專利名稱：用于局部傳遞環(huán)加氧酶－2酶抑制劑的藥物組合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于局部傳送的藥物組合物，該組合物含有藥學(xué)上有效量的選擇性作為環(huán)加氧酶-2酶抑制劑的藥物。所述組合物提供更好的經(jīng)皮吸收和增強(qiáng)效果。
背景技術(shù)：
由于可以利用大的表面積、易于取得、敷用動(dòng)力學(xué)以及治療的非侵入特性，很久以來就一直認(rèn)為，不論所需的生物利用度是全身的、皮膚的、區(qū)域性的還是局部的，藥物的局部給藥是一種有前景的藥物傳遞途徑。這種方式的藥物傳遞比通常采用的給藥途徑具有許多優(yōu)點(diǎn)。它回避了門脈循環(huán)，并由此回避了肝的首過代謝，避免了易變的全身性吸收和代謝，同時(shí)可能減少與口服給藥相關(guān)的胃腸刺激。此外，它避免了與腸胃外治療相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)和患者非順從性。局部途徑提供了給藥的連續(xù)性，允許使用生物半衰期短的治療劑，為通常全身治療的疾病的皮膚表現(xiàn)提供治療，將藥物直接傳遞到全身循環(huán)中，并促進(jìn)了使用的容易性和總的患者順從性。
關(guān)于藥物的局部組合物的許多專利已經(jīng)被授權(quán)。例如，美國(guó)專利5093133公開了一種pH3.5-6.0的水醇性凝膠(hydroalcoholic gel)，它主要包括約1-15％基本純的S-布洛芬、0-20％丙二醇、約40-60％乙醇、約2-5％選自羥丙基纖維素和聚丙烯酸類聚合物的膠凝劑，以及約0.25-2％的三乙醇胺(調(diào)節(jié)pH)。布洛芬從這樣的系統(tǒng)中傳遞的速率據(jù)說是pH依賴性的。據(jù)認(rèn)為使用高濃度乙醇的這種局部系統(tǒng)的反復(fù)敷用可能會(huì)引起不利的癥狀。
美國(guó)專利5976566描述了1，3-二噁烷和1，3-二氧戊環(huán)(1，3-dioxolane)衍生物或縮醛作為NSAID的皮膚滲透增強(qiáng)劑的用途。該專利公開了含有醇性或水性醇組合物的基本上中性的布洛芬，這種組合物含有增強(qiáng)皮膚滲透有效量的約4-15％C7-C14烴基取代的1，3-二氧戊環(huán)、1，3-二噁烷或縮醛、約0-18％二醇、至少約40％揮發(fā)性醇、將pH調(diào)節(jié)到約6.5-8的堿，以及任選地有效地使該組合物增稠以避免或?qū)⒎笥糜谄つw時(shí)出現(xiàn)的流失減到最小程度的膠凝劑。這里使用的滲透增強(qiáng)劑在較低pH時(shí)不穩(wěn)定。該發(fā)明僅對(duì)基本上中性鹽形式(pH6-8)的NSAID特別適用，據(jù)說該種形式使凝膠制劑變得穩(wěn)定。
美國(guó)專利4602040描述了甲氯芬那酸的非水性清晰凝膠和局部乳膏組合物。該專利主要公開了甲氯芬那酸在由聚乙二醇酯、水溶性羊毛脂油、醇和增稠劑組成的共溶劑系統(tǒng)中的透明凝膠制劑，和一種乳膏制劑，該乳膏制劑是聚乙二醇酯、甘油或丙二醇酯、甘油三酯和礦物油的均一乳劑。
美國(guó)專利4393076公開的一種抗炎止痛凝膠組合物含有作為活性成分的酮洛芬、二醇、低級(jí)醇、水和/或低級(jí)醇與水的混合物、凝膠形成劑，以及任選地作為滲透增強(qiáng)劑的增溶劑和/或非離子型表面活性劑。
美國(guó)專利5807568描述了氟比洛芬通過含有0.5-10％的活性成分、約10-80％的低級(jí)醇、約0-25％的二醇、約0-5％的膠凝劑、其量足以將組合物的pH調(diào)節(jié)到約2-4.5的pH調(diào)節(jié)劑、以及其量足以配制該組合物的水的局部組合物，其傳遞得到增強(qiáng)。
如上所述，在文獻(xiàn)中已描述了幾種藥物組合物用于非甾族抗炎藥(NSAID)的局部敷用，已知這些抗炎藥是世界上用于止痛、解熱和消炎作用的最常用的處方藥。已報(bào)道反復(fù)進(jìn)行口服NSAID治療，會(huì)產(chǎn)生主要與胃腸道紊亂相關(guān)的不良反應(yīng)，如胃酸過多、潰瘍、肝病和腎病等。迄今，局部敷用是優(yōu)選的可以選擇的給藥途徑之一。直接對(duì)發(fā)炎關(guān)節(jié)敷藥將產(chǎn)生明顯較低的全身血液水平，減少胃損害性(gastrolesivity)，并由此而產(chǎn)生更好的耐受性。
此外，已知NSAID通過抑制花生四烯酸代謝的環(huán)加氧酶和脂加氧酶途徑而起作用。環(huán)加氧酶(COX)催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化成前列腺素類(前列腺素和血栓烷)的第一步反應(yīng)。引起NSAID的治療效果的主要機(jī)制是由于抑制環(huán)加氧酶而導(dǎo)致前列腺素合成被阻斷。這些藥物對(duì)胃腸道產(chǎn)生的不良作用在很大程度上也可歸因于環(huán)加氧酶的抑制。最近的研究揭示，這種酶存在兩種同種型，即COX-1和COX-2。有人提出，抑制COX-1導(dǎo)致它們共有的不良作用，而COX-2是炎癥部位上可利用的主要同種型，其抑制作用是NSAID的治療效果的原因。
受到這種假設(shè)的啟發(fā)，最近的許多研究都集中于開發(fā)COX-2酶抑制劑的藥物傳遞，以治療與炎癥相關(guān)的疾病的有效方法。
我們公開的國(guó)際專利申請(qǐng)No.WO02/17923描述了一種用于局部傳遞環(huán)加氧酶-2酶抑制劑的藥物組合物。所述藥物組合物構(gòu)成局部傳遞系統(tǒng)，它包含環(huán)加氧酶-2酶抑制劑、膠凝劑、增溶劑以及任選地pH調(diào)節(jié)劑和/或其它藥學(xué)上可接受的輔劑。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)加入國(guó)際專利申請(qǐng)No.WO02/17923中所述的藥物組合物時(shí)，微粉化的藥物或者呈亞微米大小的藥物更容易溶解、吸收速度提高、經(jīng)皮膚吸收增強(qiáng)，因此局部效果更好。
所述物化屬性以及生物醫(yī)藥性質(zhì)說明了生物可利用的藥物組合物的配制。所述生物活性物質(zhì)或藥物前體的潤(rùn)濕性以及溶出性質(zhì)大大影響了所述生物利用度。經(jīng)皮膚吸收性差是開發(fā)局部制劑中遇到的重要問題，所述局部制劑含有水溶性差的藥物如環(huán)加氧酶-2酶抑制劑。已經(jīng)觀察到，通過提高顆粒性藥物的表面積，如降低粒度，所述藥物的溶出率會(huì)增大，由此產(chǎn)生更好的滲透性和經(jīng)皮膚的功效。
發(fā)明概要本發(fā)明一方面提供一種用于局部傳遞COX-2酶抑制劑的藥物組合物，提供增強(qiáng)的經(jīng)皮膚生物利用度以及更好的功效。
本發(fā)明第二方面提供一種藥物組合物，它可以使其中溶解或懸浮的COX-2酶抑制劑迅速滲透，以不超過15mg/kg的有效劑量(ED50)有效防止角叉萊膠誘發(fā)爪子水腫的形成。
本發(fā)明第三方面提供一種組合物，該組合物能增強(qiáng)皮膚滲透，并在靶內(nèi)部組織中獲得治療濃度的COX-2酶抑制劑。
本發(fā)明另一方面提供一種具皮膚刺激和皮膚過敏低的組合物。
本發(fā)明另一方面提供一種具有良好穩(wěn)定性和良好化妝品性質(zhì)的組合物。
因此，本發(fā)明涉及含有作為藥物的環(huán)加氧酶-2酶抑制劑的藥物組合物及其用途，該組合物用于局部敷用，它使活性成分更容易溶解，并有效地輸送活性成分通過角質(zhì)層的屏障。如本文所實(shí)施并完全公開的，本發(fā)明描述了一種用于局部傳遞的藥物組合物，該組合物含有藥學(xué)上有效量的選擇性作為環(huán)加氧酶-2酶抑制劑作用的微粉化藥物、膠凝劑和增溶劑。
本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，該組合物含有摻入載體基質(zhì)中的COX-2抑制劑、pH調(diào)節(jié)劑以及藥物輔劑，如滲透增強(qiáng)劑、潤(rùn)濕劑和/或增濕劑、防腐劑、遮光劑、香料、顏色添加劑、抗刺激劑等。
本發(fā)明的藥物組合物局部、非侵入性敷用于皮膚，尤其是欲使COX-2酶抑制劑發(fā)揮其藥理學(xué)活性的區(qū)域，通常是肌肉或關(guān)節(jié)的炎癥區(qū)域、受傷區(qū)域或疼痛區(qū)域，或者是特征為皮膚炎癥和/或皮膚表皮中高增生活性的皮膚病或損傷的其它形式。
根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物是提供至少一種治療劑或藥物的釋放的組合物。所述藥物可以是本身就具有藥理學(xué)活性，或者可通過體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)變成活性形式。通常一起給予的藥物的組合可包含于其中作為該藥物成分。但是，在使用這種組合的實(shí)施例中，至少一種這樣的藥物選擇性地起環(huán)加氧酶-2酶抑制劑的作用。
通過本發(fā)明的藥物組合物可有利地給予的COX-2酶抑制劑的闡述性例子包括特異性抑制劑，如塞來考昔(celecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、羅非考昔(rofecoxib)、瓦勒考昔(varecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)等，或者優(yōu)選的抑制劑如美洛昔康(meloxicam)、尼美舒利(nimesulide)、乙哚乙酸(etodolac)等。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施例中，該組合物含有塞來考昔或羅非考昔作為藥物。
藥物本身或其藥理學(xué)活性的鹽或酯可用于本發(fā)明。適用于本發(fā)明的藥物的量是通常給定時(shí)間給予的量。這包括藥物的藥學(xué)上有效量，該量高到足以明顯地確實(shí)改善要治療的病癥，但低到足以避免嚴(yán)重的副作用(在合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比)，這在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍之內(nèi)。藥物的準(zhǔn)確量將根據(jù)具體的藥物、組合物使該藥物滲透通過皮膚的能力、要敷用的組合物的量、所治療的具體病癥、該病癥的嚴(yán)重程度、治療的持續(xù)時(shí)間、并行治療的性質(zhì)、所治療的患者的年齡和身體條件等因素而不同。因此，溶解或分散于其中的藥物的量可以藥學(xué)上有效量占組合物總重的約0.1-25重量％范圍存在。
本發(fā)明涉及一種局部藥物組合物，其環(huán)加氧酶-2酶抑制劑的吸收性提高，且功效更好，這可以通過將微粉化和亞微米的藥物顆粒加入適于局部施用到皮膚的載體中。如本文所述，所述微粉化或亞微米大小范圍是指通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)粒度測(cè)量技術(shù)如沉降場(chǎng)流分級(jí)法、光子相關(guān)光譜儀、圓盤式離心或激光衍射技術(shù)測(cè)量的粒度。所述COX-2酶抑制劑的細(xì)粒度對(duì)本發(fā)明是重要的，其中粒度分布為微米級(jí)，較好在亞微米大小的范圍內(nèi)。因此，所述藥物的粒度使得平均粒度小于約30微米，較好小于約5微米，更好小于約0.9微米。
根據(jù)本發(fā)明，所述微粉化的藥物顆粒具有吸附在其表面上的潤(rùn)濕劑。本文中，所述潤(rùn)濕劑是指制劑開發(fā)中已知的任何物質(zhì)，它便于提高所述藥物的潤(rùn)濕度和溶出度。通過吸附，這意味著所述藥物顆粒通過物理粘附和所述潤(rùn)濕劑緊密結(jié)合，但是沒有以化學(xué)方式與所述藥物反應(yīng)。由于這會(huì)改變藥物本身的功能，這種反應(yīng)是不合乎需要的。此外，所述潤(rùn)濕劑單獨(dú)吸附的分子基本上不含分子內(nèi)交聯(lián)。潤(rùn)濕劑代表性的例子包括明膠、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、阿拉伯樹膠、膽固醇、黃芪膠、硬脂酸、苯扎氯胺、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、鯨脂醇、十六醇聚乙二醇混合物(cetomacrogol)乳化蠟、山梨聚糖酯、聚氧乙烯烷基酯，例如聚乙二醇酯如cetomacrogol 1000、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯，例如市售Tweens，聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、膠體二氧化硅、磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、月桂基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、非結(jié)晶纖維素、硅酸鋁鎂、三乙醇胺、聚乙烯醇以及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。這些賦形劑中的大多數(shù)在《藥物賦形劑手冊(cè)》(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，由美國(guó)藥學(xué)協(xié)會(huì)(American pharmaceutical Association)和英國(guó)藥學(xué)會(huì)(the PharmaceuticalSociety of Great Britain)聯(lián)合出版，the Pharmaceutical Press，1986中詳細(xì)說明，其內(nèi)容本文引入作為參考。
根據(jù)所述藥物和潤(rùn)濕劑的總結(jié)合重量，所述潤(rùn)濕劑的濃度從約0.1-90％不等，較好是在約1-75重量％之間。
根據(jù)本發(fā)明，組合物含有能向組合物提供所需的完整凝膠結(jié)構(gòu)的物質(zhì)。所使用的膠凝劑的選擇被認(rèn)為在本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員掌握的范圍之內(nèi)，只要它們與藥物、增溶劑和其它輔劑相容。
優(yōu)選用于本發(fā)明的膠凝劑包括能形成凝膠結(jié)構(gòu)的無機(jī)和有機(jī)大分子。它們?cè)谛再|(zhì)上可以是親水性的或疏水性的，或者是pH依賴性或非pH依賴性的。適用于本發(fā)明的膠凝劑包括其膠凝特性在藥學(xué)領(lǐng)域已為人們熟知的物質(zhì)，可以選自纖維素醚，如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、羥基纖維素等；乙烯醇，如Polyviol或Moviol等；乙烯基吡咯烷酮，如Kollidon或Plasdone等；天然樹膠，如刺梧桐樹膠、刺槐豆膠、瓜爾膠、吉蘭糖膠(gelan gum)、黃原膠、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、角叉菜膠、果膠、瓊脂、藻酸、藻酸鈉等；丙烯酸類聚合物，如甲基丙烯酸酯(如可獲得的Eudragit)和如可獲得的商標(biāo)為Carbopol的聚丙烯酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)，如可獲得的Lutrol等。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施例中，組合物含有聚丙烯酸酯或泊洛沙姆作為其膠凝劑。
用于本發(fā)明的膠凝劑的必需量是獲得具有所需稠度的凝膠制劑所需要的量，該稠度容易使該組合物敷用于皮膚上。低濃度的膠凝劑會(huì)使該制劑在敷用于皮膚上時(shí)松散或流液，而較高濃度則會(huì)產(chǎn)生粘稠的制劑，使其不容易涂布。膠凝劑的量可以約占該組合物總重的0.3-40％，較佳約為0.5-30％。
根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物含有增溶劑，這類物質(zhì)有助于溶解度，并使藥物更好地透過皮膚。增溶劑的性質(zhì)可以是揮發(fā)性的，或者是非揮發(fā)性的，或者是其組合。
本發(fā)明的組合物可含有揮發(fā)性增溶劑，尤其包括較佳具有2或4個(gè)碳原子的低級(jí)烷醇，如乙醇、變性乙醇(市售的SDA-40)、丙醇、異丙醇、丁醇以及它們的混合物。其它藥學(xué)上可接受的醇也可用于本發(fā)明。
根據(jù)本發(fā)明，組合物可含有非揮發(fā)性增溶劑。可用于本發(fā)明的非揮發(fā)性增溶劑的例子包括二醇及其衍生物，如丁二醇、丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、己二醇、聚乙二醇十二烷基醚、二乙二醇單乙醚(市售的Transcutol)、聚乙二醇-8辛酸甘油酯(市售的Labrasol)、丙二醇單辛酸酯(市售的Capryol 90)等；聚山梨酯，如Tween 20、Tween 40、Tween 60、Tween 80等。山梨聚糖酯，如山梨聚糖單月桂酸酯(Span 20)、山梨聚糖單棕櫚酸酯(Span 40)、山梨聚糖單硬脂酸酯(Span 60)、山梨聚糖三油酸酯(Span 85)等；聚烴氧基油衍生物，如聚烴氧基60氫化蓖麻油、聚烴氧基蓖麻油、聚烴氧基35蓖麻油、聚烴氧基40氫化蓖麻油(可獲得的Cremophor RH40)等。也可使用其它藥學(xué)上可接受的增溶劑，如二甲亞砜、二甲基甲酰胺、芐醇等?？蓡为?dú)使用這些增溶劑，或者將至少兩種或多種混合物使用。
所使用的增溶劑的總量取決于諸如COX-2酶抑制劑的量、COX-2酶抑制劑的類型、膠凝劑的量和性質(zhì)等因素。但是，本發(fā)明的組合物可含有約占其總重量的2-60％、較佳約占5-50％、更佳約占10-40％的增溶劑。
根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物含有乙醇、聚乙二醇-8辛酸甘油酯、聚乙二醇和丙二醇的組合作為增溶劑。
含有醇的這些組合物附在二醇中溶解性差而在醇中高度溶解的活性成分的增溶很有用。此外，組合物中含有的醇對(duì)敷用該組合物的皮膚區(qū)域能發(fā)揮殺菌和抑菌的作用，并對(duì)敷用于皮膚上時(shí)有時(shí)會(huì)產(chǎn)生溫?zé)岣杏X的二醇增溶劑提供冷部平衡。本文公開的增溶劑提供了獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)。這樣的系統(tǒng)提供了各種藥物的穩(wěn)定的無刺激性組合物，并幫助分子量甚至更高的COX-2酶抑制劑滲透過皮膚。
作為增溶劑的醇和二醇的相互作用改善了極性藥物和在水中基本上微溶解的藥物的溶解度。此外，這種組合使COX-2酶抑制劑的再吸收性得到改善。此外，這種組合改善了藥物組合物的涂布性和外觀。當(dāng)將它擦到皮膚上時(shí)，它使組合物的任何凍凝或起球現(xiàn)象或者干燥都減少到最小程度。此外，作為表面活性劑的聚乙二醇-8辛酸甘油酯起滲透增強(qiáng)劑的作用，因而改善COX-2酶抑制劑的滲透性。此外，這樣的組合產(chǎn)生較好的稠度，而單獨(dú)的乙醇或聚乙二醇-8辛酸甘油酯或聚乙二醇則使組合物具有高的流動(dòng)性，而單獨(dú)的丙二醇則產(chǎn)生粘的組合物，這樣的組合物不能均勻地涂布。
根據(jù)本發(fā)明，組合物還可含有pH調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明涉及一種藥物組合物，該組合物在局部傳遞COX-2酶抑制劑時(shí)顯示最佳的通量(flux)或擴(kuò)散性。本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員已熟知，處于最佳pH的組合物，其通量(即藥物通過皮膚傳遞的速率)最大。此外，可用于本發(fā)明的大多數(shù)膠凝劑是強(qiáng)酸性的，它們使pH降低到所需的范圍以下。此外，本發(fā)明的某些膠凝劑僅在接近中性的pH形成完整的凝膠結(jié)構(gòu)。羧基乙烯基聚合物是一個(gè)這樣的例子。這些膠凝劑是親水性的聚合物，通過將主要由丙烯酸組成的單體聚合可制備這些膠凝劑。由于存在游離的羧酸殘基，這種聚合物的水溶液是酸性的。中和這種溶液使聚合物交聯(lián)和膠凝化，形成具有所需粘度的稠的完整結(jié)構(gòu)。
因此，可使用任何已知的且藥學(xué)上安全的無機(jī)或有機(jī)堿性化合物調(diào)節(jié)pH?？捎糜诒景l(fā)明的無機(jī)堿性鹽的例子包括氫氧化銨、堿金屬鹽類、堿土金屬鹽類，如氧化鎂、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋁、碳酸鉀、碳酸氫鈉等?？捎糜诒景l(fā)明的有機(jī)堿性鹽的例子包括鏈烷醇胺類，如甲醇胺、乙醇胺、丙醇胺、丁醇胺、二甲醇胺、二乙醇胺、二丙醇胺、二丁醇胺、二異丙醇胺、三甲醇胺、三乙醇胺、三丙醇胺、二異丙醇胺、三丁醇胺、氨基甲基丙醇、N-甲基葡糖胺、四羥基丙基乙二胺等；烷基胺類，如甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、二乙胺、二丙胺、異丙胺等。
根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物含有三乙醇胺作為pH調(diào)節(jié)劑。
對(duì)于任何具體的組合物，可選擇藥物以及其它成分，以獲得所需的釋放曲線和滲透程度。此外可測(cè)定最佳的pH，這種pH將取決于諸如COX-2酶抑制劑的性質(zhì)、膠凝劑、所需的通量的程度等因素。但是，本發(fā)明的藥物組合物的pH可以為3.0-8.0，較佳為4.0-7.0。
任選地，還可將制劑開發(fā)領(lǐng)域中已知的其它常規(guī)的藥學(xué)上可接受的輔劑加到本發(fā)明的藥物組合物中，如滲透增強(qiáng)劑、潤(rùn)濕劑和/或增濕劑、防腐劑、遮光劑、香料、顏色添加劑、抗刺激劑等。所選擇的輔劑應(yīng)不發(fā)生實(shí)質(zhì)上會(huì)減少本發(fā)明組合物的藥效的相互作用。所使用的藥物輔劑必須是高純度和低毒性的，以使它們適用于給藥。
本發(fā)明的組合物還可含有滲透增強(qiáng)劑，以用于改善藥物的經(jīng)表皮或經(jīng)皮傳遞。適用于本發(fā)明的滲透增強(qiáng)劑包括萜烯、萜醇、精油、表面活性劑等。這樣的一些例子包括d-檸檬烯、萜品烯-4-醇、薄荷酮、1，8-桉樹腦、1-蒎烯、α-萜品醇、香芹醇(carveol)、香芹酮、長(zhǎng)葉薄荷酮、桉油醇、薄荷油、山梨聚糖酯、聚山梨醇酯、十二烷基硫酸鈉等。
本發(fā)明的藥物組合物還可含有一種或多種潤(rùn)濕劑和/或增濕劑。它們可包括多羥基醇如山梨糖醇、甘油、己三醇、丁二醇、麥芽糖醇、葡萄糖、乙二醇、丙二醇等。
可將防腐劑如對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯氧基乙醇、芐醇、溴丙醇(bromopol)、氯甲酚、硫柳汞、苯扎氯銨等加到組合物中，以抑制微生物活性。
可將遮光劑、香料、顏色添加劑、抗刺激劑以及其它藥物輔劑加到本發(fā)明組合物中，所述遮光劑如山崳酸、二醇二硬脂酸鹽、豬油甘油酯、聚乙二醇酯等；所述香料如水楊酸戊酯、對(duì)茴香醛、茴香醇、薄荷油、冬綠油等；顏色添加劑如喹啉黃等；抗刺激劑如水楊酸甲酯、薄荷醇等。
根據(jù)本發(fā)明，所述局部組合物有效防止在大鼠中形成角叉膠誘發(fā)爪子水腫脹，所述大鼠是用于確定消炎藥的有效劑量(ED50)的很好記錄和實(shí)施的動(dòng)物模型。因此，所述組合物以不超過15mg/kg，較好是不超過11mg/kg的有效劑量防止所述角叉膠誘發(fā)爪子水腫的形成。
較佳的是，當(dāng)在環(huán)境溫度(20℃)，使用具有helipath臺(tái)的Brookfield型RVT系列粘度計(jì)測(cè)量本發(fā)明組合物的粘度時(shí)，其粘度約為25000到400000厘泊(cps)，較佳約為100000-300000cps，更佳約為800000-2000000cps，且使用0.5英寸的helipath，T-軸(“C”尺寸)以2.5RPM旋轉(zhuǎn)，樣品為90-100克。
這樣的組合物具有良好的穩(wěn)定性。它們?cè)诟邷貢r(shí)不顯示任何明顯的粘度變化，或低溫時(shí)結(jié)晶。此外，它們很好地粘附到皮膚上，且易于涂布。此外，它們不產(chǎn)生粘性感覺，且容易干燥。
施用研磨裝置將COX-2酶抑制劑的粒度降至亞微米范圍內(nèi)，由此在直接、高速碰撞力下顆粒之間以及顆粒和機(jī)器表面之間的碰撞來研磨所述顆粒，將其變成很細(xì)的粉末。為此，可以使用任何利用兩表面間作用力下的磨碎作用的合適裝置。因此，可以使用以基本上相同原理運(yùn)行的研磨機(jī)。這種研磨機(jī)的例子包括旋轉(zhuǎn)球磨機(jī)、振蕩球磨機(jī)、碾盤式磨碎機(jī)、自動(dòng)灰漿研磨機(jī)、滾壓機(jī)、旋回破碎機(jī)、粉碎研磨機(jī)、介質(zhì)研磨機(jī)如混砂機(jī)和珠研磨機(jī)等。所述粒度降低較好在介質(zhì)研磨機(jī)中進(jìn)行。操作這種研磨機(jī)的原理是在液體介質(zhì)(預(yù)混合料)中快速運(yùn)動(dòng)的珠和粉狀藥物顆粒之間的高速碰撞。優(yōu)選在所述預(yù)混合料中加入潤(rùn)濕劑。當(dāng)珠碰撞包含藥物的預(yù)混合料時(shí)，所述潤(rùn)濕劑因所產(chǎn)生的碰撞而裝到藥物上，這提供更好的潤(rùn)濕性，并且便于通過皮膚吸收。所述裝載期間，即研磨時(shí)間隨具體的機(jī)械裝置以及所選的加工條件如研磨機(jī)的大小、磨珠旋轉(zhuǎn)的速度、進(jìn)料的種類以及進(jìn)料量而改變。這些變量的影響是本領(lǐng)域中熟知的，且本發(fā)明可以在這些變量范圍內(nèi)操作。
使用由兩個(gè)室(一個(gè)供應(yīng)室，一個(gè)是接受室)組成的改良的Franz擴(kuò)散池測(cè)定體外的釋放曲線，其中所述兩個(gè)室被乙酸硝酸纖維素(0.45μ)膜隔開，在該膜上均勻地涂布一薄層的測(cè)試產(chǎn)品，而使用異丙醇和水的混合物作為維持接受室滲漏(sink)條件的介質(zhì)。滲透物擴(kuò)散通過其通道時(shí)，乙酸硝酸纖維素膜會(huì)阻止它，轉(zhuǎn)運(yùn)過程最好與跨過多孔毛細(xì)管內(nèi)皮的分子滲透性相關(guān)。但是，轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制是通過充滿溶劑的目視的導(dǎo)管進(jìn)行的擴(kuò)散或通過。所有的研究在32℃進(jìn)行。
發(fā)明的詳細(xì)描述下述實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，不應(yīng)認(rèn)為這些實(shí)施例限定了本發(fā)明，應(yīng)與上述描述一起閱讀，這些實(shí)施例對(duì)本發(fā)明提供了進(jìn)一步的理解，并概括了制備本發(fā)明組合物的方法。
實(shí)施例1本實(shí)施例闡述了塞來考昔藥物組合物的制備。它說明了不同濃度的乙醇對(duì)藥物體外釋放曲線的影響。該藥物組合物如表1所示。
表1
將聚氧40氫化蓖麻油溶解在溫?zé)岬募兯?，并在連續(xù)攪拌下分散塞來考昔(微粉化，平均粒度14.68微米)。在攪拌下加入聚乙二醇、丙二醇、聚乙二醇-8辛酸甘油酯和苯氧基乙醇。再將羧乙烯聚合物分散在所得分散體中，接著加入乙醇和香料。然后加入溶解在一部分水(約50ml)中的三乙醇胺，以促使粘性結(jié)構(gòu)的形式。用純水將其重量補(bǔ)足到500克，充分混合所得混合物，直到該組合物完全均勻，從而獲得消炎止痛用的局部組合物。所得組合物的pH為6.68，粘度為178000cps。
或者，同樣制備具有30％(重量/重量)醇含量的凝膠制劑。所得組合物的pH為6.46，粘度為152000cps。
或者，使用平均粒度在亞微米范圍內(nèi)的塞來考昔制備所述藥物組合物。將月桂基硫酸鈉(0.05％重量/重量)和聚乙烯吡咯烷酮(Povidone K30，1.0重量/重量)溶解在溫?zé)岬募兯?。在連續(xù)攪拌下，將塞來考昔(8％重量/重量)分散在這一溶液中，在珠研磨機(jī)(Dyno mill)中研磨所得懸浮液，獲得平均粒度為4.0微米。使用研磨的塞來考昔通過上述步驟同樣制備所述局部凝膠制劑。所得組合物的pH為6.72，粘度為165000cps。
使用改良的Franz擴(kuò)散池研究所述兩種組合物(微粉化和亞微粉化)的體外釋放曲線。使用分光光度計(jì)，每隔一定時(shí)間取接受室介質(zhì)的樣品(IPA∶水＝55∶45)分析塞來考昔含量。表2所到結(jié)果顯示了本發(fā)明所述制劑(表1)的釋放曲線，并且同樣制備的凝膠制劑具有較高濃度的可揮發(fā)性增溶劑(乙醇，30％重量/重量)。
表2
實(shí)施例2本實(shí)施例說明羅非考昔的藥物組合物的制備。該藥物組合物如表3所示。
表3
充分?jǐn)嚢杈垡叶?、丙二醇、聚乙二?8辛酸甘油酯和苯氧基乙醇，形成分散體。然后在連續(xù)攪拌下緩慢加入羅非考昔(微粉化，平均粒度9.5微米)。仍繼續(xù)攪拌，直到形成均勻的分散體。再將羧基乙烯基聚合物分散在所得分散體中，接著加入一部分水。然后將乙醇、香料和三乙醇胺溶液分散于其中。用純水將其重量補(bǔ)足到500克，徹底攪拌所得混合物，直到獲得均勻的組合物。所得組合物的pH為5.76，粘度為170000cps。
類似地，使用平均粒度為1.265微米的羅非考昔制備局部凝膠制劑。為此，將羅非考昔(15％w/w)分散在聚氧40氫化蓖麻油(0.5w/w)水溶液中，將所得懸浮液研磨，得到用于通過上述步驟配制所述凝膠制劑的亞微粉化藥物顆粒。所得組合物的pH為5.72，粘度為172000cps。
使用改良的Franz擴(kuò)散池研究該組合物的體外釋放曲線；使用分光光度計(jì)，按預(yù)定的時(shí)間取接受室介質(zhì)的樣品(IPA∶水＝80∶20)分析羅非考昔含量。結(jié)果如表4所示。
表4
實(shí)施例3本實(shí)施例說明使用可揮發(fā)的增溶劑制備羅非考昔的藥物組合物。該藥物組合物如表5所示。
表5
充分?jǐn)嚢杈垡叶?、丙二醇、聚乙二?8辛酸甘油酯和苯氧基乙醇，形成分散體。然后在連續(xù)攪拌下緩慢加入羅非考昔。仍繼續(xù)攪拌，直到形成均勻的分散體。再將羧基乙烯基聚合物分散在所得分散體中，接著加入一部分水。然后加入、香料和三乙醇胺溶液。用純水將其重量補(bǔ)足到500克，徹底攪拌所得混合物，直到獲得均勻的組合物。所得組合物的pH為5.83，粘度為156000cps。
如實(shí)施例2所述將羅非考昔降至亞微米大小的范圍，并通過上述步驟配制成局部凝膠。所得組合物的pH為5.81，粘度為165000cps。
如實(shí)施例2所述研究該組合物的體外釋放特性。結(jié)果如表6所示。
表6
選擇實(shí)施例1和2所述的制劑再進(jìn)行研究，通過以下藥理試驗(yàn)來證明本發(fā)明所述凝膠組合物的消炎功效和安全性的評(píng)估。
評(píng)價(jià)凝膠組合物對(duì)角叉萊膠誘發(fā)爪子水腫炎癥模型中的功效在雄性Wistar大鼠(200±20g)上進(jìn)行所述研究。將本發(fā)明所述塞來考昔和羅非考昔凝膠的消炎藥效與常規(guī)凝膠制劑，尼美舒利經(jīng)皮1％(w/w)(NimulidTransgelTMPanacea Biotec)以及雙氯芬酸凝膠1％(w/w)(Voveran EmulgelTM，Novartis)進(jìn)行比較。將凝膠稱重，并在各試驗(yàn)中在6只大鼠的右后爪子的足底表面上每分鐘施涂25次，并以類似方式施涂鹽水作為對(duì)照組。處理三個(gè)小時(shí)后，在處理的爪子足底注射0.1ml溶于鹽水中的1％(w/v)角叉萊膠，并在對(duì)側(cè)的爪子上注射0.1ml鹽水。開始和三小時(shí)后，使用體積描記器測(cè)量后爪子的爪子體積，并當(dāng)3小時(shí)內(nèi)爪子體積變化時(shí)計(jì)算腫脹百分?jǐn)?shù)，當(dāng)觀察到保護(hù)時(shí)，計(jì)算抑制的百分?jǐn)?shù)。下表列出了用不同劑量水平的不同凝膠制劑進(jìn)行研究的結(jié)果。
表7
所述研究結(jié)果證實(shí)了本發(fā)明的凝膠在對(duì)抗水腫形成方面和其它市售制劑相差不大。
凝膠制劑的毒性評(píng)價(jià)在Sprague Dawey大鼠上評(píng)價(jià)凝膠制劑的亞慢性皮膚毒性。使用電剪刀從背腰部將作為試驗(yàn)動(dòng)物的由重量在210-290g之間5只雄性和5只雌性組成的10只大鼠剃毛，暴露相當(dāng)于其整個(gè)身體表面10％的面積。在各試驗(yàn)動(dòng)物的剃毛背部皮膚上每天施用1％w/w羅非考昔(劑量為50、150、450mg/kg體重)和5％w/w塞來考昔(劑量為100、300、1000mg/kg體重)的凝膠制劑28天，類似地，將生理鹽水施用到治療的對(duì)照組上。血液分析、生化分析、尿液分析、眼科檢查、大體病理學(xué)檢查以及組織病理學(xué)檢查并未發(fā)現(xiàn)任何異常情況。而且，還外推得出經(jīng)皮膚致死劑量(LD50)的結(jié)果，記錄在下表中。
表8
上述毒性研究的結(jié)果表明，當(dāng)外用時(shí)，本發(fā)明的凝膠組合物是無害且安全的。
評(píng)價(jià)急性肌骨骼疼痛中局部凝膠的功效和耐受性在10天內(nèi)，以開放、非比較和多中心研究方式評(píng)價(jià)羅非考昔凝膠(1％)對(duì)治療患關(guān)節(jié)外急性肌骨骼疼痛的人患者功效和耐受性。所述研究在110名人患者中進(jìn)行，不分性別，年齡在12-76歲之間，體重為35-89kg，其中，在10天內(nèi)，所述患者以均分劑量(4次/天)局部施用總劑量5g/kg/天。以疼痛嚴(yán)重性、腫脹和功能喪失為變量，使用4點(diǎn)標(biāo)度(0＝無，1＝輕微，2＝中等，3＝嚴(yán)重)來評(píng)價(jià)其功效。結(jié)果列于表9。
表9
在臨床和統(tǒng)計(jì)意義上，患者在用羅非考昔凝膠1％(微粉化)治療10天之后，顯示出其疼痛、腫脹以及功能喪失顯著減少(p＜0.0001)。觀察到90％以相同方式治療的患者的恢復(fù)狀況為中等到完全。
還以有害試驗(yàn)的類型、嚴(yán)重程度以及頻率為變量評(píng)價(jià)其對(duì)患者的安全性。發(fā)現(xiàn)，只有一名患者(0.9％)在施用羅非考昔凝膠的部位上出現(xiàn)輕度的紅斑。在研究中沒有出現(xiàn)任何嚴(yán)重的有害情況。
如所示，發(fā)現(xiàn)羅非考昔凝膠1％(微粉化)可以有效治療患有急性肌骨骼疼痛的患者，并且所述藥物具有很好的耐受性。
類似地，在10天內(nèi)，以開放、非比較和多中心研究方式評(píng)價(jià)塞來考昔凝膠(5％)對(duì)治療患關(guān)節(jié)外急性肌骨骼疼痛的人患者的功效和耐受性。所述研究在120名人患者中進(jìn)行，不分性別，年齡在18-70歲之間，體重為42-91kg。在10天內(nèi)，所述患者以4個(gè)均分劑量局部施用(劑量為14g/天)的塞來考昔凝膠(5％)。如上所述，使用4點(diǎn)標(biāo)度來評(píng)價(jià)功效和耐受性的各種參數(shù)。結(jié)果列于表10。
表10
在臨床和統(tǒng)計(jì)意義上，患者在用塞來考昔凝膠5％(微粉化)治療10天之后，顯示出其疼痛、腫脹以及功能喪失顯著減少(p＜0.0001)。觀察到97.5％的用塞來考昔凝膠5％(微粉化)治療的患者的恢復(fù)狀況為中等到完全。
類似地，也評(píng)價(jià)患者的安全性變數(shù)以及塞來考昔凝膠顯示出極好的耐受性。在研究中沒有報(bào)道患者有任何有害情況。
如所示，發(fā)現(xiàn)塞來考昔凝膠5％(微粉化)可以有效治療患有急性肌骨骼疼痛的患者，并且所述藥物具有很好的耐受性。
僅使用具有微粉化活性成分的局部凝膠進(jìn)行臨床研究。但是應(yīng)理解，當(dāng)降低所述粒度時(shí)，所述吸收性以及功效提高同樣可以外推至本發(fā)明的凝膠制劑，其中用于制劑研制的活性成分處于亞微米范圍內(nèi)。這一點(diǎn)在關(guān)于凝膠制劑對(duì)爪子水腫炎癥模型的功效評(píng)估的研究中得到證實(shí)，其中，粒度降低的制劑顯示出所施用的凝膠的ED50值顯著降低。
因此，從上述研究可總結(jié)得出，本發(fā)明凝膠組合物具有明顯高的經(jīng)皮膚吸收性、藥效和安全性。
雖然本發(fā)明重點(diǎn)描述了優(yōu)選的實(shí)施例，但是，本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員將明白，可采用本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施例的改變形式，即本發(fā)明可以本文所具體描述之外的其它方式實(shí)施。因此，本發(fā)明包括包含于下述權(quán)利要求所限定的本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)的所有改動(dòng)。
權(quán)利要求
1.用于局部傳遞的藥物組合物，該組合物包含a.藥學(xué)上有效量的選擇性作為環(huán)加氧酶-2酶抑制劑的藥物，所述藥物的平均粒度小于約30微米，b.膠凝劑，c.增溶劑。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述藥物選自塞來考昔、羅非考昔、瓦勒考昔、帕瑞考昔、伐地考昔、乙哚乙酸、尼美舒利、美洛昔康以及它們的混合物。
3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，所述藥物是塞來考昔。
4.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，所述藥物是羅非考昔。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，以所述組合物的總重量計(jì)，所述藥物占0.1-25重量％。
6.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述藥物的平均粒度小于約5微米。
7.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述藥物的平均粒度小于約0.9微米。
8.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述膠凝劑包括纖維素醚、乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、天然樹膠、丙烯酸類聚合物、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和它們的混合物。
9.如權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于，所述纖維素醚選自羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥基纖維素和它們的混合物。
10.如權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于，所述乙烯醇是聚乙烯醇。
11.如權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于，所述乙烯基吡咯烷酮是聚乙烯基吡咯烷酮。
12.如權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于，所述天然樹膠選自刺梧桐樹膠、刺槐豆膠、瓜爾膠、吉蘭糖膠、黃原膠、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、角叉菜膠、果膠、瓊脂、藻酸、藻酸鈉以及它們的混合物。
13.如權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于，所述丙烯酸類聚合物選自甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯共聚物和它們的混合物。
14.如權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于，所述聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物是泊洛沙姆。
15.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，以所述組合物的總重量計(jì)，所述膠凝劑占約0.3-40％。
16.如權(quán)利要求15所述的組合物，其特征在于，以所述組合物的總重量計(jì)，所述膠凝劑占約0.5-30％。
17.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述增溶劑包含揮發(fā)劑、非揮發(fā)劑以及它們的混合物。
18.如權(quán)利要求17所述的組合物，其特征在于，所述揮發(fā)性增溶劑選自乙醇、變性乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇以及它們的混合物。
19.如權(quán)利要求17所述的組合物，其特征在于，所述非揮發(fā)性增溶劑選自二醇類及其衍生物、聚山梨醇酯、山梨聚糖酯、聚烴氧基油衍生物以及它們的混合物。
20.如權(quán)利要求19所述的組合物，其特征在于，所述二醇類選自丁二醇、丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、己二醇、聚乙二醇十二烷基醚、二乙二醇單乙醚、聚乙二醇-8辛酸甘油酯、丙二醇單辛酸酯和它們的混合物。
21.如權(quán)利要求19所述的組合物，其特征在于，所述聚山梨醇酯選自聚氧乙烯山梨聚糖單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖單棕櫚酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖單硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖三油酸酯以及它們的混合物。
22.如權(quán)利要求19所述的組合物，其特征在于，所述山梨聚糖酯選自山梨聚糖單月桂酸酯、山梨聚糖單棕櫚酸酯、山梨聚糖單硬脂酸酯、山梨聚糖單油酸酯、山梨聚糖倍半油酸酯、山梨聚糖三油酸酯以及它們的混合物、
23.如權(quán)利要求19所述的組合物，其特征在于，所述聚烴氧基油衍生物選自聚烴氧基蓖麻油、聚烴氧基35蓖麻油、聚烴氧基40氫化蓖麻油、聚烴氧基60氫化蓖麻油以及它們的混合物。
24.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述增溶劑約占所述組合物重量的2-60％。
25.如權(quán)利要求24所述的組合物，其特征在于，所述增溶劑約占所述組合物總重量的10-40％。
26.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物還包含pH調(diào)節(jié)劑和其它藥學(xué)上可接受的輔劑。
27.如權(quán)利要求26所述的組合物，其特征在于，所述pH調(diào)節(jié)劑是無機(jī)堿式鹽或有機(jī)堿式鹽。
28.如權(quán)利要求27所述的組合物，其特征在于，所述無機(jī)堿式鹽選自氫氧化銨、氧化鎂、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰。氫氧化鋁、碳酸鉀、碳酸氫鈉以及它們的混合物。
29.如權(quán)利要求27所述的組合物，其特征在于，所述有機(jī)堿式鹽是烷醇胺或烷基胺。
30.如權(quán)利要求29所述的組合物，其特征在于，所述烷醇胺選自甲醇胺、乙醇胺、丙醇胺、丁醇胺、二甲醇胺、二丁醇胺、三甲醇胺、三乙醇胺、三丙醇胺、二異丙醇胺、三丁醇胺、氨基甲基丙醇、N-甲基葡糖胺、四羥基丙基乙二胺以及它們的混合物。
31.如權(quán)利要求29所述的組合物，其特征在于，所述烷基胺選自甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、二乙胺、二丙胺、異丙胺和它們的混合物。
32.如權(quán)利要求26所述的組合物，其特征在于，所述組合物的pH為2.0-8.0。
33.如權(quán)利要求26所述的組合物，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的輔劑包括滲透增強(qiáng)劑、潤(rùn)濕劑和/或增濕劑以及防腐劑。
34.如權(quán)利要求33所述的組合物，其特征在于，所述滲透增強(qiáng)劑是萜、萜醇、精油和表面活性劑。
35.如權(quán)利要求34所述的組合物，其特征在于，所述滲透增強(qiáng)劑選自d-檸檬烯、萜品烯-4-醇、薄荷酮、1，8-桉樹腦、1-蒎烯、α-萜品醇、香芹醇、香芹酮、長(zhǎng)葉薄荷酮、桉油醇、薄荷油、山梨聚糖酯、聚山梨醇酯、十二烷基硫酸鈉以及它們的混合物。
36.如權(quán)利要求33所述的組合物，其特征在于，所述潤(rùn)濕劑和/或增濕劑選自山梨糖醇、甘油、己三醇、丁二醇、麥芽糖醇、葡萄糖、乙二醇、丙二醇以及它們的混合物。
37.如權(quán)利要求33所述的組合物，其特征在于，所述防腐劑選自對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯氧基乙醇、芐醇、溴丙醇、氯甲酚、硫柳汞、苯扎氯銨以及它們的混合物。
38.如權(quán)利要求28所述的組合物，其特征在于，所述組合物還含有遮光劑、香料、顏色添加劑、抗刺激劑或它們的混合物。
39.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物以不超過15mg/kg的有效劑量(ED50)明顯防止角叉萊膠誘發(fā)爪子水腫的形成。
40.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物以約7.5mg/kg的有效劑量(ED50)明顯防止角叉萊膠誘發(fā)爪子水腫脹的形成。
41.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物以約6mg/kg的有效劑量(ED50)明顯防止角叉萊膠誘發(fā)爪子水腫的形成。
42如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物的粘度可為25000-400000厘泊。
43.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物是凝膠、噴霧劑、氣溶膠、洗劑、乳膏或者軟膏。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于局部傳送的藥物組合物，它包含藥學(xué)上有效量的選擇性作為環(huán)加氧酶－2酶抑制劑的藥物。所述組合物提供更好的經(jīng)皮膚吸收性和提高功效。
文檔編號(hào)A61K47/10GK1606445SQ02825592
公開日2005年4月13日 申請(qǐng)日期2002年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月23日
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