嘧啶芐基異羥肟酸類組蛋白去乙?；敢种苿┘爸苽浞椒ê蛻?yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及嘧啶芐基異羥肟酸類組蛋白去乙酰化酶抑制劑及制備方法和應(yīng)用，屬 于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases, HDACs)是維持染色體的基本組成單 位核小體中組蛋白乙?；胶獾年P(guān)鍵酶類之一。由組蛋白修飾所引起的染色體局部構(gòu)象的 改變，在真核生物基因表達(dá)調(diào)控中發(fā)揮著重要作用，組蛋白的乙?；癄顟B(tài)由組蛋白乙?；?轉(zhuǎn)移酶（HATs)和組蛋白去乙酰化酶（HDACs)兩種酶來調(diào)控。正常情況下，這兩種酶對組蛋 白乙?；饔玫恼{(diào)控處于平衡狀態(tài)。其不僅在基因轉(zhuǎn)錄的表觀遺傳修飾過程發(fā)揮重要作 用，而且是一些細(xì)胞功能的重要調(diào)節(jié)因子，如細(xì)胞凋亡，細(xì)胞增殖等。當(dāng)HDAC的活性明顯增 加時(shí)，原有的基因表達(dá)平衡狀態(tài)將被打破，導(dǎo)致一系列影響細(xì)胞增殖和調(diào)控細(xì)胞周期的分 子表達(dá)失衡，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞惡變。因此，HDACs是抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)中的熱門靶標(biāo)，HDACs抑制 劑成為癌癥治療領(lǐng)域一個(gè)新型有效的策略。
[0003] 然而臨床研究發(fā)現(xiàn)已上市的HDAC抑制劑仍有很多不足，特別是在正常劑量下對 實(shí)體瘤無效且存在心臟毒性，從而導(dǎo)致該類藥物的臨床應(yīng)用受到很大限制。因此，發(fā)展新型 有效的HDAC抑制劑仍是抗腫瘤藥物研究中具有挑戰(zhàn)性和研究價(jià)值的課題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種嘧啶芐基異羥肟酸類組蛋白去乙酰化酶 抑制劑，本發(fā)明還提供該化合物的制備方法和應(yīng)用。
[0005] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0006] -種嘧啶芐基異羥肟酸類組蛋白去乙酰化酶抑制劑，是具有通式I結(jié)構(gòu)的化合 物，以及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽，
[0007]
[0008] 通式I中，
【主權(quán)項(xiàng)】
通式I中，
1. 一種嘧啶芐基異羥肟酸類組蛋白去乙?；敢种苿?，是具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物， 以及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽，
X為NH、0 或S; R是任選取代的芳基，雜芳基；基團(tuán)或者取代基選自羥基，鹵素，硝基，氰基，胍基，鹵C「C6烷基，C「(：6烷氧基，C「C6氨基烷基，C「C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，C6-C1Q芳基，含有1-2個(gè) 雜原子的環(huán)原子數(shù)為5-10的雜芳基，1-3個(gè)上述基團(tuán)或取代基在任何可及的位置連接以產(chǎn) 生穩(wěn)定的化合物； A為不含，或?yàn)镃2-C6烷基，C2-C6烯基。
2. 如權(quán)利要求1所述的嘧啶芐基異羥肟酸類組蛋白去乙?；敢种苿涮卣髟谟?， 通式I中， X為NH、0 或S; R為任選取代的C5-C15芳基，以及含有5或6個(gè)環(huán)原子的單雜環(huán)芳基，或具有8至15個(gè) 環(huán)原子的雙雜環(huán)芳基，雜環(huán)芳基含有1-4個(gè)雜原子，所述雜原子獨(dú)立地選自0、S、N或氧化的 S或N;碳原子或氮原子是雜芳環(huán)結(jié)構(gòu)的連接點(diǎn)，保持穩(wěn)定的芳環(huán)； A為不含，C2烷基或C2烯基。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的嘧啶芐基異羥肟酸類組蛋白去乙?；敢种苿涮卣髟?于，通式I中， X為NH、0 或S; R是含有1-2個(gè)取代基或無取代的苯基、噻唑基、呋喃基、萘基、噠嗪基、吡嗪基、中氮茚 基、喹唑啉基、嘌呤基、噴哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、苯并噻唑基、噻吩基、苯并 [b]噻吩基、異惡唑基、惡噻二唑基、異噻唑基、四氮唑基、咪唑基、三嗪基、苯并呋喃基和吲 哚基；取代基是羥基、鹵素、硝基、氰基、胍基、羧基，鹵Q-C；烷基、Ci-C；烷氧基、Ci-C；烷基、 C3_C8環(huán)烷基、C5-C1(l芳基，含有1-2個(gè)雜原子的環(huán)原子數(shù)為5-10的雜芳基； A為不含，或?yàn)?(CH2)2-，-CH=CH-。
4. 如權(quán)利要求1-3任一所述的嘧啶芐基異羥肟酸類組蛋白去乙酰化酶抑制劑，其特征 在于，是下述化合物之一： N-羥基-4- (((4- (4-硝基苯基）嘧啶-2-基）氨基）甲基）苯甲酰胺（7a)， N-羥基-4- (((4- (4-甲基-2-(甲胺基）噻唑-5-基）嘧啶-2-基）氨基）甲基）苯 甲酰胺（7b)， N-羥基-4- (((4- (5-甲基呋喃-2-基）嘧啶-2-基）氨基）甲基）苯甲酰胺（7c)， 4_ (((4-(呋喃-2-基）嘧啶-2-基）氨基）甲基）-N-羥基苯甲酰胺（7d)， 4-(((4-(4-氯苯基）嘧啶-2-基）氨基）甲基）-N-羥基苯甲酰胺（7e)， 4- (((4- (2, 4-二氯苯基）嘧啶-2-基）氨基）甲基）-N-羥基苯甲酰胺（7f)， N-羥基-4- (((4- (4-甲氧基苯基）嘧啶-2-基）氨基）甲基）苯甲酰胺（7g)， N-羥基-3-(4-(((4-(4-甲氧基苯基）嘧啶-2-基）氨基）甲基）苯基）丙烯酰胺 (7h), N-羥基-3- (4- (((4- (5-甲基呋喃-2-基）嘧啶-2-基）氨基）甲基）苯基）丙烯酰 胺（7i)， 3_ (4-(((4-(2, 4-二氯苯基）嘧啶-2-基）氨基）甲基）苯基）-N-羥基丙烯酰胺（7j)， 3_ (4-(((4-(4-氯苯基）嘧啶-2-基）氨基）甲基）苯基）-N-羥基丙烯酰胺（7k)， 3_ (4- (((4-(呋喃-2-基）嘧啶-2-基）氨基）甲基）苯基）-N-羥基丙烯酰胺（71)， N-羥基-3- (4- (((4- (4-甲基-2-(甲胺基）噻唑-5-基）嘧啶-2-基）氨基）甲基） 苯基）丙烯酰胺（7m)， N-羥基-4- (((4- (4-甲氧基苯基）嘧啶-2-基）硫）甲基）苯甲酰胺（9a)， 4- (((4- (4-氯苯基）嘧啶-2-基）硫）甲基）-N-羥基苯甲酰胺（9b)， N-羥基-4- (((4- (5-甲基呋喃-2-基）嘧啶-2-基）硫）甲基）苯甲酰胺（9c)， N-羥基-4-(((4-(3-甲氧基苯基）嘧啶-2-基）硫）甲基）苯甲酰胺（9d)， N-羥基-4- (((4- (4-甲基-2-(甲胺基）噻唑-5-基）嘧啶-2-基）硫）甲基）苯甲 酰胺（9e)， N-羥基-3- (4- (((4- (5-甲基呋喃-2-基）嘧啶-2-基）硫）甲基）苯基）丙烯酰胺 (9f), 3_ (4- (((4-(呋喃-2-基）嘧啶-2-基）硫）甲基）苯基）-N-羥基丙烯酰胺（9g)，N-羥基-3- (4- (((4- (4-甲基-2-(甲胺基）噻唑-5-基）嘧啶-2-基）硫）甲基）苯 基）丙烯酰胺（9h)， 3_ (4-(((4-(4-氯苯基）嘧啶-2-基）氧）甲基）苯基）-N-羥基丙烯酰胺（7n)， N-羥基-3-(4-(((4-(5-甲基呋喃-2-yl)嘧啶-2-基）氧）甲基）苯基）丙烯酰胺 (7〇), 4_(((4-(4-氯苯基）嘧啶-2-基）氧）甲基）-N-羥基苯甲酰胺（7p)， N-羥基-4-(((4-(4-甲氧基苯基）嘧啶-2-基）氧）甲基）苯甲酰胺（7q)。
5.如權(quán)利要求1-3任一所述的嘧啶芐基異羥肟酸類組蛋白去乙?；敢种苿┑闹苽?方法，其特征在于，步驟如下： 一種嘧啶芐基異羥肟酸類組蛋白去乙?；敢种苿┑闹苽浞椒?，包括芳基乙酮在加熱 條件下與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛發(fā)生反應(yīng)得到中間體4a-4h，該中間體與硫脲在堿性 條件下回流經(jīng)親核加成消除后得到4-取代的2-巰基嘧啶，此中間體在室溫堿性條件下與 碘甲烷發(fā)生親核取代反應(yīng)得到中間體5a-5h，5a_5h經(jīng)過硫酸氫鉀復(fù)合鹽氧化后與相應(yīng)的 芐胺或芐醇發(fā)生親核加成消除反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體6a_6q，該中間體在羥胺鉀的甲醇溶液 中反應(yīng)得到目標(biāo)化合物7a_7q;或由中間體4a_4h得到4-取代的2-巰基嘧啶后，與相應(yīng)的 溴芐發(fā)生親核取代反應(yīng)得到中間體8a_8h，化合物8a_8h在羥胺鉀的甲醇溶液中反應(yīng)得到 目標(biāo)化合物9a_9h; 合成路線如下：
其中，R、A的定義同上通式I所述； 試劑和條件：a) 100-120°C;b)氫氧化鈉，乙醇，回流；c)碘甲烷，碳酸鉀，二甲基亞砜， 室溫；d)過硫酸氫鉀復(fù)合鹽，乙腈/水（1:1)室溫；e)4-氨甲基苯甲酸甲酯或4-羥甲基苯 甲酸甲酯或甲基-3_(4-(氨甲基）苯基）丙烯酸酯或甲基-3-(4-(羥基甲基）苯基）丙烯 酸酯，碳酸鉀，N，N-二甲基甲酰胺，11CTC;f)羥胺鉀的甲醇溶液，室溫；g)甲基_4_(溴甲 基）苯甲酸酯或甲基-3_(4-(溴甲基）苯基）丙烯酸酯，碳酸鉀，丙酮，回流。
6. 權(quán)利要求1-4任一所述的化合物在制備預(yù)防或治療因組蛋白去乙酰化酶表達(dá)異常 導(dǎo)致的相關(guān)哺乳動(dòng)物疾病藥物中的應(yīng)用；所述的與組蛋白去乙?；富钚援惓１磉_(dá)相關(guān)的 哺乳動(dòng)物疾病包括癌癥、神經(jīng)變性疾病、病毒感染、炎癥、白血病、瘧疾和糖尿病。
7. -種適于口服給予哺乳動(dòng)物的藥物組合物，包含權(quán)利要求1-4任一所述的化合物和 一種或多種藥學(xué)上可接受載體或賦形劑。
8. -種適于胃腸外給予哺乳動(dòng)物的藥物組合物，包含權(quán)利要求1-4任一所述的化合物 和一種或多種藥學(xué)上可接受載體或賦形劑。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種嘧啶芐基異羥肟酸類組蛋白去乙?；敢种苿┘捌渲苽浞椒ê蛻?yīng)用，化合物具有如通式I的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的化合物對于組蛋白去乙?；赣休^強(qiáng)的抑制活性，可用于制備預(yù)防或治療因組蛋白去乙?；副磉_(dá)異常導(dǎo)致的相關(guān)哺乳動(dòng)物疾病的藥物，本發(fā)明還涉及具有通式I結(jié)構(gòu)化合物的組合物的制藥用途。
【IPC分類】A61P33-06, A61P3-10, A61P35-02, A61P25-00, C07D417-04, A61K31-505, A61P31-12, A61K31-506, C07D405-04, A61P35-00, C07D239-42, A61P29-00
【公開號】CN104610166
【申請?zhí)枴緾N201510103976
【發(fā)明人】方浩, 頓艷艷, 楊新穎, 徐文方, 易凡
【申請人】山東大學(xué)
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2015年3月10日