDS,ARC(附著抑制劑)PRO 140 Progenics HIV感染,AIDS,ARC(CCR5共同受體抑制劑)膦甲酸三鈉Astra Pharm.Products, CMV視網(wǎng)膜炎,HIV感染,Inc 其它CMV感染PNU-140690Pharmacia UpjohnHIV感染,AIDS,ARC(PI)普羅布考 Vyrex HIV感染,AIDSRBC-CD4 Sheffield Med.Tech HIV感染,AIDS,(Houston TX)ARC利托那韋 Abbott HIV感染,AIDS,(ABT-538) (RITONAVIR) ARC(PI)沙奎那韋 Hoffmann-LaRocheHIV感染,AIDS,(FORTOVASE) ARC(PI)司他夫定;d4T Bristol-Myers SquibbHIV感染,AIDS,ARC二脫氫脫氧胸苷(ZERIT) (nRTI)
T-1249Trimeris HIV感染,AIDS,ARC(融合抑制劑)TAK-779 TakedaHIV感染,AIDS,ARC(可注射的CCR5受體拮抗劑)替諾福韋 Gilead(VIREAD) HIV感染,AIDS,ARC(nRTI)替那拉韋(PNU-140690) Boehringer Ingelheim HIV感染,AIDS,ARC(PI)TMC-120&TMC-125 Tibotec HIV感染,AIDS,ARC(nnRTI)TMC-126 Tibotec HIV感染,AIDS,ARC(PI)伐昔洛韋 Glaxo Wellcome生殖器HSV&CMV感染三氮唑核苷Viratek/ICN(Costa 無癥狀的HIV陽性,利巴韋林 Mesa,CA) LAS,ARC齊多夫定;AZT Glaxo WellcomeHIV感染,AIDS,ARC,(RETROVIR) 卡波濟(jì)氏肉瘤聯(lián)合其它療法(nRTI)PI=蛋白酶抑制劑nnRTI=非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑nRTI=核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑本發(fā)明化合物還可聯(lián)合另一種HIV整合酶抑制劑(例如WO99/62513、WO 99/62520或WO 99/62897中介紹的化合物)用藥。本發(fā)明化合物也可以聯(lián)合CCR5受體拮抗劑(例如WO 99/04794、WO99/09984、WO 99/38514、WO 00/59497、WO 00/59498、WO00/59502、WO 00/59503、WO00/76511、WO 00/76512、WO 00/76513、WO00/76514、WO 00/76792或WO 00/76793描述的化合物)用藥。無論是接觸前和/或接觸后,本發(fā)明化合物都可以聯(lián)合有效量的一種或多種WO 01/38332表格(通過引用將其全部內(nèi)容結(jié)合到本文)中公開的用于治療HIV感染或AIDS的HIV/AIDS抗病毒藥、免疫調(diào)節(jié)劑、抗感染藥或疫苗一起有效用藥。
應(yīng)當(dāng)理解的是本發(fā)明化合物與HIV/AIDS抗病毒藥、免疫調(diào)節(jié)劑、抗感染藥或疫苗的聯(lián)合藥物范圍不限于以上所列或者所引用的WO 01/38332表格中所列的藥物,但是原則上包括與任何用于治療AIDS的藥用組合物聯(lián)合用藥。HIV/AIDS抗病毒藥和其它藥物在這些聯(lián)合藥物中通常使用它們的本領(lǐng)域報(bào)道的常規(guī)劑量范圍和方案,包括Physicians′Desk Reference,第54版,Medical EconomicsCompany,2000中介紹的劑量。本發(fā)明化合物在這些聯(lián)合藥物中的劑量范圍與上述范圍相同。
本說明書中、特別是流程和實(shí)施例中使用的縮寫詞包括以下的縮寫詞AIDS=獲得性免疫缺陷綜合征ARC=AIDS相關(guān)性綜合征BOC或Boc=叔丁氧基羰基Bn=芐基Bz=苯甲?;鵆BZ或Cbz=苯酯基(或者芐氧基羰基)DMAD=丁炔二酸二甲酯DMAP=二甲基氨基吡啶DMF=N,N-二甲基甲酰胺Et=乙基EtOAc=乙酸乙酯FIA-MS=流動注射分析質(zhì)譜HIV=人類免疫缺陷病毒HPLC=高效液相色譜M-CPBA=間氯代過苯甲酸Me=甲基NMP=N-甲基吡咯烷酮NMR=核磁共振Ph=苯基TFA=三氟乙酸THF=四氫呋喃按照以下流程和實(shí)施例或它們的改進(jìn)方法,使用容易獲得的初始原料和試劑很容易制備本發(fā)明化合物。在這些反應(yīng)中,也可能利用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的變化方法,但是沒有更詳細(xì)的說明。此外,根據(jù)以下的反應(yīng)流程和實(shí)施例,制備本發(fā)明化合物的其它方法對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來講是顯而易見的。除非另有說明,否則所有的變量同以上定義。
按照流程1所示,將適當(dāng)取代的1-烷基-1,6-二氫-5-羥基-6-氧代嘧啶-4-甲酸烷基酯(或甲酸或甲酰鹵)與適當(dāng)胺偶合可以制備本發(fā)明化合物。在此流程中,P為H或保護(hù)基團(tuán),通常為例如苯甲酸酯或新戊酸酯的酯,常在將甲基酯轉(zhuǎn)化為酰胺的條件下脫去。當(dāng)未保護(hù)的產(chǎn)品不能從反應(yīng)粗產(chǎn)物中結(jié)晶和/或因?yàn)楹铣稍?,在其合成后通常用酯保護(hù)基團(tuán)純化2-取代的5,6-二羥基嘧啶-4-羧酸酯。
流程1 羧酸衍生物與胺偶合生成甲酰胺的方法在本領(lǐng)域中眾所周知。文獻(xiàn)介紹了合適的方法,例如Jerry March,Advanced OrganicChemistry,第3版,John Wiley & Sons,1985,pp.370-376。式1-1胺可以使用以下文獻(xiàn)介紹的方法或其變化途徑制備Richard Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers Inc,1989,pp385-438。
式1-2的1-烷基-1,6-二氫-5-羥基-6-氧代嘧啶-4-甲酸甲酯可以如流程2所示制備,其中氨肟2-1可以與DMAD在適當(dāng)溶劑中以及適當(dāng)溫度下反應(yīng)得到中間體二羥基嘧啶2-2,然后用合適保護(hù)試劑(例如苯甲酸酯或新戊酸酯)保護(hù)2-2中的5-羥基獲得2-3,然后烷基化氮-1得到1-2。文獻(xiàn)介紹了此方法[Culbertson等,J Heterocycl.Chem.1979,16(7)1423-24]??梢苑蛛x出二羥基嘧啶2-2,或者直接將其保護(hù)得到2-3。2-3與烷基化劑在有機(jī)堿(例如碳酸銫)存在下反應(yīng)可以在N1位引入烷基。如果得到N-烷基化和O-烷基化衍生物的混合物,所需N-烷基化產(chǎn)物1-2可以通過快速色譜法分離。流程2由實(shí)施例1示例性說明。
流程2 式1-2的1-烷基-1,6-二氫-5-羥基-6-氧代嘧啶-4-甲酸甲酯可以如流程3所示制備,其中N-烷基氨肟3-1可以與丁炔二酸二甲酯反應(yīng)獲得無保護(hù)的1-2(P=H)??梢詫o保護(hù)的化合物原樣分離,或者通過與合適的保護(hù)基團(tuán)反應(yīng)將其轉(zhuǎn)化為1-2。流程3由實(shí)施例2示例性說明。
流程3
氨肟2-1和3-1用相應(yīng)的腈按照本文所述的化學(xué)過程制備(參見實(shí)施例1步驟1和實(shí)施例2步驟2)。腈可以用羧酸通過本領(lǐng)域已知的各種方法制備,包括例如通過Pozdnev方法將其轉(zhuǎn)化為甲酰胺(Tetrahedron Lett.1989,305193)(也可參見實(shí)施例6步驟2),然后通過Waldmann方法將酰胺脫水(Tetrahedron 1994,5011865)(也可參見實(shí)施例6步驟3)。
通式3-3或3-6的本發(fā)明化合物可以按照流程3的第1部分和第2部分制備,其中鹵代衍生物3-1或3-4可以如下合成溴化或氯化合適的反應(yīng)物獲得-CH2Br、-CH2Cl、-CHBr-或-CHCl-基團(tuán),然后用親核試劑(“Nu”)(例如胺、硫醇或醇化物)置換鹵素獲得親核試劑取代的甲基酯中間體3-2或3-5,無需將其分離。將甲基酯官能團(tuán)加工為甲酰胺將獲得最終產(chǎn)物3-3或3-6。流程3由實(shí)施例5示例性說明。
流程3-第1部分
流程3-第2部分 流程4描述在2位取代基中含烷基化脂族胺的本發(fā)明化合物的制備方法。氮烷基化通過還原性氨化或烷基化實(shí)現(xiàn)。氮烷基化可以根據(jù)反應(yīng)物在生成酰胺之前(經(jīng)由4-3)或在生成酰胺之后(經(jīng)由4-2)進(jìn)行,根據(jù)需要進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋Wo(hù)。流程4由以下的實(shí)施例6-8示例性說明。
流程4 在2位取代基中含?;蚧酋;耐ㄊ?-3的本發(fā)明化合物可以按照以下流程5制備。嘧啶核的2-取代基中氮的?;磻?yīng)或磺?;磻?yīng)得到化合物5-2,可以通過在極性溶劑中與合適胺反應(yīng)將其加工為最終的酰胺5-3。流程5由以下的實(shí)施例9-12示例性說明。
流程5 在嘧啶核的2位具有甲酰胺的化合物的制備可以按照流程6所示實(shí)現(xiàn),其中使用含甲酸2-乙酯和甲酸4-甲酯官能團(tuán)的初始原料(6-1)。此方法通過與合適胺反應(yīng)將允許4-甲酯被位置選擇性反應(yīng)成為甲酰胺。然后可以進(jìn)一步加工在2位的另一酯鍵。流程6由以下的實(shí)施例13示例性說明。
流程6
式7-2的本發(fā)明化合物可以按照流程7制備醛或酮7-1與合適的胺在還原性烷基化條件下反應(yīng)。流程7由以下的實(shí)施例14示例性說明。
流程7
前述各流程以及以下實(shí)施例說明的制備本發(fā)明化合物的方法中,各部分和取代基中的官能團(tuán)在所使用的反應(yīng)條件和/或在所使用的試劑存在下可能是敏感性或反應(yīng)性的。這樣的敏感性/反應(yīng)性可能干擾所需反應(yīng)的進(jìn)程,從而減少所需產(chǎn)物的產(chǎn)率,甚至可能阻止其生成。因此,可能必須或希望保護(hù)任何有關(guān)分子的敏感性或反應(yīng)性基團(tuán)。保護(hù)可以通過常規(guī)保護(hù)基團(tuán)的方式實(shí)現(xiàn),例如以下文獻(xiàn)介紹的保護(hù)基團(tuán)Protective Groups in Organic Chemistry,主編J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973;T.W.Greene & P.G.M.Wuts,ProtectiveGroups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,1991。保護(hù)基團(tuán)可以在隨后的合適階段采用本領(lǐng)域已知的方法脫去。例如在制備本發(fā)明化合物時(shí),常常需要用例如Boc或Cbz基團(tuán)保護(hù)一種或多種氨基(例如嘧啶酮環(huán)中2位取代基上的氨基),或者用例如苯甲酰基或芐基保護(hù)羥基(例如嘧啶酮環(huán)中5-羥基)。Boc基團(tuán)可以通過酸(例如TFA)處理脫去,可以在生成最終嘧啶酮核中C-6的酰胺之前或之后進(jìn)行。Cbz和芐基通常通過催化氫化或在強(qiáng)酸下脫去,可以在生成最終的酰胺之前或之后進(jìn)行。苯甲?;梢栽谏勺罱K酰胺的同時(shí)脫去。以下實(shí)施例6和12說明在制備本發(fā)明化合物中使用Boc保護(hù)基團(tuán)以及使用Boc、苯甲?;推S基保護(hù)基團(tuán)。
流程8
在嘧啶核的2位具有雙乙二酰胺的化合物的制備可以通過流程8實(shí)現(xiàn),其中使用在嘧啶甲酰胺的2位含堿性氮的初始原料(8-1)。此策略將允許按照以下兩種可能方法獲得最終化合物(8-3)單酰胺乙二酸與胺(8-1)簡單偶合;或者用乙二酸二甲酯酰化(8-1)的堿性氮獲得酯中間體(8-2),通過在胺存在下將其在合適溶劑中加熱轉(zhuǎn)化為最終化合物。流程8由以下實(shí)施例17、18和20示例性說明。
以下實(shí)施例僅用于示例性說明本發(fā)明及其實(shí)踐。實(shí)施例不能解釋為對本發(fā)明范圍或?qū)嵸|(zhì)的限制。
實(shí)施例15-(苯甲酰氧基)-2-[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基1-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯
步驟12-[氨基(羥基亞氨基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 在0℃,將羥基胺鹽酸鹽(1.0eq.)的MeOH溶液加入KOH(1.0eq.)的MeOH溶液。過濾所得反應(yīng)混合物,加入到2-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0eq.)的甲醇溶液,在40℃攪拌2h。真空除去溶劑,殘余物用水處理;濾出固體,用混合物乙醚∶石油醚(1∶1)洗滌獲得白色固體標(biāo)題化合物,NMR證實(shí)為其旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.92(s,1H),5.35(s,1H),5.15(s,1H),4.25(bs,0.5H),4.10(s,0.5H),3.40-3.30(m,1H),2.10-1-70(m,4H),1.40(s,4.5H),1.35(s,4.5H),一個(gè)信號被水模糊。
步驟25-(苯甲酰氧基)-2-[1-叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基]-6-羥基嘧啶-4-甲酸甲酯 將步驟1產(chǎn)物(1.0eq.)和丁炔二酸二甲酯(1.05eq.)的三氯甲烷溶液回流3h。濃縮反應(yīng)混合物,粗制產(chǎn)物直接用于下一步驟無需再提純。粗制產(chǎn)物溶于二甲苯,回流24h。真空除去溶劑,將粗產(chǎn)物溶于吡啶。加入苯甲酸酐(1.5eq.)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物直至MS分析確定初始原料耗盡為止。濃縮反應(yīng)混合物,所得油狀物用乙酸乙酯稀釋,用1N HCl溶液、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌。在蒸發(fā)有機(jī)溶劑后所得粗制油狀物用快速色譜法提純獲得黃色固體標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ12.08(bs,1H),8.18(d,J=7.6Hz,2H),7.64(t,J=7.4Hz,1H),7.50(t,J=7.6Hz,2H),4.80-4.60(m,1H),3.82(s,3H),3.60-3.50(m,1H),3.40-3.20(m,1H),2.50-2.10(m,2H),2.00-1.70(m,2H),1.50(s,9H)。MS m/z 444(M+H)+。
步驟35-(苯甲酰氧基)-2-[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯攪拌下的步驟2產(chǎn)物(1.0eq.)的THF溶液中加入碳酸銫(1.2eq.),然后加入甲基碘(2.0eq.)。在40℃攪拌反應(yīng)物直至MS分析確定初始原料耗盡為止。濃縮反應(yīng)物,將殘余物溶于EtOAc,用1N HCl、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相,過濾后濃縮。證實(shí)反應(yīng)粗產(chǎn)物中氮甲基化(所需產(chǎn)物)對氧甲基化產(chǎn)物的比例為3.4∶1。標(biāo)題產(chǎn)物通過快速柱色譜法提純(EtOAc∶石油醚=1∶1),NMR分析發(fā)現(xiàn)獲得1∶1旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.12(d,J=7Hz,2H),7.58(t,J=7Hz,1H),7.46(t,J=7Hz,2H),4.97-4.95(m,0.5H),4.87-4.83(m,0.5H),3.74(s,1.5H),3.72(s,1.5H),3.63(s,1.5H),3.59(s,1.5H),3.56-3.42(m,1H),2.40-2.25(m,5H),1.41(s,4.5H),1.25(s,4.5H)。MS m/z 458(M+H)+。
還獲得下式的氧甲基化化合物
NMR分析為旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.21(d,J=7.6Hz,2H),7.72(t,J=7.6Hz,1H),7.56(t,J=7.6Hz,2H),5.10-5.05(m,0.3H),5.00-4.95(m,0.7H),4.01(s,3H),3.87(s,3H),3.80-3.60(m,2H),2.50-2.40(m,1H),2.15-2.00(m,2H),2.00-1.85(m,1H),1.61(s,2.7H),1.40(s,6.3H)。MS m/z 458(M+H)+。
實(shí)施例22-[5-(苯甲酰氧基)-4-(甲氧基羰基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基]二氫吲哚-1-甲酸芐基酯 步驟12-[[羥基(甲基)氨基](亞氨基)甲基]二氫吲哚-1-甲酸芐基酯 將1-芐氧基羰基-2-氰基二氫吲哚加入三乙胺(2eq.)和MeNHOH.HCl(2eq.)的EtOH溶液。在攪拌過夜后,蒸發(fā)反應(yīng)混合物,溶于EtOAc,用水洗滌,用硫酸鈉干燥,蒸發(fā)獲得標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6,340K,300MHz)δ7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.41-7.30(m,5H),7.19(t,J=7.5Hz,2H),6.99(t,J=7.6Hz,1H),5.53(dd,J=5.5,10.9Hz,1H),5.22(s,2H),3.62(dd,J=11.0,16.6Hz,1H),3.33(s,3H),3.01(dd,J=5.5Hz,16.6Hz,1H)。
MS m/z 326(M+H)+。
步驟22-[5-(苯甲酰氧基)-4-(甲氧基羰基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基]二氫吲哚-1-甲酸芐基酯將步驟1產(chǎn)物溶于三氯甲烷,在室溫滴加丁炔二酸二甲酯(1.2eq.)。在4h后,蒸發(fā)混合物,將殘余物溶于二甲苯,在160℃攪拌2天。然后蒸發(fā)溶劑,將殘余物溶于吡啶,此后加入(PhCO)2O(2eq.),攪拌反應(yīng)混合物2天。在蒸發(fā)后,所得粗制油狀物用EtOAc稀釋,用HCl 1N洗滌,用硫酸鈉干燥,蒸發(fā)。將產(chǎn)物用硅膠快速色譜法提純(EtOAc/石油醚,1∶4)獲得標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6,340K,400MHz)δ8.08(d,J=7.3Hz,2H),7.77(t,J=7.4Hz,2H),7.62(t,J=7.6Hz,2H),7.31-7.20(m,7H),7.00(t,J=7.3Hz,1H),5.83(dd,J=4.6Hz,11.0Hz,1H),5.23-5.13(m,2H),3.76(dd,J=11.1,16.6Hz,1H),3.65(s,3H),3.56(s,3H),3.27(dd,J=4.4Hz,16.6Hz,1H)。
MS m/z 540(M+H)+。
實(shí)施例3N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(4-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺 攪拌下的5-[(2,2-二甲基丙?;?氧基]-1-甲基-2-(4-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯(用4-甲基苯甲腈按照類似上述實(shí)施例2或3的方法制備)的DMF溶液中加入3當(dāng)量4-氟芐基胺,將混合物在90℃攪拌2h。在加入2N HCl后從冷卻反應(yīng)混合物中沉淀出標(biāo)題產(chǎn)物,過濾收集沉淀,用乙醚洗滌。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.45(s,1H),9.31(bt,J=6.0Hz,1H),7.62(m,2H),7.40-7.32(m,4H),7.14(t,J=8.8Hz,2H),4.45(d,J=6.0Hz,2H),3.35(s,3H),2.48(s,3H)。
MS m/z 368(M+H)+。
實(shí)施例4N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺 步驟14,5-二羥基-6-(甲氧基羰基)嘧啶-2-甲酸 將2-乙氧基羰基-4,5-二羥基-6-(甲氧基羰基)嘧啶[用氨基(羥基亞氨基)乙酸乙酯(Branco,P.S.等,Tetrahedron 1992,406335)按照類似上述實(shí)施例1的方法獲得]懸浮于二噁烷/THF 2∶1,加入1N NaOH。在20min后,將混合物用1N HCl溶液酸化,濃縮后過濾獲得標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d,400MHz)δ13.10(bs,1H),11.11(bs,1H),3.82(s,3H)。
MS m/z 213(M-H)-。
步驟25,6-二羥基嘧啶-4-甲酸甲酯 將含步驟1產(chǎn)物的HCl 1N溶液在90℃攪拌6h。過濾反應(yīng)混合物,用HCl 1N洗滌固體。蒸發(fā)濾液獲得固體標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6,300K,400MHz)δ7.75(s,1H),3.82(s,3H)。13C NMR(DMSO-d6,300K,400MHz)δ165.66,158.20,147.14,139.00,127.85,52.16。
步驟35-[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]-6-羥基嘧啶-4-甲酸甲酯 將新戊酰氯1.1eq.加入步驟2產(chǎn)物的吡啶溶液,將混合物加熱至40℃ 10min。HPLC證實(shí)初始原料完全轉(zhuǎn)化。濃縮反應(yīng)混合物,所得油狀物用乙酸乙酯稀釋,用1N HCl溶液洗滌。在蒸發(fā)有機(jī)相并用乙醚研磨后獲得褐色固體標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.35(s,1H),8.18(s,1H),3.85(s,3H),1.28(s,9H)。
步驟45-[(2,2-二甲基丙?;?氧基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯
將硫酸二甲酯(1.5eq.)加入含碳酸銫(1.5eq.)的步驟3產(chǎn)物(1eq.)的THF溶液。反應(yīng)在50℃進(jìn)行30min。蒸發(fā)溶劑,將所得油狀物溶于乙酸乙酯,用1N HCl溶液洗滌?;厥諡辄S色固體的粗制標(biāo)題化合物,直接用于下一步驟無需再提純。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.43(s,1H),3.81(s,3H),3.45(s,3H),1.30(s,9H)。
步驟5N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺將4-氟芐基胺(3eq.)加入步驟4粗制產(chǎn)物的DMF溶液,將反應(yīng)混合物加熱至90℃ 1h。通過RP-HPLC(C18,用含0.1%TFA的水和乙腈洗脫)獲得標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.5(s,1H),9.54(t,J=6.2Hz,1H),8.05(s,1H),7.36(dd,J=6.2,8.4Hz,2H),7.14(t,J=8.4Hz,2H),4.45(d,J=6.2Hz,2H),3.44(s,3H)。
MS m/z 276(M-H)-。
實(shí)施例5N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺
步驟12-[4-(溴甲基)苯基]-5-[(2,2-二甲基丙?;?氧基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯 劇烈沸騰的5-[(2,2-二甲基丙?;?氧基]-1-甲基-2-(4-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯的四氯化碳溶液中加入為無水粉末的N-溴代琥珀酰亞胺(1eq.)和過氧化苯甲酰(0.05eq.)。在4h后,讓混合物達(dá)到室溫,濾除析出的琥珀酰亞胺。真空蒸發(fā)濾液,原樣使用固體殘余物。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.68-7.57(m,4H),4.77(s,2H),3.80(s,3H),3.27(s,3H),1.30(s,9H)。
步驟2N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺2-[4-(溴甲基)苯基]-5-[(2,2-二甲基丙?;?氧基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯的THF溶液與4eq.嗎啉在室溫反應(yīng)0.5h。在蒸發(fā)揮發(fā)分后,將油性殘余物溶于DMF,用3eq.4-氟芐基胺在90℃處理2h。通過RP-HPLC(C18,含1%TFA的水/乙腈作洗脫劑)分離出為其三氟乙酸鹽的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.45(s,1H),10(bs,1H),9.31(bt,1H),7.74(m,2H),7.62(m,2H),7.35(m,2H),7.14(t,J=8.8Hz,2H),4.54-4.38(m,4H),4.1-3.9(m,2H),3.9-3.7(m,2H),3.68-3.51(m,2H),3.31(s,3H),3.2-3.1(m,2H)。
MSm/z 453(M+H)+。
實(shí)施例6N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(4-甲基嗎啉-3-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺 步驟14-(叔丁氧基羰基)嗎啉-3-甲酸 在50℃,向劇烈攪拌下的3-嗎啉甲酸和三乙胺(1.11eq.)的MeOH(1.4M)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2eq.)。在50℃連續(xù)攪拌5min,在室溫?cái)嚢柽^夜。然后濃縮反應(yīng)混合物獲得油狀殘余物,然后在EtOAc(500ml)和飽和碳酸氫鈉(500ml)間懸浮。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉(2×250ml)和H2O(250ml)萃取。用3M HCl將合并的水層調(diào)節(jié)至pH=2.0,立即用EtOAc(2×500ml)萃取。合并的有機(jī)層用稀HCl洗滌,干燥,過濾,蒸發(fā)獲得淺黃色油狀標(biāo)題化合物,NMR分析為1∶1旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物。
δ1H NMR(400MHz,DMSO-d6)12.93(bs,1H),4.32(s,0.5H),4.29(s,0.5H),4.2-4.1(m,1H),3.83-3.74(m,1H),3.58-3.52(m,2H),3.36-3.31(m,1H),3.16(t,J=11.4Hz,0.5H),3.00(t,J=11.4Hz,0.5H),1.40(s,4.5H),1.36(s,4.5H)。
MS m/z 232(M+H)+。
步驟23-(氨基羰基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯 攪拌下的步驟1化合物(1eq.)、吡啶(0.6eq.)和二碳酸二叔丁酯(1.3eq.)的二噁烷(0.6M)溶液中加入NH4HCO3(1.26eq.),在室溫下攪拌混合物20h。濃縮混合物,溶于EtOAc,用水和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)物,蒸發(fā)獲得油狀標(biāo)題產(chǎn)物,它在室溫結(jié)晶。
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ7.35(bs,1H),7.06(bs,1H),4.15(bs,2H),3.76(bs,1H),3.57-3.51(m,2H),3.28(m,1H),3.18(m,1H),1.36(s,9H)。
MS m/z 231(M+H)+。
步驟33-氰基嗎啉-4-甲酸叔丁酯 將步驟2產(chǎn)物(1eq.)和三乙胺(2.1eq.)的二氯甲烷(0.1M)溶液冷卻至0℃,在氮?dú)夥障碌渭尤宜狒?1.1eq.)。在室溫再繼續(xù)攪拌3.5h,真空除去揮發(fā)分。溶于EtOAc的殘余物用水、鹽水洗滌,用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)獲得褐色固體標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ5.04(d,J=2.7Hz,1H),3.96(d,J=12.2Hz,1H),3.86(dd,J=11.5,2.6Hz,1H),3.69(d,J=12.4Hz,1H),3.56(dd,J=12.2,3.2Hz,1H),3.40(td,J=11.9,2.89Hz,1H),2.97(m,1H),1.43(s,9H)。
MS m/z 213(M+H)+。
步驟43-[(Z)-氨基(羥基亞氨基)甲基]嗎啉-4-甲酸叔丁酯 步驟3產(chǎn)物(1eq.)、羥基胺鹽酸鹽(1.4eq.)和三乙胺(1.7eq.)的EtOH(0.5M)溶液在氮?dú)夥障禄亓?h。濃縮混合物,將殘余物溶于EtOAc,用水和鹽水洗滌。合并的有機(jī)物用硫酸鈉干燥,蒸發(fā)獲得黃色固體標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.16(bs,1H),5.32(bs,2H),4.30(bs,1H),4.08(d,J=11.6Hz,1H),3.75(d,J=6.8Hz,1H),3.50-3.33(m,4H),1.38(s,9H)。
MSm/z 246(M+H)+。
步驟52-({2-氨基-2-[4-(叔丁氧基羰基)嗎啉-3-基]乙烯基}氧基)丁-2-烯二酸二甲酯
將步驟4產(chǎn)物(1eq.)和丁炔二酸二甲酯(1.2eq.)的三氯甲烷溶液在氮?dú)夥障禄亓?h,濃縮溶液。將殘余物用硅膠快速色譜法提純,洗脫劑為石油醚/EtOAc 7∶3→1∶1,獲得所需產(chǎn)物的兩種異構(gòu)體混合物E/Z(76∶14)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,300K)δ6.60和6.20(2bs,2H),5.58和5.41(2s,1H),4.36(bs,1H),4.04(bs,1H),3.8(bs,1H),3.76和3.72(2s,3H),3.63和3.58(2s,3H),3.53(td,J=13.6,3.7Hz,1H),3.44(t,J=10.4Hz,1H),3.31(m,2H),(s,9H)MS m/z 388(M+H)+。
步驟63-[4,5-二羥基-6-(甲氧基羰基)嘧啶-2-基]嗎啉-4-甲酸叔丁酯 步驟5的加合物用二甲苯回流24h。然后冷卻反應(yīng)物,真空濃縮。加入乙醚直到沉淀出固體,濾出固體,用乙醚洗滌,干燥獲得橙色固體標(biāo)題嘧啶。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,340K)δ4.62(s,1H),4.15(d,J=12Hz,1H),3.84(bs,1H),3.82(s,3H),3.70(dd,J=12.3,4Hz,1H),3.61(dd,J=12.2,3.8Hz,1H),3.56(t,J=13Hz,1H),3.43(td,J=11.5,3.4Hz,1H),1.35(s,9H)。
MS m/z 356(M+H)+。
步驟73-[5-(苯甲酰氧基)-4-羥基-6-(甲氧基羰基)嘧啶-2-基]嗎啉-4-甲酸叔丁酯
在室溫將含步驟6嘧啶的無水吡啶(0.2M)用苯甲酸酐(2eq.)處理過夜。蒸發(fā)混合物,溶于EtOAc,用HCl 1N、NaHCO3和鹽水洗滌。有機(jī)物用硫酸鈉干燥,然后過濾,蒸發(fā),用硅膠快速色譜法提純,洗脫劑為EtOAc/石油醚7/3。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz,340K)δ13.3(bs,1H),8.07(d,J=7.5Hz,2H),7.76(t,J=7.5Hz,1H),7.61(t,J=7.5Hz,2H),4.73(s,1H),4.22(d,J=12.4Hz,1H),3.86(d,J=11.0Hz,1H),3.78(dd,J=12.4,3.9Hz,1H),3.73(s,3H),3.58(t,J=13.9Hz,2H),3.47(td,J=10.7,3.6,1H),1.36(s,9H)。
MS m/z 600(M+H)+。
步驟8烷基化衍生物8A和8B。
在50℃將含步驟7嘧啶產(chǎn)物的無水THF(0.6M)用碳酸銫(1.5eq.)和硫酸二甲酯(1.5eq.)處理1h。真空除去溶劑,將殘余物溶于EtOAc,用HCl 1N和鹽水洗滌。將有機(jī)物用硫酸鈉干燥,過濾,蒸發(fā)獲得粗產(chǎn)物,將其用硅膠快速色譜法提純(洗脫劑EtOAc/石油醚3/7)分離出兩種化合物8A和8B(8A/8B的比例為1/0.85)。
也可使用如下的替代途徑在室溫將步驟7嘧啶產(chǎn)物加入LiH(1.1eq)的二噁烷懸浮液。將混合物在38℃反應(yīng)45min,然后冷卻至室溫。加入硫酸二甲酯(1.3eq),將混合物升至38℃(4h),然后升至56℃(4h)。將反應(yīng)混合物冷卻至16℃,加入冰醋酸(0.1eq),隨后加入水和EtOAc。分離出水層,用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)層,濃縮為油狀物,將其用硅膠色譜法處理,用50-55%EtOAc/己烷洗脫將化合物8A與8B分離。將各部分蒸發(fā)為泡沫狀固體。將固體溶于乙醚,再蒸發(fā)為泡沫狀固體,可以很容易將其刮出。將此固體在40℃真空干燥過夜獲得淺黃色固體8B。由此途徑得到的8A/8B的比例在1∶4至1∶12間變化。
3-[5-(苯甲酰氧基)-4-甲氧基-6-(甲氧基羰基)嘧啶-2-基]嗎啉-4-甲酸叔丁酯(8A)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6+TFA,330K)δ8.10(d,J=7.9Hz,2H),7.77(t,J=7.3Hz,1H),7.61(t,J=7.4Hz,2H),4.94(bs,1H),4.50(d,J=11.6Hz,1H),4.0(s,3H),3.85-3.81(m,2H),3.76(s,3H),3.66(d,J=10.4Hz,1H),3.49-3.45(m,2H),1.35(bs,9H)。
MS m/z 474(M+H)+。
3-[5-(苯甲酰氧基)-4-(甲氧基羰基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基]嗎啉-4-甲酸叔丁酯(8B)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,330K,)δ8.09(d,J=7.3Hz,2H),7.77(t,J=7.5Hz,1H),7.62(t,J=7.8Hz,2H),5.08(d,J=3.4Hz,1H),4.21(d,J=12.3Hz,1H),3.95-3.85(m,3H),3.76(s,3H),3.58(s,3H),3.55-3.50(m,2H),1.34(s,9H)。
MS m/z 474(M+H)+。
步驟93-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯
將含甲酯8B的無水MeOH用4-氟芐基胺(2.5eq.)在回流下處理2h。真空除去溶劑,殘余物用乙醚研磨獲得標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,320K)δ11.95(bs,1H),8.32(t,J=6.0Hz,1H),7.39-7.35(m,2H),7.19-7.13(m,2H),4.96(dd,J=4.25,2.42Hz,1H),4.62(dd,J=14.9,6.95Hz,1H),4.49(dd,J=14.9,5.83Hz,1H),4.16(dd,J=12.2,2.0Hz,1H),3.87-3.79(m,2H),3.70-3.64(m,1H),3.55-3.45(m,5H),1.23(s,9H)。
MS m/z 463(M+H)+。
步驟10N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-嗎啉-3-基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺 將步驟9化合物用混合物二氯甲烷/TFA(2/1)在室溫處理1h。真空除去有機(jī)物獲得固體標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,300K)δ9.45(bs,1H),7.39-7.36(m,2H),7.19-7.15(m,2H),4.93(d,J=9.2Hz,1H),4.64(dd,J=15.4,6.7Hz,1H),4.55(dd,J=15.4,6.2Hz,1H),4.35(d,J=12.8Hz,1H),4.08(d,J=12.6Hz,1H),3.77(t,J=12.4Hz,1H),3.55(s,3H),3.55-3.46(m,2H),3.40-3.34(m,1H)。
MS m/z 363(M+H)+。
步驟11N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(4-甲基嗎啉-3-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺將步驟10化合物溶于MeOH,用三乙胺(1eq.)、醋酸鈉(1.6eq.)、甲醛37%w/w aq.soln.(3eq.)和氰基硼氫化鈉(1.43eq.)處理。將混合物在室溫?cái)嚢?h。濃縮反應(yīng)混合物,RP-HPLC純化(C18,用含0.1%TFA的水和乙腈洗脫)獲得為其三氟乙酸鹽的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA)δ12.33(bs,1H),10.05(bs,1H),9.48(t,J=6.4Hz,1H),7.35-7.33(m,2H),7.15-7.12(m,2H),4.98(d,J=8.8Hz,1H),4.57(d,J=6.4Hz,2H),4.36(d,J=12.7Hz,1H),4.13(d,J=12.4Hz,1H),3.77(t,J=12.5Hz,1H),3.69(d,J=12.8Hz,1H),3.54(s,3H),3.48-3.41(m,2H),2.83(s,3H)。
MS m/z 377(M+H)+。
使用以下條件通過半制備型手性HPLC將N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(4-甲基嗎啉-3-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺拆分為它的對映異構(gòu)體溶劑含0.2%TFA的1∶1己烷∶EtOH混合物色譜柱chiralpak AS柱,250×46mm,1.0ml/min,根據(jù)在260nM的吸收進(jìn)行收集。
第一種洗出液為(+)對映異構(gòu)體(MeOH,c=0.24,25C)[a]D=(+)55.42。
第二種洗出液為(-)對映異構(gòu)體(MeOH,c=0.215,25C)[a]D=(-)51.63。
實(shí)施例72-(4-乙基-1-甲基哌嗪-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺 步驟11-甲基-2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-2-基))-5-苯甲酰氧基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯 1-甲基-2-(4-叔丁氧基羰基-1-芐氧基羰基哌嗪-2-基))-5-苯甲酰氧基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯(用1-[(芐氧基)羰基]-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸(Bigge等,Tetrahedron Lett.1989,305193)按照類似上述實(shí)施例2或3的方法,加上脫保護(hù)步驟制備)溶于MeOH,在atm壓力下用10%Pd/C催化氫化1h。在過濾、蒸發(fā)后獲得粗制標(biāo)題產(chǎn)物。
步驟2N-(4-氟芐基)1-甲基-2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-2-基))-5-羥基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺 將步驟1的粗制產(chǎn)物溶于MeOH,加入4-氟芐基胺(3.5eq.)。在回流過夜后,濾出沉淀,用乙醚洗滌獲得標(biāo)題產(chǎn)物。
步驟3N-(4-氟芐基)1-甲基-2-(4-叔丁氧基羰基-1-甲基哌嗪-2-基))-5-羥基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺 將步驟2的固體產(chǎn)物溶于MeOH,加入NaCNBH3(1.4eq.)、AcONa(1.6eq.)、HCHO 37%(1eq.)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2天,然后蒸發(fā)獲得粗制標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6+TFA,340K,400MHz)δ7.40-7.35(m,2H),7.18-7.10(m,2H),4.83(d,J=7.3Hz,1H),4.59(d,J=6.3Hz,2H),4.41(d,J=14.9Hz,1H),4.20-4.10(m,1H),3.75-3.60(m,1H),3.54(s,3H),3.38-3.25(m,2H),3.15-3.05(m,1H),2.85(s,3H),1.45(s,9H)。MS(EI+)m/z=476(M+H)+。
步驟4N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(1-甲基哌嗪-2-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺 將步驟3的粗制產(chǎn)物在CH2Cl2/TFA(1∶1)中攪拌2h,從哌嗪基氮脫去Boc保護(hù)基團(tuán)。
1H NMR(DMSOd6,340K,400MHz)δ12.25(bs,1H),9.03(bs,1H),7.42-7.35(m,2H),7.20-7.10(m,2H),4.62-4.45(m,2H),4.14-4.09(m,1H),3.62(s,3H),3.62-3.52(m,1H),3.48-3.32(m,1H),3.25-3.15(m,1H),3.15-3.05(m,2H),2.44-2.32(m,1H),2.34(s,3H)。
MS(EI+)m/z=376(M+H)+。
步驟52-(4-乙基-1-甲基哌嗪-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺將三乙胺(2eq.)、NaCNBH3(1.4eq.)、AcONa(1.6eq.)和CH3CHO(1eq.)加入步驟4的粗制產(chǎn)物的甲醇溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)物1h。通過制備型RP-HPLC純化(C18,CH3CN/H2O+0.01%TFA的梯度)獲得為其三氟醋酸鹽的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6+TFA,300MHz)δ9.40(t,J=5.9Hz,1H),7.34(t,J=8.02Hz,2H),7.14(t,H)8.7Hz,2H),5.00(d,J=9.9Hz,1H),4.54(d,J=6.1Hz,2H),4.04-3.82(m,3H),3.55-3.43(m,4H),3.30-3.22(m,4H),2.87(s,3H),1.21(t,J=7.14Hz,3H)。
MS m/z 404(M+H)+。
實(shí)施例7B步驟1N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-[4-(異丙基磺?;?-1-甲基哌嗪-2-基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺 將制備實(shí)施例7步驟4的化合物時(shí)獲得的2-(1,2-二甲基哌嗪-2-基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酸4-氟芐基酯溶于THF/NaOH 2N(1∶1),然后加入iPrSO2Cl(4eq)。在室溫下攪拌過夜后,再加入iPrSO2Cl(2.4eq)和NaOH 2N(2.4eq)以完成反應(yīng)。在3h后,加入NaOH 2N(10eq),在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物10min。標(biāo)題產(chǎn)物通過制備型HPLC(柱C18,CH3CN/H2O+0.01%TFA梯度)分離。
1H NMR(DMSOd6+TFA,300K,300MHz)δ9.48(bt,J=6.5Hz,1H),7.39-7.35(m,2H),7.7.22-7.12(m,2H),4.96(d,J=8.4Hz,1H),4.57(d,J=6.3Hz,2H),4.23(d,J=14.4Hz,1H),3.96(d,J=10.8Hz,1H),3.76(d,J=10.2Hz,1H),3.53(s,3H),3.50-3.35(m,3H),3.23-3.15(m,1H),2.87(s,3H),1.25(d,J=6.9Hz,6H)。
MSm/z 482(M+H)+。
實(shí)施例8N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(1-甲基哌啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺 將5-(苯甲酰氧基)-1-甲基-6-氧代-2-哌啶-2-基-1,6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯(用1-(芐氧基羰基)哌啶-2-甲酸按照類似上述實(shí)施例1或2的方法并加上脫保護(hù)步驟制備)懸浮于THF,用3eq.三乙胺和3eq.甲基碘在40℃處理。在攪拌5h后,蒸發(fā)THF,將殘余物傾入EtOAc中,用鹽水洗滌。干燥(Na2SO4)有機(jī)相,過濾和減壓濃縮。將油性殘余物溶于EtOAc,用3eq.4-氟芐基胺在90℃處理0.5h。通過制備型RP-HPLC(C18,5μM,含0.1%TFA的乙腈/水作洗脫劑)分離出為三氟乙酸鹽的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.28(bs,1H),9.50(bt,1H),9.31(bs,1H),7.37(dd,J=5.6Hz,8.4Hz,2H),7.18(t,J=8.8Hz,2H),4.8-4.6(m,1H),4.57(d,J=6.4Hz,2H),3.70-3.60(m,1H),3.50(s,3H),3.4-3.3(m,1H),2.78(bs,3H),2.4-2.3(m,1H),1.92-1.46(m,5H)。
MS m/z 375(M+H)+。
實(shí)施例92-(1-乙?;量┩?2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺 步驟15-(苯甲酰氧基)-1-甲基-6-氧代-2-吡咯烷-2-基-1,6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯 在0℃將5-(苯甲酰氧基)-2-[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基]-6-羥基嘧啶-4-甲酸甲酯用TFA∶二氯甲烷(3∶7)處理。讓溶液升至室溫,通過MS分析監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)度。在1h后,反應(yīng)完成,用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓除去溶劑。用乙醚析出標(biāo)題產(chǎn)物,過濾收集產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.17(d,J=7.4Hz,2H),7.67(t,J=7.6Hz,1H),7.52(t,J=7.6Hz,2H),5.45(dd,J=7.6,6.7Hz,1H),3.82(s,3H),3.66(s,3H),3.61(t,J=7.0Hz,2H),2.78-2.69(m,1H),2.40-2.00(m,3H)。
MS m/z 358(M+H)+。
步驟22-(1-乙?;量┩?2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺攪拌下的步驟1產(chǎn)物(1.0eq.)的三氯甲烷溶液中加入三乙胺(3.0eq.),然后加入乙酰氯(1.5eq.)。在室溫下攪拌反應(yīng)物直至MS分析確定初始原料耗盡為止。濃縮反應(yīng)混合物,粗制產(chǎn)物直接用于下一步驟無需再提純。以上粗制產(chǎn)物(1.0eq.)的NMP溶液用4-氟芐基胺(2.0eq.)處理。在回流下攪拌溶液直至MS分析確定反應(yīng)物耗盡為止。通過RP-HPLC純化(C18,用含0.1%三氟乙酸的水和乙腈洗脫)獲得標(biāo)題化合物,NMR分析為4∶1旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.11(bs,1H),8.49(t,J=6.2Hz,0.8H),8.30(t,J=6.2Hz,0.2H),7.4-7.3(m,2H),7.15(t,J=8.8Hz,2H),5.22(dd,J=8.0,3.2Hz,0.2H),5.02(dd,J=8.0,3.2Hz,0.8H),4.60-4.47(m,2H),3.95-3.85(m,0.8H),3.80-3.70(m,0.2H),3.59-3.57(m,0.8H),3.55(s,2.4H),3.52(s,0.6H),3.43-3.37(m,0.2H),2.40-1.7(m,4H),2.5(s,2.4H),1.75(s,0.8H)。
MS m/z 389(M+H)+。
實(shí)施例102-(1-苯甲酰基-2,3-二氫-1H-吲哚-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺 步驟12-(2,3-二氫-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-5-苯甲酰氧基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯
將2-[5-(苯甲酰氧基)-4-(甲氧基羰基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基]二氫吲哚-1-甲酸芐基酯溶于EtOAc,在大氣壓下用10%Pd/C催化氫化過夜。在過濾并蒸發(fā)后獲得粗制標(biāo)題產(chǎn)物。
步驟22-(1-苯甲酰-2,3-二氫-1H-吲哚-2-基)-5-苯甲酰氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯 將THF加入步驟1的粗制產(chǎn)物,然后加入吡啶(2eq.)和PhCOCl(1eq.)。在室溫下攪拌過夜后,蒸發(fā)反應(yīng)混合物獲得粗制標(biāo)題產(chǎn)物。步驟32-(1-苯甲?;?2,3-二氫-1H-吲哚-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺將步驟2的粗制產(chǎn)物溶于MeOH,加入4-氟芐基胺(3.5eq.)。在60℃攪拌溶液過夜。通過制備型RP-HPLC(C18,CH3CN/H2O+0.01%TFA的梯度)獲得標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6+TFA,340K,400MHz)δ7.75-7.80(m,1H),7.45-6.97(m,13H),5.77(dd,J=10,3.6Hz,1H),4.35-4.50(m,2H),3.72(dd,J=16,10Hz,1H),3.35(s,3H),3.16(dd,J=16,3.6Hz,1H)。
MS m/z 499(M+H)+。
實(shí)施例11N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-2-基羰基)-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基]-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺 步驟12-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)-1-甲基-5-苯甲酰氧基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯 將2-[5-(苯甲酰氧基)-4-(甲氧基羰基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基]-1,2,3,4-四氫喹啉-1-甲酸芐基酯(將四氫喹啉-2-甲酸(Robl等,Tetrahedron Letters 1995,361593)進(jìn)行氮保護(hù),然后按照類似上述實(shí)施例1或2的方法以及脫去保護(hù)步驟制備)溶于EtOAc,在大氣壓、室溫下用10% Pd/C催化氫化過夜。在過濾并蒸發(fā)有機(jī)溶劑后獲得為標(biāo)題產(chǎn)物的殘余物。
步驟25-苯甲酰氧基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-2-基羰基)-1,2,3,4-四氫喹啉-22-基]-1,6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯 將步驟1的殘余物溶于二氯甲烷。加入吡啶、吡啶甲酰氯鹽酸鹽和催化量DMAP。在2小時(shí)后再加入以上反應(yīng)物。在蒸發(fā)溶劑后,殘余物用EtOAc稀釋,有機(jī)相用水洗滌,用硫酸鈉干燥,蒸發(fā)獲得標(biāo)題產(chǎn)物。
步驟3N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-2-基羰基)-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基]-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺將步驟2的殘余物溶于DMF,加入4-氟芐基胺(3eq.)。在90℃攪拌反應(yīng)混合物1h。標(biāo)題化合物通過制備型HPLC提純,分離出其三氟乙酸鹽(C18,CH3CN/H2O+0.01%TFA的梯度)。
1H-NMR(DMSO-d6+TFA,400MHz,340K)δ8.35(d,J=4.2Hz,1H),7.81(t,J=7.4Hz,1H),7.54(bt,1H),7.49(d,J=7.7Hz,1H),7.37(dd,J=5.2Hz,7.0Hz,1H),7.25-7.22(m,2H),7.17-7.09(m,3H),6.90(t,J=7.3Hz,1H),6.62(t,J=7.3Hz,1H),6.43(bs,1H),5.74(t,J=7.6Hz,1H),4.42(dd,J=6.4Hz,14.8Hz,1H),4.32(dd,J=6.4Hz,14.8Hz,1H),3.65(s,3H),2.80-2.70(m,3H),1.85-1.75(m,1H)。
MS m/z 514(M+H)+。
實(shí)施例122-[(2S,4R)-1-苯甲?;?4-羥基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺 步驟12-[(2S,4R)-1-苯甲?;?4-(芐氧基)吡咯烷-2-基]-5-(苯甲酰氧基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯 2-[(2S,4R)-1-叔丁氧基羰基-4-(芐氧基)吡咯烷-2-基]-5-(苯甲酰氧基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯[用N-Boc-O-芐基-L-羥基脯氨酸按照類似以上實(shí)施例1或2的化學(xué)過程獲得;步驟1-3產(chǎn)物的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)基于初始原料的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)]溶于二氯甲烷(0.03M),然后加入過量的TFA?;旌衔镌谑覝叵聰嚢?h。真空蒸發(fā)溶劑。溶于吡啶的殘余物中加入苯甲酸酐(2eq.)。在室溫下攪拌混合物5h。真空蒸發(fā)吡啶,溶于EtOAc的殘余物用HCl(1M)、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌,用硫酸鈉干燥,過濾,真空蒸發(fā)獲得黃色固體標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,330K)δ8.07(d,J=7.6Hz,2H),7.77(t,J=7.3Hz,H),7.62(t,J=7.74Hz,2H),7.52-7.49(m,5H),7.33-7.30(m,5H),5.47(bt,1H),4.53(d,J=12.1Hz,1H),4.44(d,J=12.0Hz,1H),4.36(bs,1H),3.87-3.84(m,1H),3.76(s,3H),3.73(s,3H),3.57(d,J=11.2Hz,1H),2.70(t,J=12.2Hz,1H),2.31-2.28(m,1H)。
步驟22-[(2S,4R)-1-苯甲?;?4-(芐氧基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺 將步驟1的化合物溶于甲醇,加入4-氟芐基胺(5eq.)。將混合物回流過夜。在冷卻后,過濾反應(yīng)混合物,用乙醚洗滌獲得白色固體標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,300K)δ12.15(s,1H),9.00(brt,1H),7.48(d,J=7.6Hz,2H),7.41-7.20(m,10H),7.12(t,J=8.8Hz,2H),5.27(t,J=8Hz,1H),4.63(dd,J=14.9,7.3Hz,1H),4.56-4.38(m,2H),4.26(bs,1H),4.25(d,J=11.4Hz,2H),3.68(s,3H),3.52(d,J=11.2Hz,1H),2.66-2.63(m,1H),2.26-2.20(m,1H)。
MS m/z 557(M+H)+。
步驟32-[(2S,4R)-1-苯甲?;?4-羥基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺將步驟2的標(biāo)題化合物溶于AcOH,加入10%Pd/C(10%重量)。將混合物在氫氣氛下攪拌過夜。濾除Pd/C,真空蒸發(fā)AcOH,所得標(biāo)題化合物用甲醇洗滌。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.1(s,1H),9(bt,1H),7.51-7.47(m,3H),7.41-7.33(m,4H),7.11(t,J=8.8Hz,2H),5.27(t,J=8Hz,1H),5.08(d,J=3.2Hz,1H),4.63(dd,J=14.8Hz,7.3Hz,1H),4.43-4.39(m,2H),4.20(d,J=7.4Hz,1H),3.67(s,3H),2.41-2.36(m,1H),2.2-2.1(m,1H)。
MS m/z 467(M+H)+。
實(shí)施例13N4-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-N2-(吡啶-2基甲基)-1,6-二氫嘧啶-2,4-二甲酰胺 將2-乙基4-甲基5-[(2,2-二甲基丙?;?氧基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2,4-二甲酸酯(按照類似上述實(shí)施例1或2的方法,通過實(shí)施例4步驟1的初始原料的保護(hù)反應(yīng)和烷基化反應(yīng)制備)溶于DMF,加入4-氟芐基胺(3.1eq.),將混合物在90℃攪拌過夜。在濃縮溶劑后,將殘余物溶于EtOAc,用1N HCl洗滌,用硫酸鈉干燥,蒸發(fā)獲得粗制的N-(4-氟芐基)-2-乙氧基羰基-1-甲基-5-羥基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺。此粗制產(chǎn)物中加入2-甲基吡啶胺(8eq.),將反應(yīng)物在90℃攪拌過夜。通過制備型RP-HPLC純化(C18,CH3CN/H2O+0.01%TFA的梯度)獲得為其三氟乙酸鹽的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6,300K,400MHz)δ12.70(bs,1H),9.75-9.65(m,2H),8.56(d,J=4.4Hz,1H),7.90-7.80(m,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.40-7.35(m,3H),7.17(t,J=9.2,2H),4.60(d,J=6.0Hz,2H),4.54(d,J=6.0Hz,2H),3.67(s,3H)。
MS m/z 412(M+H)+。
實(shí)施例142-[2-(4-苯甲?;哙?1-基)乙基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺 步驟12-(2,2-二甲氧基乙基)-N-(4-氟芐基)5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺 2-(2,2-二甲氧基乙基)-5-苯甲酰氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯(1.0eq.)(用3,3-二甲氧基丙腈通過類似上述實(shí)施例1或2的方法制備)的無水MeOH用4-氟芐基胺(2.5eq.)在回流下處理2h。真空除去溶劑,殘余物用乙醚研磨獲得標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6,300K,400MHz)δ9.80(br s,1H),7.41-7.38(m,2H),7.15(t,J=8.7Hz,2H),5.04(br s,1H),4.47(d,J=6.2Hz,2H),3.46(s,3H),3.28(s,6H),3.01(d,J=5.5Hz,2H)。
MSm/z 366(M-H)+步驟2N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-(2-氧代乙基)-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺
步驟1產(chǎn)物用混合物HCl 1N/THF在40℃處理1h。真空除去有機(jī)物,殘余物用DCM萃取,用硫酸鈉干燥,濃縮獲得泡沫狀標(biāo)題化合物,它立即在以下的還原性氨化中反應(yīng)。
MSm/z 320(M+H)+。
步驟32-[2-(4-苯甲?;哙?1-基)乙基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺將步驟2產(chǎn)物溶于MeOH,用醋酸鈉(1.6eq.)、1-苯甲酰基哌嗪(2eq.)和氰基硼氫化鈉(1.43eq.)處理。將混合物在室溫下攪拌1h。濃縮反應(yīng)混合物,通過RP-HPLC純化(C18,用含0.1%TFA的水和乙腈洗脫)獲得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3+TFA,273K,600MHz)δ10.431(br s,1H),8.38(t,J=5.7Hz,1H),7.61(t,J=6.4Hz,1H),7.52(t,J=7.7Hz,2H),7.41(d,J=7.4Hz,2H),7.28(2H,被三氯甲烷重疊),7.07(t,J=8.5Hz,2H),4.97(d,J=14Hz,1H),4.63(d,J=5.7Hz,2H),4.10(d,J=14Hz,1H),3.93(d,J=11.9Hz,1H),3.82-3.74(m,4H),3.61(s,3H),3.47(t,J=12.6Hz,1H),3.41(br s,2H),3.29-3-26(m,1H),3.15-3.14(m,1H)。
MSm/z 494(M+H)+。
實(shí)施例15N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-(2-羥基-3-嗎啉-4-基丙基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺 步驟11-烯丙基-5-[(2,2-二甲基丙?;?氧基]-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯 將5-[(2,2-二甲基丙?;?氧基]-6-羥基-1,6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯(參見實(shí)施例4步驟3)溶于THF,然后加入烯丙基溴(2eq.)和Cs2CO3(2eq.)?;亓鞣磻?yīng)混合物2h,然后蒸發(fā)。殘余物用EtOAc稀釋,用1N HCl洗滌,用硫酸鈉干燥,蒸發(fā)溶劑。將產(chǎn)物用硅膠快速色譜法提純,用石油醚/EtOAc梯度洗脫。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,300K)δ8.47(s,1H),5.99-5.92(m,1H),5.25-5.14(m,2H),4.58(d,J=5.5Hz,2H),3.82(s,3H),1.28(s,9H)。
步驟2N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-(2-羥基-3-嗎啉-4-基丙基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺2a.將步驟1的化合物溶于二氯乙烷,加入m-CPBA(5eq.)?;亓鞣磻?yīng)混合物直至初始原料完全耗盡,然后蒸發(fā)。MS m/z 311(M+H)+。
2b.將步驟2a的粗制產(chǎn)物溶于MeOH,加入嗎啉(6eq.)。回流反應(yīng)混合物3h,然后蒸發(fā)。MS(EI+)m/z 398(M+H)+。
2c.將步驟2b的粗制產(chǎn)物溶于DMF,加入4-氟芐基胺(3eq.)。在90℃攪拌反應(yīng)混合物3h。通過RP-HPLC純化(CH3CN/H2O+0.01%TFA的梯度)獲得為其三氟乙酸鹽的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6+TFA,400MHz,340K)δ9.27(bt,1H),7.94(s,1H),7.40-7.36(m,2H),7.15-7.11(m,2H),4.48(d,J=6.4Hz,2H),4.30-4.36,(m,1H),4.09(dd,J=13.6,4.0Hz,1H),3.91-3.86(m,5H),3.34-3.30(m,5H),3.18(dd,J=13.6,4.0Hz,1H)。
MS m/z 407(M+H)+。
實(shí)施例162-[(2S,4S)-1-乙?;?4-氟吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺 步驟11-芐基-2-甲基-(2S,4S)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸酯 將1-芐基-2-甲基(2S,4R)4-羥基吡咯烷-1,2-二甲酸酯的二氯甲烷溶液滴加到預(yù)先冷卻至-78℃的N,N-二乙基氨基三氟化硫(1.0eq.)的二氯甲烷溶液。攪拌反應(yīng)物,同時(shí)讓溫度升至25℃。真空濃縮溶劑,粗產(chǎn)物用快速色譜法提純(洗脫劑石油醚∶EtOAc=1∶1)獲得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz,300K)δ7.42-7.30(m,5H),5.35-5.10(m,3H),4.65(d,J=9.6Hz,0.5H),4.57(d,J=9.4Hz,0.5H),3.99-3.62(m,2H),3.79(s,1.5H),3.68(s,1.5H),2.62-2.29(m,2H)。
MSm/z 282(M+H)+。
步驟2(4S)-1-[(芐氧基)羰基]-4-氟-L-脯氨酸 將溶于甲醇的1-芐基-2-甲基-(2S,4S)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸酯用NaOH 1N(2eq.)處理,在50℃攪拌反應(yīng)混合物3h。在濃縮溶劑后,加入HCl 1N直至pH=1,水層用二氯甲烷萃取三次。有機(jī)相用鹽水洗滌,用硫酸鈉干燥,然后過濾,在濃縮后獲得標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3,400MHz,300K)δ7.45-7.30(m,5H),5.33-5.18(m,3H),4.70-4.60(bm,1H),4.00-3.65(m,2H),2.85-2.25(m,2H)。
MSm/z 268(M+H)+。
步驟3(2S,4S)-2-氨基羰基-4-氟吡咯烷-1-甲酸芐基酯 攪拌下的(4S)-1-[(芐氧基)羰基]-4-氟-L-脯氨酸的二噁烷溶液用吡啶(0.7eq.)和Boc2O(1.3eq.)處理,然后加入碳酸氫銨(1.26eq.),在室溫下攪拌混合物15h。濃縮二噁烷,將殘余物溶于乙酸乙酯,用1N HCl和鹽水洗滌,用硫酸鈉干燥,在過濾并濃縮后獲得標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,340K)δ7.40-7.28(m,5H),5.25(dt,JH-F=53.6Hz,J=4.5Hz,1H),5.13-5.06(m,2H),4.28(d,J=9.6Hz,1H),3.80-3.63(m,2H),2.45-2.21(m,2H)。
MSm/z 267(M+H)+。
步驟4(2S,4S)-2-氰基-4-氟吡咯烷-1-甲酸芐基酯 將含(2S,4S)-2-氨基羰基-4-氟吡咯烷-1-甲酸芐基酯的二氯甲烷在0℃用Et3N(2.1eq.)處理,滴加三氟乙酸酐。在0℃攪拌反應(yīng)混合物0.5h,在室溫?cái)嚢?0min。然后,將其用二氯甲烷稀釋,用HCl 1N和鹽水洗滌,用硫酸鈉干燥,然后過濾,在濃縮后獲得標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,340K)δ7.42-7.30(m,5H),5.40(dbt,JH-F=52.3Hz,1H),5.20(d,J=12.7Hz,1H),5.16(d,J=12.7Hz,1H),4.94(d,J=8.4Hz,1H),3.68-3.56(m,2H),2.63-2.41(m,2H)。
MSm/z 249(M+H)+。
步驟5(2S,4S)-2-[氨基(羥基亞氨基)甲基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸芐基酯 將(2S,4S)-2-氰基-4-氟吡咯烷-1-甲酸芐基酯溶于無水乙醇,用三乙胺(1.5eq.)和羥基胺鹽酸鹽(1.3eq.)處理。在50℃攪拌反應(yīng)混合物3h,然后減壓除去溶劑。殘余物在水和二氯甲烷間分配,水層用二氯甲烷萃取三次。有機(jī)相用硫酸鈉干燥,過濾。然后將通過濃縮獲得的固體用MeOH重結(jié)晶獲得標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,300K)δ9.10(bs,1H),7.40-7.25(m,5H),5.35-5.15(m,3H),5.07(m,2H),4.43(d,J=9.1Hz,1H),3.72-3.56(m,2H),2.45-2.20(m,2H)。
MSm/z 282(M+H)+。
步驟62-{[(氨基-{(2S,4S)-1-[(芐氧基)羰基]-4-氟吡咯烷-2-基}亞甲基)氨基]氧基}丁-2-烯二酸二甲酯 在60℃,將含(2S,4S)-2-[氨基(羥基亞氨基)甲基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸芐基酯的氯仿用丁炔二酸二甲酯處理3h。然后濃縮氯仿獲得標(biāo)題化合物的8∶2異構(gòu)體混合物。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,300K)δ7.45-7.25(m,5H),6.51(bs,1.6H),6.14(bs,0.4H),5.64(s,0.8H),5.61(s,0.2H),5.30(dt,JH-F=53.9Hz,J=4.6Hz,1H),5.15-5.04(m,2H),4.51(t,J=8.8Hz,0.8H),4.44(bt,0.4H),3.85-3.48(m,8H),2.67-2.23(m,2H)。
MSm/z 424(M+H)+。
步驟72-{(2S,4S)-1-[(芐氧基)羰基]-4-氟吡咯烷-2-基}-5,6-二羥基嘧啶-4-甲酸甲酯 將2-{[(氨基-{(2S,4S)-1-[(芐氧基)羰基]-4-氟吡咯烷-2-基}亞甲基)氨基]氧基}丁-2-烯二酸二甲酯在鄰二甲苯中回流6h。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫,加入石油醚。析出淺褐色固體,在過濾后獲得不純凈的標(biāo)題化合物,在以下反應(yīng)中原樣使用。
步驟85-(苯甲酰氧基)-2-{(2S,4S)-1-[(芐氧基)羰基]-4-氟吡咯烷-2-基}-6-羥基嘧啶-4-甲酸甲酯 將含2-{(2S,4S)-1-[(芐氧基)羰基]-4-氟吡咯烷-2-基}-5,6-二羥基嘧啶-4-甲酸甲酯的吡啶用苯甲酸酐(1.3eq.)處理,在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。濃縮吡啶,將殘余物溶于乙酸乙酯,用HCl 1N和鹽水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥,然后過濾,在濃縮后獲得粗產(chǎn)物,將其用快速色譜法提純(洗脫劑石油醚∶乙酸乙酯=1∶1)獲得標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,300K)δ13.50(bs,1H),8.09(d,J=7.7Hz,2H),7.80(t,J=7.35Hz,1H),7.64(t,J=7.8Hz,2H),7.45-7.15(m,5H),5.36(dbt,JH-F=54Hz,1H),5.14(m,2H),5.02-4.93(m,1H),3.95-3.60(m,2H),3.76(s,3H),2.80-2.36(m,2H)。
MSm/z 496(M+H)+。
步驟95-(苯甲酰氧基)-2-{(2S,4S)-1-[(芐氧基)羰基]-4-氟吡咯烷-2-基}-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯 將溶于無水二噁烷的5-(苯甲酰氧基)-2-{(2S,4S)-1-[(芐氧基)羰基]-4-氟吡咯烷-2-基}-6-羥基嘧啶-4-甲酸甲酯加入氫化鋰(1.2eq.)的無水二噁烷懸浮液。在38℃攪拌反應(yīng)混合物45min,然后冷卻至室溫。加入硫酸二甲酯(1.3eq.),將混合物加熱至58℃,在此溫度攪拌3h。然后將反應(yīng)混合物冷卻,加入冰醋酸(0.2eq.),接著加入水和乙酸乙酯。分離出水層,用乙酸乙酯萃?。挥袡C(jī)相用硫酸鈉干燥,然后過濾,在濃縮后獲得粗產(chǎn)物,將其用快速色譜法提純(洗脫劑石油醚∶乙酸乙酯4∶6至2∶8)獲得標(biāo)題化合物,NMR證實(shí)為4.6∶5.4的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,300K)δ8.08(d,J=7.5Hz,2H),7.79(t,J=7.3Hz,1H),7.63(t,J=7.5Hz,2H),7.37-7.11(m,5H),5.48-5.38(m,2H),5.20(d,J=12.8Hz,0.46H),5.12(d,J=11.8Hz,0.54H),5.10(d,J=12.5Hz,0.54H),4.92(d,J=12.8Hz,0.46H),4.00-3.75(m,2H),3.72(s,3H),3.59(s,1.6H),3.52(s,1.4H),2.90-2.65(m,2H)。
MSm/z 510(M+H)+。
步驟102-[(2S,4S)-1-乙?;?4-氟吡咯烷-2]-5-(苯甲酰氧基)-6-羥基嘧啶-4-甲酸甲酯 在氫氣氛、室溫下,將溶于乙酸乙酯的5-(苯甲酰氧基)-2-{(2S,4S)-1-[(芐氧基)羰基]-4-氟吡咯烷-2-基}-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯用Pd/C 10%(10%w/w)和乙酸酐(1eq.)處理。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物18h,然后用硅藻土過濾懸浮液獲得標(biāo)題化合物,NMR分析為7∶3的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,300K)δ8.07(m,2H),7.78(m,1H),7.62(m,2H),5.75-5.26(m,2H),4.13-3.60(m,2H),3.72(s,3H),3.59(s,3H),2.79-2.36(m,2H),2.03(s,2.1H),1.87(s,0.9H)。
MSm/z 418(M+H)+。
步驟112-[(2S,4S)-1-乙?;?4-氟吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺將2-[(2S,4S)-1-乙?;?4-氟吡咯烷-2-基]-5-(苯甲酰氧基)-6-羥基嘧啶-4-甲酸甲酯溶于MeOH(0.12N),用4-F-芐胺(3eq.)在封閉管中處理。在65℃攪拌反應(yīng)混合物18h,然后將其冷卻。蒸發(fā)溶劑,將殘余物用乙醚洗滌幾次獲得固體,將其用乙醇重結(jié)晶,再用乙醚洗滌獲得標(biāo)題化合物,NMR證實(shí)為7.3∶2.7的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz,300K)δ12.01(bs,1H),8.52(t,J=6.3Hz,0.7H),8.34(t,J=6.3Hz,0.3H),7.34-7.29(m,2H),7.18-7.12(m,2H),5.39(dbt,JH-F=54.3Hz,0.7H),5.29(dt,JH-F=54.2Hz,J=4.4Hz,0.3H),5.38(d,J=8.9Hz,0.3H),5.18(dd,J=9.2和1.6Hz,0.7H),4.55-4.47(m,2H),4.20-3.78(m,2H),3.51(s,2.1H),3.50(s,0.9H),2.75-2.54(m,1H),2.47-2.27(m,1H),2.00(s,2.1H),1.81(s,0.9H).
MSm/z 407(M+H)+。
實(shí)施例172-{(2S,4R)-1-[(二甲基氨基)(氧代)乙酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺 步驟1(4R)-1-[(芐氧基)羰基]-4-甲氧基-L-脯氨酸
按照J(rèn)ournal of Medicinal Chemistry 1988,31,875-885中報(bào)道的方法合成。
步驟2(2S,4R)-2-氰基-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸芐基酯 向溶于二噁烷的化合物(4R)-1-[(芐氧基)羰基]-4-甲氧基-L-脯氨酸中加入Boc酸酐(1.3eq)、NH4HCO3(1.26eq.)和吡啶。將混合物在室溫下攪拌過夜。真空除去二噁烷,將溶于乙酸乙酯的殘余物用HCl1N、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌,用硫酸鈉干燥,過濾,真空濃縮獲得伯酰胺。將粗制產(chǎn)物溶于二氯甲烷,加入三乙胺(2.1eq.)。將混合物冷卻至0℃,加入三氟乙酸酐(1.1eq.)。在1h后,將二氯甲烷溶液稀釋,用HCl 1N、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌,用硫酸鈉干燥,過濾,真空蒸發(fā)。將化合物用硅膠快速色譜法提純(洗脫劑乙酸乙酯∶石油醚=20%∶80%),NMR分析為4∶6的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物。
1H MR(DMSO-d6,400MHz,300K)δ7.45-7.3(m,5H),5.20(d,J=12Hz,0.4H),5.14(s,1.2H),5.12(d,J=12Hz,0.4H),4.75(t,J=7Hz,0.4H),4.64(t,J=7.8Hz,0.6H),4.02(bs,1H),3.6-3.45(m,2H),3.21(s,3H),2.45-2.40(部分在DMSO下)(m,1H),2.40-2.25(m,1H)。
步驟3(2S,4R)-2-[氨基(羥基亞氨基)甲基]-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸芐基酯
溶于乙醇(0.4M)的(2S,4R)-2-氰基-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸芐基酯中加入羥基胺鹽酸鹽(1.3eq.)和三乙胺(1.5eq.)。將混合物在40℃攪拌4h,然后在室溫?cái)嚢柽^夜。真空濃縮混合物,將殘余物溶于乙酸乙酯,用鹽水洗滌,用硫酸鈉干燥,過濾后濃縮獲得標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,300K)δ9.05(bs,1H),7.45-7.25(m,5H),5.4(bs,2H),5.10(d,J=13Hz,1H),5.03(d,J=13Hz,1H),4.26(t,J=7.4Hz,1H),3.97(bs,1H),3.63-3.45(m,2H),3.22(s,3H),2.3-2.03(m,2H)。
步驟42-{[(氨基-{(2S,4R)-1-[(芐氧基)羰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-基}亞甲基)氨基]氧基}丁-2-烯二酸二甲酯 溶于氯仿的(2S,4R)-2-[氨基(羥基亞氨基)甲基]-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸芐基酯中加入丁炔二酸二甲酯(1.1eq.)。回流混合物1h,在40℃攪拌過夜。真空除去氯仿,粗制產(chǎn)物用硅膠快速色譜法提純(洗脫劑乙酸乙酯∶石油醚=40∶60)。兩種異構(gòu)體的比例為7∶3。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,300K)δ7.40-7.23(m,5H),6.7-6.55(2bs,1.4H),6.35-6.2(bs,0.6H),5.61(s,0.7H),5.59(s,0.3H),5.10(d,J=13Hz,0.7H),5.08(s,0.6H),5.02(d,J=13Hz,0.7H),4.30-4.20(m,1H),3.97(bs,1H),3.78(s,2.1H),3.73(s,0.9H),3.62(s,0.9H),3.59(s,2.1H),3.65-3.50(m,2H),3.22(s,3H),2.37-2.23(m,1H),2.10-1.95(m,1H)。
步驟55-(苯甲酰氧基)-2-{(2S,4R)-1-[(芐氧基)羰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-基}-6-羥基嘧啶-4-甲酸甲酯 將2-{[(氨基-{(2S,4R)-1-[(芐氧基)羰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-基}亞甲基)氨基]氧基}丁-2-烯二酸二甲酯溶于二甲苯,將溶液在150℃攪拌3h,在室溫?cái)嚢柽^夜。真空濃縮二甲苯。溶于吡啶的粗制化合物中加入苯甲酸酐(1.3eq.),在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。真空濃縮溶液,將粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯,用1N HCl、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌,用硫酸鈉干燥,過濾,真空蒸發(fā)。將粗制產(chǎn)物用硅膠快速色譜法提純(洗脫劑乙酸乙酯∶石油醚=10∶90),NMR證實(shí)為1∶1旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,300K)δ13.5(s,1H),8.09(t,J=7.0Hz,2H),7.82-7.75(m,1H),7.66-7.61(m,2H),7.40-7.25(m,4H),7.12-7.06(m,1H),5.10(s,1H),5.09(d,J=12.5Hz,0.5H),4.88(d,J=12.5Hz,0.5H),4.66(dd,J=16.2和8.0Hz,1H),4.10-4.00(m,1H),3.74(s,3H),3.75-3.60(m,2H),3.25(s,3H),2.45-2.40(部分在DMSO下)(m,1H),2.13-2.03(m,1H)。
步驟65-(苯甲酰氧基)-2-{(2S,4R)-1-[(芐氧基)羰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-基}-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯
溶于二噁烷的5-(苯甲酰氧基)-2-{(2S,4R)-1-[(芐氧基)羰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-基}-6-羥基嘧啶-4-甲酸甲酯中加入LiH(1.4eq.),將反應(yīng)混合物在38℃攪拌40min。溫度升至60℃,滴加硫酸二甲酯(1.3eq.)。在2h后,將反應(yīng)混合物冷卻至0℃,加入HCl 1N猝滅反應(yīng)物。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取,有機(jī)相用HCl 1N、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌,用硫酸鈉干燥,過濾后真空濃縮。所需產(chǎn)物通過硅膠快速色譜法分離(洗脫劑乙酸乙酯∶石油醚=30∶70),NMR證實(shí)為1∶1旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物1H NMR(DMSO-d6,400MHz,300K)δ8.08(t,J=6.8,2H),7.82-7.75(m,1H),7.66-7.61(m,2H),7.38-7.22(m,4H),7.08-7.02(m,1H),5.18-5.12(m,1H),5.13(d,J=13.1Hz,0.5H),5.07(d,J=13.1Hz,0.5H),5.06(d,J=12.4Hz,0.5H),4.84(d,J=12.4Hz,0.5H),4.08-4.17(m,1H),3.73(s,3H),3.75-3.55(m,2H),3.65(s,1.5H),3.44(s,1.5H),3.26(s,3H),2.62-2.52(部分在DMSO下)(m,1H),2.30-2.15(m,1H)。
MSm/z 522(M+H)+步驟7(2S,4R)-2-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基)4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸芐基酯 溶于甲醇的5-(苯甲酰氧基)-2-{(2S,4R)-1-[(芐氧基)羰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-基}-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯中加入4-F-芐基胺(3eq.)。在回流下攪拌反應(yīng)混合物過夜。真空除去甲醇,將殘余物用乙醚研磨獲得標(biāo)題產(chǎn)物,NMR證實(shí)為4∶6旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物1H NMR(DMSO-d6+TFA,400MHz,300K)δ14.0(bs,1H),8.92(t,J=6.4Hz,0.4H),8.73(t,J=5.9Hz,0.6H),7.35-7.25(m,4H),7.20-7.05(m,4H),6.93(d,J=7.5Hz,1H),5.09-4.95(m,1H),5.09(d,J=12.3Hz,0.6H),4.75(d,J=12.3Hz,0.6H),5.05(d,J=13Hz,0.4H),4.98(d,J=13Hz,0.4H),4.52-4.43(m,2H),4.12-4.06(bm,0.4H),4.06-4.02(bm,0.6H),3.87(dd,J=11.5和4.5Hz,0.4H),3.84(dd,J=12和2.7Hz,0.6H),3.65-3.55(m,1H),3.59(s,1.2H),3.41(s,1.8H),3.25(s,3H),2.45-2.40(部分在DMSO下)(m,1H),2.30-2.15(m,1H)。
MSm/z 511(M+H)+步驟8N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-[(2S,4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺 將(2S,4)-2-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸芐基酯溶于甲醇,加入Pd/C 10%wt(14%w/w)。將混合物在氫氣氛、室溫下攪拌。在2h后,過濾反應(yīng)混合物,真空除去甲醇獲得標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6+TFA,400MHz,300K)δ12.58(bs,1H),10.16(bs,1H),9.74(t,J=6.3Hz,1H),8.90(bs,1H),7.36(dd,J=8.5和5.7Hz,2H),7,19(t,J=8.8Hz,2H),5.01(bs,1H),4.50-4.60(m,2H),4.19(bs,1H),3.55-3.45(m,1H),3.47(s,3H),3.45-3.35(m,1H),3.32(s,3H),2.74(dd,J=13.9和7.5Hz,1H),2.17-2.10(m,1H)。
MSm/z 377(M+H)+步驟92-{(2S,4R)-1-[(二甲基氨基)(氧代)乙酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-[(2S,4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺中加入三乙胺(1eq.)。冷卻反應(yīng)混合物至0℃,加入氯代乙醛酸甲酯(3eq.)。在1h后,濃縮反應(yīng)混合物,加入許多過量二甲基胺2M的THF溶液(30eq.)。濃縮反應(yīng)混合物,通過HPLC純化(Waters,Symmetry C18,5um,19×50mm用含0.1%三氟乙酸的水和乙腈洗脫)分離所需化合物,NMR證實(shí)為2∶8旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物1H NMR(DMSO-d6,400MHz,340K)δ11.9(bs,1H),8.99(bs,0.8H),8.85(bs,0.2H),7.40-7.30(m,2H),7.14(t,J=8.8Hz,2H),5.21(t,J=7.5Hz,1H),4.54(dd,J=14.9和6.7Hz,1H),4.45(dd,J=14.9和6.4Hz,1H),4.10(bs,1H),3.91(dd,J=11.6和4.6Hz,0.2H),3.79(dd,J=11.2和4.4Hz,0.8H),3.60-3.50(m,1H),3.58(s,2.4H),3.48(s,0.6H),3.29(s,0.6H),3.27(s,2.4H),2.87(s,2.4H),2.81(s,2.4H),2.64(s,0.6H),2.57(s,0.6H),2.70-2.50(m,1H),2.30-2.20(m,0.8H),2.20-2.10(m,0.2H)。
MSm/z 476(M+H)+實(shí)施例18N1-[1-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基)1-甲基乙基]-N2,N2-二甲基乙二酰胺(11)
步驟2-氨基-2-甲基丙腈 Organic Synthesis Coll.Vol.II p29將丙酮氰醇用MeOH(約3mmol/mL)稀釋。冷卻溶液,通入氨氣至飽和,讓反應(yīng)混合物靜置1天。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)蒸去過量的氨和甲醇。殘余物為標(biāo)題產(chǎn)物。
步驟21-氰基-1-甲基乙基氨基甲酸芐基酯 在外部冷卻下,2-氨基-2-甲基丙腈的水懸浮液中加入等摩爾量Na2CO3和略微過量(1.1eq)氯甲酸芐基酯。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢鑟/n,用EtOAc萃取,有機(jī)相用NaHCO3洗滌,用硫酸鈉干燥,過濾后濃縮。獲得白色固體產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.48-7.33(bs,5H),5.15(s,2H),4.98(bs,1H),1.68(s,6H);13C-NMR(CDCl3)δ153.33,13.81,127.81,127.63,127.55,120.64,66.56,46.19,26.67;MS(M+1)m/z 219。
步驟32-氨基-2-(羥基亞氨基)-1,1-二甲基乙基氨基甲酸芐基酯 將含羥基胺鹽酸鹽的甲醇加入攪拌下的等摩爾量氫氧化鉀的甲醇溶液。攪拌混合物15min,過濾除去析出的氯化鉀。將濾液加入等摩爾量腈,將溶液在40℃攪拌過夜,然后冷卻至室溫,濃縮。所得殘余物用水研磨,在真空干燥后獲得主要是標(biāo)題產(chǎn)物的白色固體。
1H-NMR(DMSO)δ9.12(bs,1H),7.48(bs,5H),7.08(bs,1H),5.33(bs,2H),4.98(s,2H),1.39(s,6H);MS(M+1)m/z 252。
步驟42-(1-{[(芐氧基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-5,6-二羥基嘧啶-4-甲酸甲酯 將2-氨基-2-(羥基亞氨基)-1,1-二甲基乙基氨基甲酸芐基酯懸浮于氯仿,用1.2eq丁炔二酸二甲酯處理,將反應(yīng)物回流過夜。在室溫冷卻后,蒸去揮發(fā)分,將殘余物溶于二甲苯,在145℃加熱48h。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜,析出淺褐色固體產(chǎn)物(5)。過濾收集此固體,用乙醚洗滌。
1H-NMR(DMSO)δ12.54(s,1H),10.21(s,1H),7.44(bs,1H),7.30(bs,5H),4.95(s,2H),3.80(s,3H),1.47(s,6H);MS(M+1)m/z 362。
步驟55-(苯甲酰氧基)-2-(1-{[(芐氧基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-6-羥基嘧啶-4-甲酸甲酯 攪拌下的2-(1-{[(芐氧基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-5,6-二羥基嘧啶-4-甲酸甲酯的吡啶溶液中加入1.1eq苯甲酸酐,在室溫下延長攪拌過夜。蒸發(fā)吡啶,將殘余物溶于乙酸乙酯,用1N HCl和鹽水洗滌。分離出有機(jī)層,用硫酸鈉干燥,過濾,通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮,殘余物通過快速柱色譜法提純(SiO2,石油醚/乙酸乙酯60/40v/v作洗脫劑)。收集并蒸發(fā)合適部分獲得標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ12.2(bs,1H),8.15(d,J=7.4Hz,2H),7.65(t,J=7.4Hz,1H),7.50(t,J=7.5Hz,2H),7.32(bs,5H),5.54(bs,1H),5.05(s,2H),3.82(s,3H),1.67(s,6H);MS(M+1)m/z 466。
步驟65-(苯甲酰氧基)-2-(1-{[(芐氧基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯 攪拌下的LiH(1.1eq)的二噁烷溶液中加入5-(苯甲酰氧基)-2-(1-{[(芐氧基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-6-羥基嘧啶-4-甲酸甲酯,將混合物在38℃攪拌45min。在冷卻至室溫后,加入硫酸二甲酯(1.3eq),將反應(yīng)混合物在60℃加熱2h。然后將混合物冷卻至室溫,蒸發(fā)二噁烷,將殘余物用快速色譜法提純,用65/55v/v石油醚/乙酸乙酯洗脫。收集并蒸發(fā)適當(dāng)部分獲得標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.19(d,J=7.3Hz,2H),7.65(t,J=7.3Hz,1H),7.51(t,J=7.6Hz,2H),7.33(bs,5H),5.63(bs,1H),5.03(s,2H),3.80(s,3H),3.63(bs,3H),1.72(s,6H);MS(M+1)m/z480。
步驟81-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基)-1-甲基乙基氨基甲酸芐基酯
5-(苯甲酰氧基)-2-(1-{[(芐氧基)羰基]氨基}-1-甲基乙基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯的甲醇溶液中加入對氟芐基胺(3eq),將混合物回流過夜。在蒸發(fā)甲醇后,將殘余物溶于EtOAc,用1N HCl和鹽水洗滌,用硫酸鈉干燥,過濾,蒸發(fā)獲得標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)δ11.9(bs,1H),7.79(bt,1H),7.35-7.29(m,7H),7.07(t,J=8.6Hz,2H),5.27(bs,1H),5.02(bs,2H),4.58(d,J=6.2Hz,2H),3.67(s,3H),1.70(s,6H);MS(M+1)m/z 469。
步驟92-(1-氨基-1-甲基乙基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺 在催化量10% Pd/C存在下,將1-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基)-1-甲基乙基氨基甲酸芐基酯的甲醇溶液在氫氣氛下攪拌過夜。然后通過硅藻土濾除催化劑,濃縮濾液。在用乙醚研磨后獲得產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)δ12.31(bs,1H),9.68(bt,J=6.6Hz,1H),8.60(bs,2H),7.43(dd,J=8.4Hz,J=5.7Hz,2H),7.20(t,J=8.8Hz,2H),4.54(d,J=6.6Hz,2H),3.56(s,3H),1.73(s,6H);MS(M+1)m/z 335。
步驟10{[1-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基)-1-甲基乙基]氨基}(氧代)乙酸甲酯 在外部冷卻下,向攪拌下的2-(1-氨基-1-甲基乙基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺(4)和三乙胺(3eq)的氯仿混合物加入氯乙醛酸甲酯(1.5eq)。加入完畢后,撤去冰浴,將混合物在室溫下攪拌3h。然后將反應(yīng)混合物在氯仿和1N HCl間分配。分離出有機(jī)層,用鹽水洗滌,用硫酸鈉干燥,過濾,濃縮獲得標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)δ12.2(bs,1H),9.47(s,1H),9.04(t,J=6.3Hz,1H),7.38(dd,J=8.4Hz,J=5.7Hz,2H),7.16(t,J=8.8Hz,2H),4.50(d,J=6.3Hz,2H),3.78(s,3H),3.45(s,3H),1.67(s,6H);MS(M+1)m/z 421。
步驟11N1-[1-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基)-1-甲基乙基]-N2,N2-二甲基乙二酰胺(11)將{[1-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基)-1-甲基乙基]氨基}(氧代)乙酸甲酯在過量2M二甲胺的THF溶液中回流2h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫,蒸發(fā),通過RPHPLC(C18,含0.1%三氟乙酸的水/乙腈作洗脫劑)純化殘余物。收集并冷凍干燥適當(dāng)部分獲得標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-MR(DMSO)δ12.19(s,1H),9.32(s,1H),9.06(t,J=6.4Hz,1H),7.40(dd,J=8.5Hz,J=5.7Hz,2H),7.18(t,J=8.8Hz,2H),4.51(d,J=6.4Hz,2H),3.55(s,3H),2.93(s,3H),2.87(s,3H),1.68(s,6H);13C-NMR(DMSO)δ168.23,163.76,163.09,161.20(d,J=96.4Hz),158.46,151.90,145.49,134.77,129.40(d,J=3.2Hz),124.29,115.05(d,J=8.5Hz),56.50,41.51,35.46,33.42,32.68,26.85;MS(M+1)m/z 434;MS(M+1)m/z 434。
實(shí)施例19步驟1N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-1-{[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)羰基]氨基}乙基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺 將5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酸的溶液用1.9當(dāng)量乙二酰氯和幾滴無水N,N-二甲基甲酰胺處理。在1h后,濃縮混合物,將殘余物用正己烷研磨,將其直接加入等摩爾2-(1-氨基-1-甲基乙基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺(實(shí)施例18步驟9中介紹)的乙腈溶液。將三乙胺(3eq)加入混合物,在室溫下攪拌反應(yīng)物過夜。通過制備型RP HPLC(C18,含0.1%三氟乙酸的乙腈/水作洗脫劑)分離出標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO)δ12.2(bs,1H),9.84(s,1H),9.05(t,J=6.5Hz,1H),7.38(dd,J=8.4Hz,J=5.6Hz,2H),7.17(t,J=8.8Hz,2H),4.50(d,J=6.5Hz,2H),2.56(s,3H),1.74(s,6H),一個(gè)甲基信號被水模糊;MS(M+1)m/z 445.
實(shí)施例202-{(2S)-1-[(二甲基氨基)(氧代)乙?;鵠-4,4-二氟吡咯烷-2-基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺
步驟11-芐基-2-甲基-(2S)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯 在-78℃、氮?dú)夥障?,將二甲亞?2.1eq)的無水二氯甲烷溶液滴加到攪拌下的乙二酰氯(1.01eq)的無水二氯甲烷(1.25N)溶液。在15min后,緩慢加入市售1-芐基-2-甲基-(2S,4R)-4-羥基吡咯烷-1,2-二甲酸酯的無水二氯甲烷溶液,在-78℃連續(xù)攪拌30min。在加入三乙胺(5eq)后,將混合物逐步升至室溫。將混合物用水猝滅,分離出水層,用二氯甲烷萃取。萃取液用鹽水洗滌,用硫酸鈉干燥。真空濃縮溶劑獲得殘余物,將其通過快速色譜法提純(乙酸乙酯∶石油醚=3∶7)獲得黃色油狀標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6+TFA,400MHz,330K)δ7.40-7.32(m,5H),5.20-5.09(m,2H),4.79(d,J=9.7Hz,1H),3.95(d,J=17.9Hz,1H),3.78(d,J=17.9Hz,1H),3.64(s,3H),3.13(dd,J=18.7和10.6,1H),2.62(dd,J=18.7和2.7Hz,1H)。
MSm/z 278(M+H)+步驟21-芐基2-甲基(2S)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二甲酸酯
將1-芐基-2-甲基-(2S)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯的二氯甲烷溶液緩慢加入預(yù)先冷卻至-78℃的二乙基氨基氟化硫的二氯甲烷溶液。讓反應(yīng)混合物升至室溫,與冷水混合。分離出有機(jī)層,用水洗滌,用硫酸鈉干燥,蒸發(fā)獲得黃色油狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,330K)δ7.40-7.32(m,5H),5.16-5.12(m,2H),4.63(br s,1H),3.96-3.80(m,2H),3.65(s,3H),3.15-2.86(m,1H),2.56-2.45(部分在DMSO下)(m,1H)。
19F NMR1H-19F dec(DMSO-d6,400MHz,330K)δ-98.13(d,J=223.7Hz)+-98.72(d,J=223.6Hz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體a),-101.38(d,J=190.7Hz)+-102.00(d,J=191.3Hz)(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體b)(2F)。
MS m/z 300(M+H)+。
步驟31-[(芐氧基)羰基]-4,4-二氟-L-脯氨酸 將1-芐基2-甲基(2S)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二甲酸酯的甲醇溶液與2N NaOH(2eq)回流2h。除去甲醇,用3N HCl調(diào)節(jié)pH至1,獲得的懸浮液用乙酸乙酯萃取幾次。合并的有機(jī)物用硫酸鈉干燥,蒸發(fā)獲得深褐色油狀標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,330K)δ12.96(br s,1H),7.36-7.31(m,5H),5.11(s,2H),4.50(bs,1H),3.91-3.80(m,2H),3.01-2.82(m,1H),2.56-2.41(部分在DMSO下)(m,1H)。
MSm/z 284(M-H)+。
步驟4(2S)-2-氨基羰基-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸芐基酯 攪拌下的1-[(芐氧基)羰基]-4,4-二氟-L-脯氨酸、吡啶(0.6eq.)和二碳酸二叔丁酯(1.3eq)的二噁烷溶液中加入碳酸氫銨(1.26eq),將混合物在室溫下攪拌20h。濃縮二噁烷,將殘余物溶于乙酸乙酯,用HCl1N、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌,用硫酸鈉干燥,過濾,真空蒸發(fā)獲得黃色油狀物。
兩組信號,存在兩種構(gòu)象異構(gòu)體(比例1∶1)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,300K)δ7.56(d,J=15.4Hz,1H),7.39-7.34(m,5H),7.17(d,J=19.3Hz,1H),5.10-5.08(m,2H),4.42(dd,J=9.3和4.7,0.5H),4.34(dd,J=9.2和4.6Hz,0.5H),3.92-3.73(m,2H),2.90-2.72(m,1H),2.43-2.30(m,1H)。
MSm/z 285(M+H)+。
步驟5(2S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸芐基酯 將(2S)-2-氨基羰基-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸芐基酯和三乙胺(2.1eq.)的二氯甲烷溶液冷卻至0℃,在氮?dú)夥障碌渭尤宜狒?1.1eq.)。連續(xù)攪拌1h,讓混合物達(dá)到室溫。真空除去揮發(fā)分,將殘余物溶于乙酸乙酯,用HCl 1N、鹽水洗滌,用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)獲得褐色油狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,300K)δ7.40-7.34(m,5H),5.20-5.03(m,3H),3.99-3.72(m,2H),3.06-2.69(m,2H)。
步驟6(2S)-2-[氨基(羥基亞氨基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸芐基酯 在氮?dú)夥障?,?2S)-2-氰基-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸芐基酯、羥基胺鹽酸鹽(1.4eq.)和三乙胺(1.7eq.)的乙醇溶液回流5h。濃縮混合物,將殘余物溶于乙酸乙酯,用水和鹽水洗滌。合并的有機(jī)物用硫酸鈉干燥,蒸發(fā)獲得泡沫狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz,330K)δ9.12(bs,1H),7.38-7.34(m,5H),5.36(bs,2H),5.13(d,J=14.4Hz,1H)+5.09(d,J=14.4Hz,1H),4.56(dd,J=8.6和4.9Hz,1H),4.07-3.76(m,2H),2.80-2.71(m 1H),2.60-2.51(部分在DMSO下)(m,1H)。
MSm/z 300(M+H)+。
步驟72-{[(氨基-{(2S)-1-[(芐氧基)羰基]-4,4-二氟吡咯烷-2-基}亞甲基)氨基]氧基}丁-2-烯二酸二甲酯 將(2S)-2-[氨基(羥基亞氨基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸芐基酯和丁炔二酸二甲酯(1.2eq.)的氯仿溶液在氮?dú)夥障禄亓?h,濃縮溶液。將殘余物用硅膠快速色譜法提純(洗脫劑石油醚∶乙酸乙酯=7.5∶2.5)獲得所需產(chǎn)物,1H NMR證實(shí)為3∶1兩種異構(gòu)體的混合物。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz,330K)δ7.45-7.25(m,5H),6.63(bs,1.5H),6.30(bs,0.5H),5.62(s,0.75H),5.60(s,0.25H),5.13(s,2H),4.58(dd,J=9.1和4.9Hz)+4.57(dd,部分重疊)(1H),3.96-3.86(m,2H),3.79(s,2.2H),3.74(s,0.8H),3.66(s,0.8H),3.61(s,2.2H),2.93-2.81(m,1H),2.56-2.43(部分在DMSO下)(m,1H)。
MSm/z 442(M+H)+。
步驟82-{(2S)-1-[(芐氧基)羰基]-4,4-二氟吡咯烷-2-基}-5,6-二羥基嘧啶-4-甲酸甲酯 將2-{[(氨基-{(2S)-1-[(芐氧基)羰基]-4,4-二氟吡咯烷-2-基}亞甲基)氨基]氧基}丁-2-烯二酸二甲酯的鄰二甲苯溶液回流6h。然后冷卻反應(yīng)物,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。加入乙醚直到沉淀出固體,濾出固體,用另外的乙醚洗滌,干燥獲得褐色固體標(biāo)題嘧啶。
兩組信號,存在兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體(比例1∶1)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,300K)δ12.97(s,1H),10.38(s,1H),7.40-7.29(m,3H),7.22-7.15(m,1H);7.10-7.05(m,1H),5.12(d,J=12.6Hz,0.5H),5.10(s,1H),4.89(d,J=12.6Hz,0.5H),4.86-4.72(m,1H),4.10-3.86(m,2H),3.81(s,3H),2.90-2.85(m,1H),2.64-2.53(部分在DMSO下)(m,1H)。
MSm/z 410(M+H)+。
步驟95-(苯甲酰氧基)-2-{(2S)-1-[(芐氧基)羰基]-4,4-二氟吡咯烷-2-基-6-羥基嘧啶-4-甲酸甲酯
2-{(2S)-1-[(芐氧基)羰基]-4,4-二氟吡咯烷-2-基}-5,6-二羥基嘧啶-4-甲酸甲酯的無水吡啶用苯甲酸酐(2eq.)在室溫下處理過夜。蒸發(fā)混合物,溶于乙酸乙酯,用HCl 1N和鹽水洗滌。將有機(jī)物用硫酸鈉干燥,過濾,蒸發(fā)獲得油狀物,將其用硅膠快速色譜法提純(洗脫劑乙酸乙酯∶石油醚=7∶3)。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz,330K)δ13.51(bs,1H),8.10(d,J=7.6Hz,2H),7.79(t,J=7.1Hz,1H),7.64(t,J=7.6Hz,2H),7.33-7.17(m,5H),5.13(s,2H),4.99(t,J=7.3Hz,1H),4.09-3.97(m,2H),3.77(s,3H),3.02-2.99(m,2H)。
MSm/z 514(M+H)+。
步驟105-(苯甲酰氧基)-2-{(2S)-1-[(芐氧基)羰基]-4,4-二氟吡咯烷-2-基}-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯 將溶于無水1,4-二噁烷的5-(苯甲酰氧基)-2-{(2S)-1-[(芐氧基)羰基]-4,4-二氟吡咯烷-2-基}-6-羥基嘧啶-4-甲酸甲酯加入LiH(1.4eq.)的二噁烷懸浮液。將混合物在38℃攪拌45min,然后冷卻至室溫。加入硫酸二甲酯(1.3eq.),將混合物升至58℃ 1h。冷卻反應(yīng)混合物至16℃,加入冰醋酸(0.1eq),然后加入水和乙酸乙酯。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥,過濾后濃縮為油狀物,將其通過硅膠色譜法(洗脫劑乙酸乙酯∶石油醚=3∶7)處理獲得所需化合物,1H NMR證實(shí)為1∶1兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz,300K)δ8.11-8.08(m,2H),7.80(t,J=7.7Hz,1H),7.67-7.65(m,2H),7.36-7.10(m,5H),5.50(dd,J=9.2和4.7Hz,1H),5.22(d,J=12.9Hz,0.5H),5.14-4.95(m,1H),4.93(d,J=12.3Hz,0.5H),4.16-3.79(m,2H),3.74(s,3H),3.61(s,1.5H),3.45(s,1.5H),3.25-3.11(m,1H),2.89-2.74(m,1H)。
MSm/z 528(M+H)+。
步驟11(2S)-4,4-二氟-2-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸芐基酯 5-(苯甲酰氧基)-2-{(2S)-1-[(芐氧基)羰基]-4,4-二氟吡咯烷-2-基}-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯的無水MeOH用4-氟芐基胺(2.5eq.)在回流下處理2h。真空除去溶劑,將殘余物溶于乙酸乙酯,用HCl 1N、鹽水洗滌,用硫酸鈉干燥。真空濃縮濾液,用乙醚研磨獲得標(biāo)題化合物,NMR證實(shí)為1.5∶1兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物。
1H NMR(DMSO-d6TFA,300MHz,300K)δ8.92(bt,0.4H),8.69(bt,0.6H),7.36-7.31(m,4H),7.20-7.09(m,4H),6.97(d,J=7.2Hz,1H),5.34-5.25(m,1H),5.14(d,J=12.4Hz,0.4H),5.07-4.99(m,1.2H),4.81(d,J=12.2Hz,0.4H),4.51-4.48(m,2H),4.38-4.21(m,1H),4.07-3.96(m,1H),3.59(s,1.2H),3.48(s,1.8H),3.05-2.95(m,1H),2.78-2.68(m,1H)。
MSm/z 517(M+H)+。
步驟12(2S)-4,4-二氟-2-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基)吡咯烷鎓三氟乙酸鹽 在室溫、氫氣氛下,將(2S)-4,4-二氟-2-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸芐基酯的MeOH溶液用Pd/C 10%wt(10%w/w)處理3h。將混合物通過硅藻土墊過濾,真空濃縮,用三氟乙酸(10eq.)處理。真空除去過量酸,在用乙醚研磨后獲得淺黃色固體標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6+TFA,300MHz,340K)δ9.60(bt,1H),7.39(t,J=8Hz,2H),7.17(t,J=8,8Hz,2H),5.35(t,J=8.4Hz,1H),4.62(dd,J=15.3和6.6Hz,1H),4.55(dd,J=15.2和6.3Hz,1H),4.05-3.87(m,2H),3.48(s,3H),3.30-3.14(m,1H),2.96-2.78(m,1H)。
MSm/z 383(M+H)+。
步驟132-{(2S)-1-[(二甲基氨基)(氧代)乙酰基]-4,4-二氟吡咯烷-2-基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺在0℃,將(2S)-4,4-二氟-2-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基)吡咯烷鎓三氟乙酸鹽的氯仿和三乙胺(1.01eq.)溶液用氯代乙醛酸甲酯(2eq.)處理。讓混合物達(dá)到室溫2h。在室溫加入二甲胺(30eq.),將混合物攪拌過夜。真空濃縮混合物,通過制備型HPLC提純(柱C18,洗脫劑含0.1%三氟乙酸的乙腈和水)。1H NMR發(fā)現(xiàn)獲得標(biāo)題產(chǎn)物的兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體(比例4∶1)。
1HNMR(DMSO-d6+TFA,300MHz,300K)δ9.23(t,J=6.5Hz,0.8H),9.10(bt,0.2H),7.34-7.31(m,2H),7.11(t,J=8.8Hz,2H),5.48(dd,J=8.9和5.7Hz,1H),4.53(dd,J=15.0和6.7Hz,1H),4.42(dd,J=15.0和6.2Hz,1H),4.24-4.16(m,1H),4.05-4.02(t,J=11.8Hz,1H),3.52(s,2.4H),3.45(s,0.6H),3.15-3.04(m,1.6H),2.84(s,2.4H),2.80(s,2.4H),2.79-2.65(m,0.4H),2.63(s,0.6H),2.57(s,0.6H)。
MSm/z 482(M+H)+。
實(shí)施例21 2-[1,2-二甲基-4-(甲基磺?;?哌嗪-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺 步驟11-芐基4-叔丁基2-氰基-2-甲基哌嗪1,4-二甲酸酯 在-75℃,向含LDA 2M的庚烷/THF(1.5eq)的冷(-75℃)THF溶液中滴加1-[(芐氧基)羰基]-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸(Bigge等,Tetrahedron Lett.1989,305193)的THF溶液。在-75℃攪拌1小時(shí)后,加入MeI(1.5eq)。在-75℃ 2h后,讓反應(yīng)混合物升至室溫,蒸發(fā),用AcOEt稀釋,用NaHCO3、水、鹽水洗滌,用硫酸鈉干燥。粗產(chǎn)物用硅膠快速色譜法提純(石油醚/AcOEt,85∶15)獲得標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSOd6,340K,300MHz)δ7.45-7.30(m,5H),5.19(AA′系統(tǒng),J=13Hz,2H),4.05(d,J=14Hz,1H),3.87-3.78(m,1H),3.66(d,J=14Hz,1H),3.62-3.35(m,3H),1.66(s,3H),1.45(s,9H)。
MSm/z 360(M+H)+。
步驟21-芐基4-叔丁基2-[(Z)-氨基({[(1E)-3-甲氧基-1-(甲氧基羰基)-3-氧代丙-1-烯基]氧基}亞氨基)甲基]-2-甲基哌嗪1,4-二甲酸酯 將1-芐基4-叔丁基2-氰基-2-甲基哌嗪-1,4-二甲酸酯的EtOH溶液加入Et3N(3.2eq)和NH2OH·HCl(3eq)的EtOH溶液。將混合物在40℃攪拌2h。在蒸發(fā)溶劑后,殘余物用AcOEt稀釋,用水洗滌,用硫酸鈉干燥,過濾和濃縮。殘余物再溶于氯仿,將丁炔二酸二甲酯(1.5eq)加入攪拌下的溶液。將反應(yīng)物回流過夜。蒸發(fā)混合物,殘余物用硅膠快速色譜法提純(石油醚/AcOEt,65∶35)獲得標(biāo)題化合物的異構(gòu)體混合物,比例3.5∶1。
1H NMR(DMSOd6,340K,300MHz)。由于存在幾何異構(gòu)體觀測到兩組信號δ7.48-7.25(m,5H),6.31(bs,1.56H),6.01(bs,0.44H),5.63(s,0.78H),5.55(s,0.22H),5.12-5.02(m,2H),3.85-3.60(m,9H),3.60-3.45(m,2H),3.45-3.31(m,1H),1.51(s,2.4H),1.45(s,0.66H),1.41(s,9H)。
MSm/z 535(M+H)+。
步驟31-芐基4-叔丁基2-[5-(苯甲酰氧基)-4-羥基-6-(甲氧基羰基)嘧啶-2-基]-2-甲基哌嗪-1,4-二甲酸酯
將1-芐基4-叔丁基2-[(Z)-氨基({[(1E)-3-甲氧基-1-(甲氧基羰基)-3-氧代丙-1-烯基]氧基}亞氨基)甲基]-2-甲基哌嗪-1,4-二甲酸酯溶于二甲苯,在155℃攪拌8h。在蒸發(fā)溶劑后,將殘余物溶于吡啶,加入苯甲酸酐(1.5eq)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜,然后蒸發(fā)吡啶。殘余物用AcOEt稀釋,有機(jī)相用HCl 1N洗滌,用硫酸鈉干燥,蒸發(fā)。由快速色譜法(洗脫劑石油醚/AcOEt 70/30)獲得標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSOd6,340K,400MHz)δ12.96(bs,1H),8.07(d,J=7.2Hz,2H),7.76(t,J=7.6Hz,1H),7.62(t,J=7.6Hz,2H),7.37-7.22(m,5H),5.03(s,2H),3.96(dt,J1=13.6Hz,J2=5.8Hz,1H),3.80-3.52(m,7H),3.47-3.40(m,1H),1.65(s,3H),1.35(s,9H)。
MSm/z 607(M+H)+。
步驟41-芐基4-叔丁基2-[5-(苯甲酰氧基)-4-(甲氧基羰基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基]-2-甲基哌嗪-1,4-二甲酸酯 在室溫下,將1-芐基4-叔丁基2-[5-(苯甲酰氧基)-4-羥基-6-(甲氧基羰基)嘧啶-2-基]-2-甲基哌嗪-1,4-二甲酸酯加入LiH(1.1eq)的二噁烷(7ml/mmol)懸浮液。將混合物在40℃攪拌45min,然后加入硫酸二甲酯(1.3eq),溫度升至60℃。在1h后,將冰醋酸(0.1eq)加入反應(yīng)混合物,隨后加入水(7ml/mmol)和EtOAc(7ml/mmol)。分離出水層,用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)層,濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠快速色譜法提純(AcOEt/石油醚,1∶4)將標(biāo)題化合物A與B分離(比例A/B1.3/1)。
A1H NMR(CD3CN,320K,300MHz)δ8.18(d,J=7.2Hz,2H),7.80(t,J=7.5Hz,1H),7.63(t,J=7.8Hz,2H),7.45-7.22(m,5H),5.08(AA′系統(tǒng),J=12Hz,2H),4.18-3.88(m,3H),3.81(s,3H),3.68-3.46(m,SH,在3.58(s)),3.40-3.22(m,1H),1.75(s,3H),1.49(s,9H)。
MSm/z 621(M+H)+。
步驟55-(苯甲酰氧基)-2-[4-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌嗪-2-基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯 將1-芐基4-叔丁基2-[5-(苯甲酰氧基)-4-(甲氧基羰基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基]-2-甲基哌嗪-1,4-二甲酸酯溶于AcOEt(20ml/mmol),在atm壓力下用10%(w/w)Pd/C催化氫化過夜。在濾除催化劑后,蒸發(fā)溶劑獲得粗制產(chǎn)物。
1H NMR(DMSOd6+TFA,340K,400MHz)δ8.08(d,J=7.1Hz,2H),7.787(t,J=7.4Hz,1H),7.63(t,J=7.8Hz,2H),4.30(d,J=15.2Hz,1H),3.90-3.50(m,10H),3.35-3.25(m,1H),1.81(s,3H),1.37(s,9H)。
MS(EI+)m/z 487(M+H)+。
步驟62-[1,2-二甲基-4-(甲基磺?;?哌嗪-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺將粗制5-(苯甲酰氧基)-2-[4-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌嗪-2-基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酸甲酯溶于MeOH,加入對氟芐基胺(3.0eq),將混合物回流過夜。蒸發(fā)溶劑獲得粗產(chǎn)物。
MSm/z 476(M+H)+。
將前一步驟獲得的粗產(chǎn)物溶于MeOH(20ml/mmol),加入NaCNBH3(2.8eq)、AcONa(3.2eq)和HCHO 37%的H2O溶液(4eq)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜,蒸發(fā),獲得的粗制固體(2-[4-(叔丁氧基羰基)-1,2-二甲基哌嗪-2-基]-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酸4-氟芐基酯)用乙醚洗滌。
MS(EI+)m/z 490(M+H)+。
脫去Boc基團(tuán)在DCM/TFA(1∶1,10ml/mmol)中進(jìn)行1h。
MS(EI+)m/z 390(M+H)+。將粗制產(chǎn)物溶于DCM,加入Et3N(3.3eq)和MeSO2Cl(2.6eq),在室溫下攪拌反應(yīng)物過夜。蒸發(fā)反應(yīng)混合物,粗制殘余物通過制備型HPLC提純(C18,CH3CN/H2O+0.01%TFA的梯度)獲得標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(CD3CN+TFA,320K,400MHz)δ8.51(bs,1H),7.46-7.36(m,2H),7.15-7.10(m,2H),4.64(d,J=6.4Hz,2H),4.04(dd,J1=14.4Hz,J2=2.2Hz,1H),3.88-3.80(m,1H),3.68(dt,J1=13.6Hz,J2=3.3Hz,1H),3.61(s,3H),3.60-3.50(m,1H),3.42-3.31(m,2H),2.94(s,3H),2.81(s,3H),1.92(s,3H)。
MSm/z 468(M+H)+。
以下表1和2列出已經(jīng)制備的本發(fā)明化合物。表格中提供各個(gè)化合物的結(jié)構(gòu)和名稱、FIA-MS測定的其分子離子+1(M+)或分子離子-1(M-)的質(zhì)量以及制備該化合物使用的合成流程。當(dāng)制備的化合物為鹽時(shí),鹽的標(biāo)示包括在化合物名稱內(nèi)。表1中合成流程標(biāo)注為“1*”表示以上流程1,但是用于脫去嘧啶酮環(huán)中2-取代基上的Boc、Cbz或芐基的附加脫保護(hù)步驟除外。
表1













表2







雖然前述說明書公開了本發(fā)明的原理,提供了示例說明目的的實(shí)施例,但是本發(fā)明實(shí)際包括所有屬于以下權(quán)利要求書范圍的常規(guī)變化、更動和/或改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.一種下式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1為(1)H,(2)-C1-6烷基,它任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所述取代基各自獨(dú)立為鹵素、-OH、-CN、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(=O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-N(RaRb)、-C(=O)-C0-6烷基-N(RaRb)、N(Ra)-C(=O)-C0-6烷基-N(RbRc)、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)、-N(Ra)-C(=O)Rb、 或-N(R2)C(=O)C(=O)N(RaRb),(3)-Rk,(4)-C1-6烷基-Rk,其中(i)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所述取代基各自獨(dú)立為鹵素、-OH、-CN、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-N(RaRb)、-N(Ra)CO2Rb、-N(Ra)C(=O)-C0-6烷基-N(RbRc)或-N(Ra)-C2-6烷基-OH,前提條件是-OH不是連接在相對N(Ra)的α碳原子上;(ii)烷基任選被以下基團(tuán)單取代-Rs、-C1-6烷基-Rs、-N(Ra)-C(=O)-C0-6烷基-Rs、-N(Ra)-C0-6烷基-Rs、-O-C0-6烷基-Rs或-N(Ra)-C(=O)-C0-6烷基-Rs;其中Rs為(a)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基,所述取代基各自獨(dú)立為鹵素、-OH、-C1-6烷基、-C1-6烷基-ORa、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、連接兩個(gè)相鄰碳原子的亞甲二氧基或芳基;(b)含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的4-8元飽和雜環(huán);其中所述飽和雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所述取代基各自獨(dú)立為鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷基-ORa、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(=O)Ra、-CO2Ra、-C(=O)-C0-6烷基-N(RaRb)、-SO2Ra、氧代、芳基或-C1-6烷基-芳基;或(c)含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-7元雜芳族環(huán);其中所述雜芳族環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所述取代基各自獨(dú)立為鹵素、-C1-6烷基、-C1-6烷基-ORa、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、氧代或芳基;(5)-C0-6烷基-O-C0-6烷基-Rk,(6)-C0-6烷基-S(O)n-C0-6烷基-Rk,(7)-O-C1-6烷基-ORk,(8)-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-Rk,(9)-O-C1-6烷基-S(O)nRk,(10)-C0-6烷基-N(Ra)-Rk,(11)-C0-6烷基-N(Ra)-C1-6烷基-Rk,(12)-C0-6烷基-N(Ra)-C1-6烷基-ORk,(13)-C0-6烷基-C(=O)-Rk,(14)-C0-6烷基-C(=O)N(Ra)-C0-6烷基-Rk,(15)-C0-6烷基-N(Ra)C(=O)-C0-6烷基-Rk,(16)-C0-6烷基-N(Ra)C(=O)-O-C0-6烷基-Rk,或(17)-C0-6烷基-N(Ra)C(=O)C(=O)Rk;R2為任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的-C1-6烷基,所述取代基各自獨(dú)立為(1)鹵素,(2)-OH,(3)-CN,(4)-O-C1-6烷基,(5)-O-C1-6鹵代烷基,(6)-C(=O)Ra,(7)-CO2Ra,(8)-SRa,(9)-S(=O)Ra,(10)-N(RaRb),(11)-C(=O)N(RaRb),(12)-N(Ra)-C(=O)-C1-6烷基-N(RbRc),(13)-SO2Ra,(14)-N(Ra)SO2Rb,(15)-SO2N(RaRb),(16)-N(Ra)-C(Rb)=O,(17)-C3-8環(huán)烷基,(18)芳基,其中該芳基任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所述取代基各自獨(dú)立為鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C0-6烷基-N(RaRb)或被含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)取代的-C1-6烷基;其中所述飽和雜環(huán)任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-C1-6烷基、氧代或含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環(huán);或(19)含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-8元飽和或不飽和單環(huán)雜環(huán);其中所述雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所述取代基各自獨(dú)立為-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、氧代、苯基或萘基;前提條件是任何以下取代基都不是連接在-C1-6烷基中連接環(huán)氮原子的碳原子上鹵素、-OH、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-SRa、-S(=O)Ra或-N(Ra)-C(Rb)=O;R3為-H或-C1-6烷基;R4為(1)H,(2)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C1-6烷基,所述取代基各自獨(dú)立為鹵素、-OH、O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-NO2、-N(RaRb)、-C(=O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-SO2Ra或-N(Ra)CO2Rb,(3)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C1-6烷基,所述取代基各自獨(dú)立為鹵素、-OH或O-C1-4烷基,并且所述C1-6烷基被1-2個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代(i)C3-8環(huán)烷基,(ii)芳基,(iii)苯環(huán)與C5-7環(huán)烷基稠合構(gòu)成的稠合雙環(huán)碳環(huán),(iv)含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環(huán),(v)含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環(huán),或(vi)含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的9-10元稠合雙環(huán)雜環(huán),其中至少一個(gè)環(huán)為芳族環(huán),(4)任選被芳基取代的C2-5炔基,(5)任選被芳基取代的C3-8環(huán)烷基,(6)芳基,(7)苯環(huán)與C5-7環(huán)烷基稠合構(gòu)成的稠合雙環(huán)碳環(huán),(8)含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環(huán),(9)含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環(huán),或(10)含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的9-10元稠合雙環(huán)雜環(huán),其中至少一個(gè)環(huán)為芳族環(huán);其中(3)(ii)或(4)、(5)或(6)中的各個(gè)芳基或者(3)(iii)或(7)中的各個(gè)稠合碳環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所述取代基各自獨(dú)立為鹵素、-OH、-C1-6烷基、-C1-6烷基-ORa、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-CN、-NO2、-N(RaRb)、-C1-6烷基-N(RaRb)、-C(=O)N(RaRb)、-C(=O)Ra、-CO2Ra、-C1-6烷基-CO2Ra、-OCO2Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)、-N(Ra)C(=O)Rb、-N(Ra)CO2Rb、-C1-6烷基-N(Ra)CO2Rb、芳基、-C1-6烷基-芳基、-O-芳基或-C0-6烷基-het,其中het為含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環(huán),并且het任選與苯環(huán)稠合而且任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所述取代基各自獨(dú)立為-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、氧代或-CO2Ra;(3)(iv)或(8)中的各個(gè)飽和雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所述取代基各自獨(dú)立為鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、氧代、芳基或含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環(huán);(3)(v)或(9)中的各個(gè)雜芳族環(huán)或者(3)(vi)或(10)中的各個(gè)稠合雙環(huán)雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所述取代基各自獨(dú)立為鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、氧代、芳基或-C1-6烷基-芳基;或者R3和R4與它們二者連接的氮一起構(gòu)成任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C3-7氮雜環(huán)烷基,所述取代基各自獨(dú)立為-C1-6烷基或氧代;Ra、Rb、Rc和Rd各自獨(dú)立為-H或-C1-6烷基;Rk為碳環(huán)或雜環(huán),其中該碳環(huán)或雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所述取代基各自獨(dú)立為(1)鹵素,(2)-OH,(3)-CN,(4)-C1-6烷基,它任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所述取代基各自獨(dú)立為鹵素、-OH、-CN、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(=O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-N(RaRb)、-C(=O)-(CH2)0-2N(RaRb)、N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-2N(RbRc)、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Rb)=O,(5)-O-C1-6烷基,它任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所述取代基各自獨(dú)立為鹵素、-OH、-CN、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(=O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-N(RaRb)、-C(=O)-(CH2)0-2N(RaRb)、N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-2N(RbRc)、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Rb)=O,(6)-NO2,(7)氧代,(8)-C(=O)Ra,(9)-CO2Ra,(10)-SRa,(11)-S(=O)Ra,(12)-N(RaRb),(13)-C(=O)N(RaRb),(14)-C(=O)-C1-6烷基-N(RaRb),(15)-N(Ra)C(=O)Rb,(16)-SO2Ra,(17)-SO2N(RaRb),(18)-N(Ra)SO2Rb,(19)-Rm,(20)-C1-6烷基-Rm,其中烷基任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所述取代基各自獨(dú)立為鹵素、-OH、-CN、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(=O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-N(RaRb)、-N(Ra)CO2Rb、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Rb)=O,(21)-C0-6烷基-N(Ra)-C0-6烷基-Rm,(22)-C0-6烷基-O-C0-6烷基-Rm,(23)-C0-6烷基-S-C0-6烷基-Rm,(24)-C0-6烷基-C(=O)-C0-6烷基-Rm,(25)-C(=O)-O-C0-6烷基-Rm,(26)-C(=O)N(Ra)-C0-6烷基-Rm,(27)-N(Ra)C(=O)-Rm,(28)-N(Ra)C(=O)-C1-6烷基-Rm,其中烷基任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所述取代基各自獨(dú)立為鹵素、-OH、-CN、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(=O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-N(RaRb)、-N(Ra)CO2Rb、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Rb)=O,(29)-N(Ra)-C(=O)-N(Rb)-C0-6烷基-Rm,(30)-N(Ra)-C(=O)-O-C0-6烷基-Rm,(31)-N(Ra)-C(=O)-N(Rb)-SO2-C0-6烷基-Rm,(32)-C(=O)-C(=O)-N(RaRb),(3 3)-C(=O)-C1-6烷基-SO2Ra或(34)-C(=O)-C(=O)Rm;Rk中的碳環(huán)為(i)C3-C8飽和或不飽和單環(huán),(ii)C7-C12雙環(huán)環(huán)系或(iii)C11-C16三環(huán)環(huán)系;其中(ii)或(iii)中的各個(gè)環(huán)獨(dú)立于其余的一個(gè)或兩個(gè)環(huán),或者與其余的一個(gè)或兩個(gè)環(huán)稠合,并且各個(gè)環(huán)為飽和或不飽和的環(huán);Rk中的雜環(huán)為(i)4-8元飽和或不飽和單環(huán),(ii)7-12元雙環(huán)環(huán)系或(iii)11-16元三環(huán)環(huán)系;其中(ii)或(iii)中的各個(gè)環(huán)獨(dú)立于其余的一個(gè)或兩個(gè)環(huán),或者與其余的一個(gè)或兩個(gè)環(huán)稠合,并且各個(gè)環(huán)為飽和或不飽和的環(huán);單環(huán)、雙環(huán)環(huán)系或三環(huán)環(huán)系含有1-6個(gè)選自N、O和S的雜原子,其余為碳原子;其中任何一個(gè)或多個(gè)氮和硫雜原子任選被氧化,任何一個(gè)或多個(gè)氮雜原子任選被季銨化;各個(gè)Rm獨(dú)立為C3-8環(huán)烷基;芳基;含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-8元飽和或不飽和單環(huán)雜環(huán);或含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的飽和或不飽和的9-10元雙環(huán)雜環(huán);其中所述雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)的任何一個(gè)或多個(gè)氮和硫雜原子任選被氧化并且任何一個(gè)或多個(gè)氮雜原子任選被季銨化;其中Rm中的環(huán)烷基或芳基任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所述取代基各自獨(dú)立為鹵素、任選被-O-C1-4烷基取代的-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-N(RaRb)、芳基或-C1-6烷基-芳基;Rm中的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所述取代基各自獨(dú)立為鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、氧代、芳基、-C1-6烷基-芳基、-C(=O)-芳基、-CO2-芳基、-CO2-C1-6烷基-芳基、含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)或含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環(huán);各個(gè)n獨(dú)立為整數(shù)0、1或2。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R1為(1)-H,(2)-C1-4烷基,它任選被1-4個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、-OH、-CN、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-C(=O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-N(RaRb)、-C(=O)-C0-4烷基-N(RaRb)、N(Ra)-C(=O)-C0-4烷基-N(RbRc)、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)、-N(Ra)-C(=O)Rb、 -N(Ra)C(=O)Rk或-N(Ra)C(=O)C(=O)N(RbRc)(3)-Rk,(4)-C1-4烷基-Rk,其中(i)烷基任選被1-4個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、-OH、-CN、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-N(RaRb)、-N(Ra)CO2Rb、-N(Ra)C(=O)-C0-4烷基-N(RbRc)或-N(Ra)-(CH2)2-4-OH;(ii)烷基任選被以下基團(tuán)單取代-Rs、-N(Ra)-C(=O)-C0-4烷基-Rs、-N(Ra)-C0-4烷基-Rs、-O-C0-4烷基-Rs或-N(Ra)-C(=O)-C0-4烷基-Rs;其中Rs為(a)任選被1-3個(gè)取代基取代的芳基,所述取代基各自獨(dú)立為鹵素、-OH、-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、連接兩個(gè)相鄰碳原子的亞甲二氧基或苯基;(b)含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環(huán);其中所述雜芳族環(huán)任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、氧代或苯基;或(c)含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環(huán);其中所述飽和雜環(huán)任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-C(=O)Ra、-CO2Ra、-C(=O)-C0-4烷基-N(RaRb)、-SO2Ra、氧代或苯基,或(5)-(CH2)0-3-C(=O)N(Ra)-(CH2)0-3-Rk。
3.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R1為(1)-H,(2)-C1-4烷基,它任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-C(=O)Ra、-CO2Ra、-N(RaRb)或-C(=O)-(CH2)0-2-N(RaRb),(3)-Rk,(4)-(CH2)1-4-Rk,其中(i)-(CH2)1-4-部分任選被1-2個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、-OH、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基或-N(RaRb);(ii)-(CH2)1-4-部分任選被-Rs或-N(Ra)-(CH2)1-2-Rs單取代;其中Rs為(a)任選被1-3個(gè)取代基取代的苯基,所述取代基各自獨(dú)立為鹵素、-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基或-O-C1-4鹵代烷基;或(b)含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環(huán);其中所述雜芳族環(huán)任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基或-O-C1-4鹵代烷基;或(c)含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環(huán);其中所述飽和雜環(huán)任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-C(=O)Ra或-CO2Ra,(5)-C(=O)N(Ra)-(CH2)0-3-Rk,(6)-C(CH3)2N(Ra)C(=O)Rb,(7)-C(CH3)2N(Ra)C(=O)Rk或(8)-C(CH3)2N(Ra)C(=O)C(=O)N(RbRc)。
4.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中Rk為C3-8環(huán)烷基;選自苯基和萘基的芳基;選自茚滿基和四氫萘基的雙環(huán)碳環(huán);含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環(huán);含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環(huán);或苯環(huán)與含1-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和或不飽和雜環(huán)稠合的雙環(huán)雜環(huán);其中所述環(huán)烷基、芳基、雙環(huán)碳環(huán)、飽和雜環(huán)、雜芳族環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選被1-4個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代(1)鹵素,(2)-OH,(3)-CN,(4)-C1-4鹵代烷基,(5)-C1-4烷基,它任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-OH、-CN、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-C(=O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-N(RaRb)、-C(=O)-(CH2)0-2N(RaRb)、N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-2N(RbRc)、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Rb)=O,(6)-O-C1-4鹵代烷基,(7)-O-C1-4烷基,它任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-OH、-CN、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(=O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-N(RaRb)、-C(=O)-(CH2)0-2N(RaRb)、N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-2N(RbRc)、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Rb)=O,(8)-NO2,(9)氧代,(10)-C(=O)Ra,(11)-CO2Ra,(12)-SRa,(13)-S(=O)Ra,(14)-N(RaRb),(15)-C(=O)N(RaRb),(16)-C(=O)-C1-6烷基-N(RaRb),(17)-N(Ra)C(=O)Rb,(18)-SO2Ra,(19)-SO2N(RaRb),(20)-N(Ra)SO2Rb,(21)-Rm,(22)-C1-4烷基-Rm,(23)-(CH2)0-2-N-(Ra)-(CH2)0-2-Rm,(24)-(CH2)0-2-O-(CH2)0-2-Rm,(25)-(CH2)0-2-S-(CH2)0-2-Rm,(26)-(CH2)0-2-C(=O)-(CH2)0-2-Rm,(27)-C(=O)-O-(CH2)0-2-Rm,(28)-C(=O)N(Ra)-Rm,或(29)-C(=O)-C(=O)N(RaRb)。
5.權(quán)利要求4的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中各個(gè)Rm獨(dú)立為C3-7環(huán)烷基;選自苯基和萘基的芳基;含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環(huán);含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環(huán),其中任何氮任選被氧化構(gòu)成N-氧化物;或苯環(huán)與含1-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和或不飽和雜環(huán)稠合的雙環(huán)雜環(huán);其中Rm中的環(huán)烷基或芳基任選被1-4個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-N(RaRb)、苯基或-(CH2)1-2-苯基;Rm中的飽和雜環(huán)任選被1-4個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代任選被-O-C1-4烷基取代的-C1-4烷基、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、氧代、苯基、-(CH2)1-2-苯基、-C(=O)-苯基、-CO2-苯基、-CO2-(CH2)1-2-苯基、含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)或含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環(huán);Rm中的雜芳族環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選被1-4個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、氧代、苯基或-(CH2)1-2-苯基。
6.權(quán)利要求4的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中Rk為苯基;含1-2個(gè)雜原子的5-6元飽和雜環(huán),所述雜原子選自1-2個(gè)N原子、0-1個(gè)O原子以及0-1個(gè)S原子;含1-2個(gè)雜原子的5-6元雜芳族環(huán),所述雜原子選自1-2個(gè)N原子、0-1個(gè)O原子以及0-1個(gè)S原子;或苯環(huán)與含1-2個(gè)氮原子的5-6元飽和雜環(huán)稠合的雙環(huán)雜環(huán);其中(a)苯基、飽和雜環(huán)、雜芳族環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代(1)氟,(2)氯,(3)溴,(4)-OH,(5)-CF3,(6)-C1-4烷基,它任選被1-2個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-OH、-CN、-O-C1-4烷基、-OCF3、-N(RaRb)、-C(=O)N(RaRb)或N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-2N(RbRc),(7)-OCF3,(8)-O-C1-4烷基,(9)-C(=O)Ra,(10)-CO2Ra,(11)-SRa,(12)-SRa,(13)-N(RaRb),(14)-C(=O)N(RaRb),(15)-C(=O)-(CH2)1-2-N(RaRb),(16)-N(Ra)C(=O)Rb或(17)-SO2Ra;(b)苯基任選被以下基團(tuán)單取代(1)-(CH2)1-2-Rm或(2)-(CH2)0-2-N(Ra)-(CH2)0-2-Rm;(c)飽和雜環(huán)、雜芳族環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選被以下基團(tuán)單取代或雙取代(1)氧代,(2)-(CH2)1-2-Rm,(3)-O-(CH2)1-2-Rm,或(4)-(CH2)0-1-C(=O)-(CH2)0-2-Rm。
7.權(quán)利要求6的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中各個(gè)Rm獨(dú)立為環(huán)丙基;苯基;選自以下基團(tuán)的5-6元飽和雜環(huán)吡咯烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基;或選自以下基團(tuán)的5-6元雜芳族環(huán)噻吩基、任選為N-氧化物形式的吡啶基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、三唑基、四唑基、呋喃基和噠嗪基;其中所述環(huán)丙基為未取代的基團(tuán);所述苯基任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-CF3、-O-C1-4烷基、-OCF3或-N(RaRb);所述飽和雜環(huán)任選被1-2個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-C1-4烷基、-CF3、-O-C1-4烷基、-OCF3、氧代、苯基、-(CH2)1-2-苯基、-C(=O)-苯基、-CO2-苯基或-CO2-CH2-苯基;所述雜芳族環(huán)任選被1-2個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-C1-4烷基、-CF3、-O-C1-4烷基、-OCF3、氧代、苯基或-(CH2)1-2-苯基。
8.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R2為(1)-C1-6烷基,(2)-N(RaRb)取代的-C1-6烷基,前提條件是-N(RaRb)不是連接在-C1-6烷基中連接環(huán)氮原子的碳原子上,(3)苯基取代的-C1-6烷基,其中所述苯基(a)任選被1-4個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基或-C0-4烷基-N(RaRb);(b)任選被-C1-4烷基單取代,其中-C1-4烷基被含1-3個(gè)雜原子的5-6元飽和雜環(huán)取代,所述雜原子選自1-2個(gè)N原子、0-1個(gè)O原子以及0-1個(gè)S原子;其中所述雜環(huán)任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-C1-6烷基、氧代或含1-3個(gè)雜原子的5-6元雜芳族環(huán),所述雜原子選自1-3個(gè)N原子、0-1個(gè)O原子以及0-1個(gè)S原子;或(4)任選被-OH取代并且被含1-3個(gè)雜原子的5-6元飽和單環(huán)雜環(huán)取代的-C1-6烷基,所述雜原子選自1-3個(gè)N原子、0-1個(gè)O原子以及0-1個(gè)S原子;其中所述雜環(huán)任選被1-4個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、氧代或苯基;或(5)被含1-3個(gè)雜原子的5-6元雜芳族環(huán)取代的-C1-6烷基,所述雜原子選自1-3個(gè)N原子、0-1個(gè)O原子以及0-1個(gè)S原子;其中所述雜芳族環(huán)任選被1-4個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、氧代或苯基。
9.權(quán)利要求9的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R2為甲基。
10.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R3為-H或-C1-4烷基。
11.權(quán)利要求10的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R3為-H或甲基。
12.權(quán)利要求11的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R3為-H。
13.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R4為芳基取代的C1-4烷基,所述芳基任選被1-4個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、-OH、-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-CN、-NO2、-N(RaRb)、-C1-4烷基-N(RaRb)、-C(=O)N(RaRb)、-C(=O)Ra、-CO2Ra、-C1-4烷基-CO2Ra、-OCO2Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)、-N(Ra)C(=O)Rb、-N(Ra)CO2Rb、-C1-4烷基-N(Ra)CO2Rb、連接兩個(gè)相鄰環(huán)碳原子的亞甲二氧基、苯基、-C1-4烷基-苯基、-O-苯基或-(CH2)0-2-het;其中het為含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環(huán),het任選與苯環(huán)稠合并且任選被1-2個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-C1-4烷基、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基或-CO2Ra。
14.權(quán)利要求13的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R4為-CH2-苯基,其中苯基任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2Ra、-(CH2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb、-NO2、-SRa、-N(RaRb)或苯基;各個(gè)Ra和Rb獨(dú)立為H或-C1-4烷基。
15.權(quán)利要求14的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R4為-CH2-苯基,其中苯基任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-F、-Br、-Cl、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-N(CH3)2或-O-C1-4氟烷基。
16.權(quán)利要求15的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R4為對氟芐基或2,3-二甲氧基芐基。
17.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R1為-Rk;Rk為苯基,該苯基(a)任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代(1)鹵素,(2)-C1-6烷基,它任選被1-2個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-C(=O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-N(RaRb)、-C(=O)-(CH2)0-2N(RaRb)、N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-2N(RbRc)、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Rb)=O,(3)-C1-6鹵代烷基,(4)-O-C1-6鹵代烷基,(5)-C(=O)Ra,(2)-CO2Ra,(3)-C(=O)N(RaRb)或(4)-C(=O)-C1-6烷基-N(RaRb);(b)任選被以下基團(tuán)單取代(1)-C1-4烷基-Rm,或(2)-C0-4烷基-N(Ra)-C0-4烷基-Rm;其中Rm為選自苯基和萘基的芳基;含1-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環(huán);或含1-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環(huán);其中Rm中的芳基任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-CF3、-O-C1-4烷基、-OCF3或-N(RaRb);Rm中的飽和雜環(huán)任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為-C1-4烷基或氧代的取代基取代,另外,任選被以下基團(tuán)單取代苯基、-(CH2)1-2-苯基、-C(=O)-苯基、-CO2-苯基、-CO2-(CH2)1-2-苯基或含1-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環(huán);Rm中的雜芳族環(huán)任選被1-2個(gè)各自獨(dú)立為-C1-4烷基或氧代的取代基取代。
18.權(quán)利要求17的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R2為甲基;R3為-H;R4為(1)-CH2-苯基,其中苯基任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2Ra、-(CH2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb、-NO2、-SRa、-N(RaRb)或苯基;或(2)選自以下的稠合雙環(huán)碳環(huán) 和 其中Z1為-H或-OH;各個(gè)Ra和Rb獨(dú)立為H或-C1-4烷基。
19.權(quán)利要求18的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R4為4-氟芐基或2,3-二甲氧基芐基。
20.權(quán)利要求1的化合物,所述化合物為式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中Q為(1)任選被1-2個(gè)-O-C1-4烷基取代的甲基,(2)任選被1-3個(gè)取代基取代的苯基,所述取代基各自獨(dú)立為-F、-Cl、Br、-C1-4烷基、-CF3、-O-C1-4烷基、-OCF3、連接兩個(gè)相鄰碳原子的亞甲二氧基或苯基,或(3)含1-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環(huán);其中所述飽和雜環(huán)任選被1-2個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-F、-Cl、-Br、-C1-4烷基、氧代、苯基或-C(=O)-苯基;T為(1)-H,(2)-OH,(3)任選被-OH或-O-C1-4烷基取代的甲基或乙基,(4)-O-C1-4烷基,(5)-N(RaRb),(6)-N(Ra)-(CH2)2-OH,(7)-N(Ra)-CO2Rb,(8)-N(Ra)-C(=O)-(CH2)1-2-N(RaRb),(9)-Rs,(10)-(CH2)1-2-Rs,或(11)-(CH2)0-2-N(Ra)-(CH2)0-3-Rs;Rs為(1)任選被1-4個(gè)取代基取代的苯基,所述取代基各自獨(dú)立為鹵素、-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基或-N(RaRb);(2)含1-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環(huán);飽和雜環(huán)任選被1-4個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-C(=O)Ra、氧代、苯基或-CH2-苯基;或(3)含1-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環(huán);雜芳族環(huán)任選被1-4個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-C1-4烷基、-C1-4烷基-ORa、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基或氧代;R2為(1)-C1-4烷基,(2)-N(RaRb)取代的-C1-4烷基,前提條件是-N(RaRb)不是連接在-C1-4烷基中連接環(huán)氮原子的碳原子上,或(3)被含1-3個(gè)雜原子的飽和單環(huán)雜環(huán)取代的-C1-4烷基,所述雜原子選自1-3個(gè)N原子、0-1個(gè)O原子以及0-1個(gè)S原子;其中所述飽和雜環(huán)任選被1-4個(gè)各自獨(dú)立為-C1-4烷基的取代基取代;R3為-H或-C1-4烷基;R4為-CH2-苯基,其中苯基任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2Ra、-(CH2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb、-NO2、-SRa、-N(RaRb)或苯基;各個(gè)Ra和Rb獨(dú)立為-H或-C1-4烷基;s為整數(shù)0、1或2。
21.權(quán)利要求20的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中Q為苯基;T為(1)-H,(2)-N(RaRb),(3)含1-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環(huán);飽和雜環(huán)任選被1-2個(gè)各自獨(dú)立為-C1-4烷基或-C(=O)Ra的取代基取代,或(4)-N(Ra)-(CH2)1-2-雜芳族基,其中雜芳族基為含1-2個(gè)氮原子的5-6元環(huán);R2為甲基;R3為-H;R4為-CH2-苯基,其中苯基任選被1-2個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-F、-Cl、-Br、-C1-4烷基、-CF3、-O-C1-4烷基、-SO2CH3、-SCH3、-N(CH3)2或-OCF3;各個(gè)Ra和Rb獨(dú)立為-H、甲基或乙基;s為整數(shù)0或1。
22.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R1為-Rk;Rk為(i)含0-1個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子的5-6元飽和雜環(huán)或(ii)苯環(huán)與含0-1個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子的5-6元飽和雜環(huán)稠合的雙環(huán)雜環(huán);其中所述飽和雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代(1)-C1-4烷基,它任選被1-4個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-C(=O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-N(RaRb)、-C(=O)-(CH2)0-2N(RaRb)、N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-2N(RbRc)、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Rb)=O,(2)-OH,(3)-C(=O)Ra,(4)-CO2R,(5)-C(=O)N(RaRb),(6)-C(=O)-C1-6烷基-N(RaRb),(7)-SRa,(8)-S(=O)Ra,(9)-SO2Ra,(10)-N(RaRb),(11)-Rm,(12)-C1-4烷基-Rm,其中烷基任選被1-4個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、-OH、-CN、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-C(=O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-S(=O)Ra、-N(RaRb)、-N(Ra)CO2Rb、-SO2Ra、-N(Ra)SO2Rb、-SO2N(RaRb)或-N(Ra)-C(Rb)=O,(13)-C0-4烷基-N(Ra)-C0-4烷基-Rm,(14)-C0-4烷基-O-C0-4烷基-Rm,(15)-C0-4烷基-S-C0-4烷基-Rm,(16)-C0-4烷基-C(=O)-C0-4烷基-Rm,(17)-C(=O)-O-C0-4烷基-Rm或(18)-C(=O)N(Ra)-C0-4烷基-Rm;其中各個(gè)Rm獨(dú)立為-C3-6環(huán)烷基;選自苯基和萘基的芳基;含1-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環(huán);或含1-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環(huán),其中任何氮任選被氧化構(gòu)成N-氧化物;其中所述芳基任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-CF3、-O-C1-4烷基、-OCF3或-N(RaRb);所述飽和雜環(huán)任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為-C1-4烷基或氧代的取代基取代,還任選被以下基團(tuán)單取代苯基、-(CH2)1-2-苯基、-C(=O)-苯基、-CO2-苯基或-CO2-(CH2)1-2-苯基;所述雜芳族環(huán)任選被1-2個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、-C1-4烷基或氧代。
23.權(quán)利要求22的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R1為 R8為(1)-H,(2)-C1-4烷基,它任選被1-2個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-OH、-O-C1-4烷基、-OCF3、-C(=O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-N(RaRb)或-C(=O)N(RaRb),(3)-C(=O)Ra,(4)-CO2Ra,(5)-C(=O)N(RaRb),(6)-C(=O)-(CH2)1-2-N(RaRb),(7)-SO2Ra,(8)-(CH2)1-2-Rm,(9)-(CH2)0-2-C(=O)-(CH2)0-2-Rm,(10)-C(=O)-O-(CH2)0-2-Rm,或(11)-C(=O)N(Ra)-(CH2)0-2-Rm;R10為-H、-OH、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-N(RaRb)或-O-(CH2)1-2-Rm;R12為(1)-H,(2)-C1-4烷基,它任選被1-2個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-OH、-O-C1-4烷基、-OCF3、-C(=O)Ra、-CO2Ra、-SRa、-N(RaRb)或-C(=O)N(RaRb),(3)-C(=O)Ra,(4)-CO2Ra,(5)-C(=O)-(CH2)1-2-N(RaRb),或(6)-SO2Ra;R2為甲基;R3為-H或甲基;R4為-CH2-苯基,其中苯基任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2Ra、-(CH2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb、-NO2、-SRa、-N(RaRb)或苯基;各個(gè)Ra和Rb獨(dú)立為-H或-C1-4烷基。
24.權(quán)利要求1的化合物,所述化合物為式(III)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R2為(1)-C1-6烷基,(2)-N(RaRb)取代的-C1-6烷基,前提條件是-N(RaRb)不是連接在-C1-6烷基中連接環(huán)氮原子的碳原子上,(3)苯基取代的-C1-6烷基,其中苯基(a)任選被1-4個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、-C1-4烷基、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基或-C0-6烷基-N(RaRb);(b)任選被-C1-4烷基單取代,其中-C1-4烷基被含1-3個(gè)雜原子的5-6元飽和雜環(huán)取代,所述雜原子選自1-2個(gè)N原子、0-1個(gè)O原子以及0-1個(gè)S原子;其中所述雜環(huán)任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-C1-6烷基、氧代或含1-3個(gè)雜原子的5-6元雜芳族環(huán),所述雜原子選自1-3個(gè)N原子、0-1個(gè)O原子以及0-1個(gè)S原子;(4)任選被-OH取代并且被含1-3個(gè)雜原子的5-6元飽和單環(huán)雜環(huán)取代的-C1-6烷基,所述雜原子選自1-3個(gè)N原子、0-1個(gè)O原子以及0-1個(gè)S原子;其中所述雜環(huán)任選被1-4個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、氧代或苯基;或(5)被含1-3個(gè)雜原子的5-6元雜芳族環(huán)取代的-C1-6烷基,所述雜原子選自1-3個(gè)N原子、0-1個(gè)O原子以及0-1個(gè)S原子;其中所述雜芳族環(huán)任選被1-4個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、氧代或苯基。
25.權(quán)利要求24的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R2為(1)-C1-4烷基,(2)-(CH2)1-3-N(RaRb),(3)-(CH2)1-3-苯基,其中苯基(a)任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代氟、氯、溴、-C1-4烷基、-CF3、-O-C1-4烷基、-O-CF3或-(CH2)1-3-N(RaRb);(b)任選被-(CH2)1-3-飽和雜環(huán)單取代,其中所述雜環(huán)為含1-3個(gè)雜原子的5-6元飽和雜環(huán),所述雜原子選自1-2個(gè)N原子、0-1個(gè)O原子以及0-1個(gè)S原子,其中所述雜環(huán)任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為-C1-4烷基或吡啶基的取代基取代;(4)-(CH2)1-3-飽和雜環(huán),其中-(CH2)1-3-部分任選被-OH取代并且所述飽和雜環(huán)為含1-3個(gè)雜原子的5-6元飽和單環(huán)雜環(huán),所述雜原子選自1-3個(gè)N原子、0-1個(gè)O原子以及0-1個(gè)S原子;其中所述雜環(huán)任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為-C1-4烷基的取代基取代;或(5)-(CH2)1-3-吡啶基;R3為-H或甲基;R4為-CH2-苯基,其中苯基任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2Ra、-(CH2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb、-NO2、-SRa、-N(RaRb)或苯基;各個(gè)Ra和Rb獨(dú)立為-H或-C1-4烷基。
26.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R1為-C(=O)NH-(CH2)1-2-Rk;Rk為(i)含1-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和雜環(huán),或(ii)含1-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳族環(huán)。
27.權(quán)利要求26的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R2為甲基;R3為-H或甲基;R4為-CH2-苯基,其中苯基任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立為以下基團(tuán)的取代基取代氟、溴、氯、-OH、-C1-4烷基、-C1-4氟烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4氟烷基、-(CH2)1-2-N(RaRb)、-SO2Ra、-(CH2)0-2-CO2Ra、-(CH2)0-2-N(Ra)CO2Rb、-NO2、-SRa、-N(RaRb)或苯基;各個(gè)Ra和Rb獨(dú)立為-H或-C1-4烷基。
28.權(quán)利要求1的化合物,所述化合物為選自以下的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽1 N-(2-乙氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(4-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;2 N-(2,3-二甲氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(4-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;3 N-(2,3-二甲氧基芐基)-2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;4 N-(4-氟芐基)-2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;5 N-(2,3-二甲氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;6 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;7 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;8 N-(2,3-二甲氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-2-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;9 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;10 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;11 2-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-N-(2,3-二甲氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;12 2-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;13 2-[(二甲基氨基)(苯基)甲基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;14 N-(4-氟芐基)-2-[(4-甲酰基哌嗪-1-基)(苯基)甲基]-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;15 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-{苯基[(吡啶-3-基甲基)氨基]甲基}-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;16 2-芐基-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;17 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-(2-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;18 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(4-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;19 2-芐基-N-(2,3-二甲氧基芐基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-羥基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;20 2-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;21 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-{4-[(2-吡啶-3-基哌啶-1-基)甲基]苯基}-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;22 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;23 N-(2,3-二甲氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;24 N-[4-氟-2-(三氟甲基)芐基]-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;25 N-(3-氯-4-甲基芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;26 5-羥基-N-[(1R,2S)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1-甲基-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;27 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-(4-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;28 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-(4-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;29 N-(4-氟芐基)-2-(4-{[(4-氟芐基)氨基]甲基}苯基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;30 2-芐基-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;31 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;32 N-(4-氟芐基)-5-羥基-6-氧代-1-(吡啶-3-基甲基)-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;33 2-芐基-N-(4-氟芐基)-5-羥基-6-氧代-1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;34 2-芐基-N-(4-氟芐基)-5-羥基-6-氧代-1-(2-哌啶-1-基乙基)-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;35 2-(1-芐基哌啶-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;36 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(1-甲基哌啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;37 2-(1-芐基哌啶-3-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;38 1-{3-[(二甲基氨基)甲基]芐基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;39 N-(2,3-二甲氧基芐基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-羥基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;40 N-(2,3-二甲氧基芐基)-5-羥基-6-氧代-1-(吡啶-3-基甲基)-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;41 N4-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-N2-(2-嗎啉-4-基乙基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2,4-二甲酰胺;42 N-(4-氟芐基)-5-羥基-6-氧代-1-[3-(吡咯烷-1-基甲基)芐基]-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;43 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-[3-(嗎啉-4-基甲基)芐基]-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;44 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]芐基}-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;45 N-(4-氟芐基)-5-羥基-6-氧代-1-{3-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]芐基}-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;46 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-[2-(嗎啉-4-基甲基)芐基]-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;47 N-(4-氟芐基)-5-羥基-6-氧代-1-{2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]芐基}-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;48 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-吡咯烷-2-基-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;49 N4-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-N2-(吡啶-2-基甲基)-1,6-二氫嘧啶-2,4-二甲酰胺;50 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-(2-羥基-3-嗎啉-4-基丙基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;51 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-[4-(嗎啉-4-基甲基)芐基]-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;52 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(2-嗎啉-4-基乙基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;53 2-(2,2-二甲氧基乙基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;54 2-(2,3-二氫-1H-吲哚-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;55 2-[2-(4-苯甲?;哙?1-基)乙基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;56 2-[1-(N,N-二甲基甘氨?;?哌啶-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;57 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-2-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;58 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-(1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;59 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;60 (2S,4R)-4-(芐氧基)-2-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯;61 (2S,4R)-2-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基)-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯;62 2-[(2S,4R)-4-(芐氧基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;63 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-[(2S,4R)-4-羥基吡咯烷-2-基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;64 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-[(2S,4R)-4-羥基-1-甲基吡咯烷-2-基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;65 2-[(2S,4R)-4-(芐氧基)-1-甲基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;66 2-[(2S,4R)-1-苯甲?;?4-(芐氧基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;67 2-[1-(N,N-二甲基甘氨?;?-2,3-二氫-1H-吲哚-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;68 2-(1-苯甲?;?2,3-二氫-1H-吲哚-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;69 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-2-基羰基)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-基]-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;70 3-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯;71 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(4-甲基嗎啉-3-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;72 (+)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(4-甲基嗎啉-3-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;73 (-)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(4-甲基嗎啉-3-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;74 2-(1-乙基-2,3-二氫-1H-吲哚-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;75 2-(1-苯甲?;哙?2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;76 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-2-基羰基)哌啶-2-基]-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;77 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;78 2-(1-苯甲酰基吡咯烷-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;79 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;80 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;81 2-[(2S,4R)-4-(芐氧基)-1-(吡啶-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;82 2-[1-(二甲基氨基)-2-苯基乙基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;83 2-[(2S,4R)-1-苯甲?;?4-羥基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;84 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-(1-異丁基-2,3-二氫-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;85 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-(1-異丙基-2,3-二氫-1H-吲哚-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;86 2-[1-(N,N-二甲基甘氨?;?吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;87 2-{1-[(6-溴吡啶-2-基)羰基]吡咯烷-2-基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;88 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(1-甲基哌嗪-2-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;89 2-(1-苯甲?;?4-甲基哌嗪-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;90 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-2-基羰基)-1,2,3,4-四氫喹啉-2-基]-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;91 2-(1-乙?;量┩?2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;92 2-[1-(環(huán)丙基羰基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;93 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-[1-(甲基磺?;?吡咯烷-2-基]-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;94 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-{1-[(4-甲基嗎啉-3-基)羰基]吡咯烷-2-基}-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;95 2-(1,4-二甲基哌嗪-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;96 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡啶-3-基羰基)吡咯烷-2-基]-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;97 2-[(2S,4R)-1-乙?;?4-(芐氧基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;98 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-(1-異煙?;量┩?2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;99 2-{1-[(乙基氨基)羰基]吡咯烷-2-基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;100 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-{1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]吡咯烷-2-基}-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;101 2-[(2S,4R)-1-乙?;?4-羥基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;102 2-[1-(苯氨基羰基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;103 2-(4-乙基-1-甲基哌嗪-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;104 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-{1-[(1-氧化吡啶-2-基)羰基]吡咯烷-2-基}-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;105 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡嗪-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;106 2-[(4R)-3-乙?;?1,3-噻唑烷-4-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;107 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-[1-甲基-4-(甲基磺?;?哌嗪-2-基]-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;108 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(4-甲基硫嗎啉-3-基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;109 N-[4-氟-2-(甲基磺?;?芐基]-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(吡嗪-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;110 2-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)-N-[4-氟-2-(甲基磺?;?芐基]-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;111 2-(3-乙酰基-1,3-噻唑烷-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;112 2-[1-(乙?;被?-1-甲基乙基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;113 2-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)-N-(2-乙氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;114 2-(4-乙酰基-1-甲基哌嗪-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;115 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-[1-甲基-4-(吡嗪-2-基羰基)哌嗪-2-基]-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;116 2-(1-乙?;量┩?2-基)-5-羥基-1-甲基-N-[2-(甲硫基)芐基]-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;117 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-{1-[(1H-咪唑-5-基羰基)氨基]-1-甲基乙基}-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;118 2-[1-苯甲?;?4-(吡嗪-2-基羰基)哌嗪-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;119 2-(4-苯甲?;?1-甲基哌嗪-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;120 2-[4-(芐氧基)-1-(吡嗪-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;121 2-(1-乙?;量┩?2-基)-N-(2,3-二甲氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;122 2-(1-乙?;量┩?2-基)-5-羥基-N-(2-甲氧基芐基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;123 N1-[1-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基)-1-甲基乙基]-N2,N2-二甲基乙二酰胺;124 2-(1-乙?;量┩?2-基)-N-[2-(二甲基氨基)芐基]-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;125 2-[(2S)-1-乙?;量┩?2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;126 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-[4-羥基-1-(吡嗪-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;127 N-[1-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基)-1-甲基乙基]咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-甲酰胺;128 2-[(2S,4S)-1-乙酰基-4-氟吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;129 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-{1-甲基-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]哌嗪-2-基}-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;130 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-1-{[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)羰基]氨基}乙基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;131 N1-{1-[4-({[4-氟-2-(甲基磺酰基)芐基]氨基}羰基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基]-1-甲基乙基}-N2,N2-二甲基乙二酰胺;132 2-(4-乙酰基-1,2-二甲基哌嗪-2-基)-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;133 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(嘧啶-4-基羰基)吡咯烷-2-基]-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;134 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(嘧啶-5-基羰基)吡咯烷-2-基]-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;135 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-{1-甲基-1-[(1H-吡唑-5-基羰基)氨基]乙基}-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;136 2-[(2R,4R)-1-乙?;?4-甲氧基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;137 2-{1-[(二甲基氨基)(氧代)乙?;鵠吡咯烷-2-基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;138 N-{1-[4-({[4-氟-2-(甲基磺?;?芐基]氨基}羰基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基]-1-甲基乙基}咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-甲酰胺;139 2-[(2R,4R)-1-苯甲酰基-4-甲氧基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;140 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-[4-(異丙基磺?;?-1-甲基哌嗪-2-基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;141 2-[1,2-二甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;142 N-(4-氟芐基)-5-羥基-2-[(2S,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;143 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-{1-[(甲基磺?;?乙?;鵠吡咯烷-2-基}-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;144 2-[(2S)-1-乙?;?4,4-二氟吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;145 2-[(2R,4R)-1-乙?;?4-乙氧基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;146 2-[(2S)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;147 N-(2,3-二甲氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-[1-(噠嗪-3-基羰基)吡咯烷-2-基]-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;148 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-1-{[嗎啉-4-基(氧代)乙酰基]氨基}乙基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;149 2-{(2R,4R)-1-[(二甲基氨基)(氧代)乙?;鵠-4-甲氧基吡咯烷-2-基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;150 2-[(2S)-4,4-二氟-1-(吡嗪-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;151 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-{(2S,4S)-1-甲基-4-[(甲基磺?;?氨基]吡咯烷-2-基}-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;152 2-{1-[(二甲基氨基)磺酰基]吡咯烷-2-基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;153 2-{(2R,4R)-4-乙氧基-1-[(甲基氨基)(氧代)乙?;鵠吡咯烷-2基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;154 2-[(2S)-4,4-二氟-1-(噠嗪-3-基羰基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;155 2-[(2S)-4,4-二氟-1-(吡啶-2-基羰基)吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;156 2-{(2S)-1-[(二甲基氨基)(氧代)乙?;?4,4-二氟吡咯烷-2-基]-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;157 N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-{1-[嗎啉-4-基(氧代)乙?;鵠吡咯烷-2-基}-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;158 2-{(2S)-1-[(二甲基氨基)(氧代)乙?;鵠吡咯烷-2-基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;159 2-{(2S)-1-[(二甲基氨基)(氧代)乙酰基]吡咯烷-2-基}-N-(4-氟-2-甲氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;160 N1-[1-(4-{[(4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基)-1-甲基乙基]-N1,N2,N2-三甲基乙二酰胺;161 2-[(2S)-1-乙?;量┩?2-基]-N-(4-氟-2-甲氧基芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;162 N-(4-氟芐基)-2-[(2S,4S)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基]-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;163 2-{(2S,4S)-1-[(二甲基氨基)(氧代)乙?;鵠-4-氟吡咯烷-2-基}-N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺;164 N1-[1-(4-{[(3-氯-4-氟芐基)氨基]羰基}-5-羥基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基)-1-甲基乙基]-N2,N2-二甲基乙二酰胺。
29.一種藥用組合物,該組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。
30.一種抑制需要這種抑制的患者的HIV整合酶的方法,該方法包括給予所述患者治療有效量權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
31.一種針對所需患者的預(yù)防或治療HIV感染或者預(yù)防、治療或延遲AIDS發(fā)病的方法,該方法包括給予所述患者治療有效量權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
32.一種藥用組合物,該組合物包含通過組合有效量的權(quán)利要求1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體制備的產(chǎn)品。
33.一種用于治療或預(yù)防HIV感染或者預(yù)防、治療或延遲AIDS發(fā)病的聯(lián)合藥物,該聯(lián)合藥物為治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及治療有效量的抗病毒藥,所述抗病毒藥選自HIV蛋白酶抑制劑、非核苷HIV反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和核苷HIV反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明介紹了式(I)的N-取代的5-羥基嘧啶-6-酮-4-甲酰胺用作HIV整合酶抑制劑以及HIV復(fù)制抑制劑,其中R
文檔編號A61KGK1700918SQ02825765
公開日2005年11月23日 申請日期2002年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月26日
發(fā)明者B·克雷申齊, C·加德利, E·穆拉利亞, E·尼茲, F·奧爾維托, P·佩斯, G·帕斯卡托爾, A·彼得羅基, M·波馬, M·羅利, R·斯卡佩利, V·蘇馬 申請人:P·安杰萊蒂分子生物學(xué)研究所
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