專利名稱：含羥丙基β－環(huán)糊精的鹽酸氨溴索注射劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切地說(shuō)含羥丙基β-環(huán)糊精的鹽酸氨溴索注射劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸氨溴索為溴已新的代謝產(chǎn)物，其祛痰作用比溴已新強(qiáng)。鹽酸氨溴索已在許多國(guó)家如美國(guó)、英國(guó)、德國(guó)、日本等國(guó)廣泛用于治療呼吸系統(tǒng)疾病，臨床效果優(yōu)良，幾乎無(wú)毒副作用，其療效及安全性已得到臨床證實(shí)。藥理作用包括1.使粘液溶解；2.促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)合成；3.激活粘液纖毛毯凈化功能；4.降低痰液與纖毛的粘著力，使痰液易于咳出。試驗(yàn)表明，氨溴索能防護(hù)過(guò)氧化物引起的包括哮喘在內(nèi)的肺部損傷，提高肺部組織的抗氧化活性，是一個(gè)有效的抗脂過(guò)氧化劑。鹽酸氨溴索的毒性低，小鼠口服LD50為1191.33mg/kg，腹腔注射LD50為239.03mg/kg?？诜?jīng)消化道迅速被吸收，健康志愿者口服本品90mg以后，經(jīng)0.62±0.23小時(shí)，血液濃度達(dá)峰值，峰濃度為24.11±85.22ng/ml，并從血液向組織迅速分布，以肺、肝、腎分布較多。其中肺為有效成分濃度最高的器官。肺中濃度至少為血漿的16倍，血漿蛋白結(jié)合率為90％。本品主要經(jīng)過(guò)肝代謝，主要從尿中排泄，血清半衰期約7小時(shí)。臨床應(yīng)用1、用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸道疾病的祛痰治療。如急慢性支氣管炎、支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核等引起的痰液粘稠、咳嗽困難。氨溴索可提高肺部功能指標(biāo)，病人的咳嗽.呼吸不能.肺部羅音等也有明顯好轉(zhuǎn)，其比N-乙酰半胱氨酸.必漱平等起效快。2、預(yù)防呼吸道感染。氨溴索刺激分泌大量的表面活性物質(zhì)可以覆蓋保護(hù)呼吸道上皮細(xì)胞，使細(xì)菌不能直接觸呼吸道表面，降低感染的危險(xiǎn)性。表面活性物質(zhì)的增多，還可促進(jìn)巨噬細(xì)胞對(duì)細(xì)菌的吞噬作用。3、與抗生素合用，提高抗生素在呼吸道的濃度。氨溴索對(duì)抗生素(阿莫西林.頭孢呋新.紅霉素.強(qiáng)力霉素等)有攜帶功能，可明顯提高抗生素在肺部、支氣管分泌物中的濃度，Arzneimittelforschung 1987 Aug；37(8)965-6Instituto Roffo等證實(shí)氨溴索提高病人肺組織中阿莫西林濃度(Arzneimittelforschung 1987 Aug；37(8)965-6)。本品毒性小，不良反應(yīng)較少見(jiàn)，可用于成人和兒童，2歲以下的兒童也可用本品。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種含羥丙基β-環(huán)糊精的鹽酸氨溴索注射劑及其制備方法。羥丙基β-環(huán)糊精是β-環(huán)糊精的衍生物，其水溶性極高，室溫下，可達(dá)50％以上(β-環(huán)糊精僅約2％)，且無(wú)毒、無(wú)刺激性，是一優(yōu)良的靜脈注射用輔料。它利用羥丙基β-環(huán)糊精對(duì)氨溴索的包合作用，從而完全解決了其水溶性問(wèn)題，使得鹽酸氨溴索可以與堿性藥物配伍，方便臨床用藥。本發(fā)明的特征在于鹽酸氨溴索注射劑中含有羥丙基β-環(huán)糊精。該注射劑是通過(guò)加入“2-羥丙基β-環(huán)糊精”來(lái)解決鹽酸氨溴索在高pH值水中的溶解度來(lái)實(shí)現(xiàn)的，其中“鹽酸氨溴索”與“2-羥丙基β-環(huán)糊精”的重量比為1∶3～1∶50。所說(shuō)的注射劑包括“注射液”、“凍干粉針”、“無(wú)菌粉針”、“鹽酸氨溴索葡萄糖、氯化鈉注射液或葡萄糖氯化鈉注射液”。所說(shuō)的“凍干粉針”是在鹽酸氨溴索溶液中加入適當(dāng)支持劑，通過(guò)冷凍干燥而得。所說(shuō)的“無(wú)菌粉針”是在鹽酸氨溴索溶液中加入適當(dāng)支持劑，通過(guò)“冷凍干燥”或“噴霧干燥”得到的粉末進(jìn)行無(wú)菌分裝而得。所說(shuō)的“鹽酸氨溴索葡萄糖、氯化鈉注射液或葡萄糖氯化鈉注射液”，其中鹽酸氨溴索的濃度為0.3mg/ml～1mg/ml。注射劑還包括含有羥丙基β-環(huán)糊精的鹽酸氨溴索抗生素復(fù)方注射粉針劑。該注射劑是通過(guò)加入“2-羥丙基β-環(huán)糊精”來(lái)解決鹽酸氨溴索與β-內(nèi)酰胺類抗生素復(fù)方時(shí)藥物析出問(wèn)題，其中“鹽酸氨溴索”與“β-內(nèi)酰胺類抗生素”的重量比為15∶0.125～15∶10。該注射劑是通過(guò)加入“ 2-羥丙基β-環(huán)糊精”來(lái)解決鹽酸氨溴索與頭孢菌素類抗生素復(fù)方時(shí)藥物析出問(wèn)題，其中“鹽酸氨溴索”與“頭孢菌素類抗生素”的重量比為15∶0.125～15∶8。所說(shuō)的β-內(nèi)酰胺類抗生素包括“青霉素G-Na”、“青霉素G-K”、“羥氨芐青霉素Na”、“氟氯西林Na”、“哌拉西林Na”、“氨芐西林Na”等；所說(shuō)的頭孢菌素類抗生素包括“頭孢唑林鈉”、“頭孢呋辛鈉”、“頭孢羥氨芐”、“頭孢哌酮鈉”等。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是它利用羥丙基β-環(huán)糊精對(duì)氨溴索的包合作用，從而完全解決了其水溶性問(wèn)題，使得鹽酸氨溴索可以與堿性藥物配伍，可制備多種注射用劑，方便臨床用藥。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1稱取200mg鹽酸氨溴索6份，分別置于100ml燒杯中，加20ml蒸餾水溶解后，其中5份樣品中分別加入1000mg、2000mg、3000mg、4000mg和5000mg 2-羥丙基β-環(huán)糊精，待溶解后，用0.01mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至8.5左右，結(jié)果見(jiàn)表1。
表1.pH值8.5左右時(shí)藥物析出情況pH值 8.518.54 8.53 8.56 8.58 8.56羥丙氣β-環(huán)糊精 0 1000 2000 3000 4000 5000(mg)沉淀情況 沉淀沉淀 沉淀 不沉淀 不沉淀不沉淀由表可知，pH值大于8.5時(shí)，藥物與羥丙基β-環(huán)糊精的重量比小于1∶15，折出沉淀；而藥物與羥丙基β-環(huán)糊精的重量比大于1∶15時(shí)(包括1∶15)，不折出沉淀。
實(shí)施例2考察藥物與2-羥丙基β-環(huán)糊精的重量比為1∶3時(shí)，不同pH值條件下藥物析出情況。方法同“實(shí)施例1”，結(jié)果見(jiàn)表2。
表2.不同pH值條件下藥物析出情況pH值 5.155.185.466.06藥物與羥丙基β-環(huán)糊精比(w/w) 1∶01∶31∶31∶3沉淀情況 沉淀不沉淀 不沉淀 沉淀實(shí)施例3考察藥物與2-羥丙基β-環(huán)糊精的重量比為1∶5時(shí)，不同pH值條件下藥物析出情況。方法同“實(shí)施例1”，結(jié)果見(jiàn)表3。
表3.不同pH值條件下藥物析出情況pH值 5.65 5.68 6.08 6.71 7.56藥物與羥丙基β-環(huán)糊精比(w/w) 0 1∶5 1∶5 1∶5 1∶5不沉 不沉 不沉沉淀情況 沉淀沉淀淀淀淀實(shí)施例4考察藥物與2-羥丙基β-環(huán)糊精的重量比為1∶15時(shí)，不同pH值條件下藥物析出情況。方法同“實(shí)施例1”，結(jié)果見(jiàn)表4。
表4.不同pH值條件下藥物析出情況pH值 5.585.616.827.588.66藥物與羥丙基β-環(huán)糊精比(w/w) 0 1∶15 1∶15 1∶15 1∶15不沉不沉不沉不沉沉淀情況 沉淀淀 淀 淀 淀實(shí)施例5考察藥物與2-羥丙基β-環(huán)糊精的重量比為1∶50時(shí)，不同pH值條件下藥物析出情況。方法同“實(shí)施例1”，結(jié)果見(jiàn)表5。
表5.不同pH值條件下藥物析出情況pH值 5.836.667.738.369.17藥物與羥丙基β-環(huán)糊精比(W/W) 0 1∶50 1∶50 1∶50 1∶50不沉不沉不沉不沉沉淀情況 沉淀淀 淀 淀 淀與抗生素混合試驗(yàn)，但不局限于下列實(shí)施例。
實(shí)施例6鹽酸氨溴索(30mg)與青霉素G-Na混合試驗(yàn)。結(jié)果見(jiàn)表6。
表6.鹽酸氨溴索與青霉素G-Na混合試驗(yàn)結(jié)果“2-藥物與羥丙基β-環(huán)糊精比(w/w)(1∶10)+青霉素藥物+80萬(wàn)單G-Na”位青霉素+160萬(wàn)單+320萬(wàn)單+640萬(wàn)單G-Na +80萬(wàn)單位位 位 位沉淀情況沉淀 不沉淀 不沉淀 不沉淀 不沉淀實(shí)施例7鹽酸氨溴索(30mg)與羥氨芐青霉素Na(阿莫西林)混合試驗(yàn)。結(jié)果見(jiàn)表7。
表7.鹽酸氨溴索與羥氨芐青霉素混合試驗(yàn)結(jié)果藥物+0.5g羥 “藥物與羥丙基β-環(huán)糊精比(w/w)(1∶10)+羥氨芐青氨芐青霉素 霉素Na”Na +0.5g +1g +2g +3g沉淀情況 沉淀不沉淀 不沉淀 不沉淀 不沉淀實(shí)施例8鹽酸氨溴索(30mg)與頭孢唑林鈉(先鋒霉素V)混合試驗(yàn)。結(jié)果見(jiàn)表8。
表8.鹽酸氨溴索與頭孢唑林鈉混合試驗(yàn)結(jié)果“2-藥物與羥丙基β-環(huán)糊精比(w/w)(1∶10)+頭孢唑藥物+0.5g頭林鈉”孢唑林鈉+0.5g +1g +2g +3g沉淀情況 沉淀不沉淀 不沉淀 不沉淀 不沉淀實(shí)施例9鹽酸氨溴索注射液的配制。稱取羥丙基β-環(huán)糊精4.5g與鹽酸氨溴索1.5g，同置于100ml 80℃注射用水中，攪拌溶解后加入0.1g活性炭攪拌20分鐘除熱原，過(guò)濾除炭，補(bǔ)加注射用水至200ml，混勻，用0.22um微孔濾膜過(guò)濾，所得溶液分裝于安瓿中，每支2ml，110℃滅菌30分鐘，得鹽酸氨溴索注射液(15mg/支)。
實(shí)施例10鹽酸氨溴索注射液的配制。稱取羥丙基β-環(huán)糊精15g與鹽酸氨溴索1.5g，同置于100ml 80℃注射用水中，余下同“實(shí)施例九”，得鹽酸氨溴索注射液(15mg/支)。
實(shí)施例11注射用鹽酸氨溴索的配制。稱取羥丙基β-環(huán)糊精30g與鹽酸氨溴索1.5g，同置于100ml 80℃注射用水中，余下同“實(shí)施例九”，加入10g甘露醇，攪拌溶解后，混勻，用0.22um微孔濾膜過(guò)濾，所得溶液分裝于西林瓶中，每支2ml，進(jìn)行冷凍干燥，得鹽酸氨溴索凍干粉針(每支15mg)。
實(shí)施例12注射用鹽酸氨溴索的配制。稱取羥丙基β-環(huán)糊精45g與鹽酸氨溴索1.5g，同置于100ml 80℃注射用水中，余下同“實(shí)施例九”，混勻，用0.22um微孔濾膜過(guò)濾，所得溶液分裝于西林瓶中，每支2ml，進(jìn)行冷凍干燥，得鹽酸氨溴索凍干粉針(每支15mg)。
實(shí)施例13鹽酸氨溴索葡萄糖注射液的配制。
稱取2-羥丙基β-環(huán)糊精30g與注射用葡萄糖500g，置于1000ml 80℃注射用水中，加入鹽酸氨溴索3g，溶解后加入2g活性炭，攪拌20分鐘后過(guò)濾除炭，所得溶液中加注射用水至10000ml，混勻，用0.22um微孔濾膜過(guò)濾，所得溶液分裝于100ml輸液瓶中，115℃滅菌30分鐘，得鹽酸氨溴索葡萄糖注射液(即輸液，每支含鹽酸氨溴索30mg)。
實(shí)施例14鹽酸氨溴索氯化鈉注射液的配制。稱取2-羥丙基β-環(huán)糊精75g與注射用氯化鈉90g，置于5000ml 80℃注射用水中，加入鹽酸氨溴索1.5g，溶解后加入1g活性炭，攪拌20分鐘后過(guò)濾除炭，所得溶液中加注射用水至10000ml，混勻，用0.22um微孔濾膜過(guò)濾，所得溶液分裝于100ml輸液瓶中，115℃滅菌30分鐘，得鹽酸氨溴索氯化鈉注射液(即輸液，每支含鹽酸氨溴索15mg)。
實(shí)施例15復(fù)方凍干粉針劑的配制。稱取羥丙基β-環(huán)糊精15g與鹽酸氨溴索1.5g，同置于100ml 80℃注射用水中，攪拌溶解后加入0.1g活性炭攪拌20分鐘除熱原，過(guò)濾除炭，所得溶液冷卻至20℃以下，加入50g注射用羥氨芐青霉素Na，溶解后補(bǔ)加注射用水至200ml，所得溶液用0.22um微孔濾膜過(guò)濾，并分裝于西林瓶中，每支2ml，進(jìn)行冷凍干燥，得復(fù)方鹽酸氨溴索凍干粉針(每支含鹽酸氨溴索15mg和羥氨芐青霉素Na 0.5g)。
實(shí)施例16復(fù)方鹽酸氨溴索頭孢唑林鈉粉針劑的配制。稱取2-羥丙基β-環(huán)糊精30g與鹽酸氨溴索1.5g，同置于100ml 80℃注射用水中，攪拌溶解后加入0.1g活性炭攪拌20分鐘除熱原，過(guò)濾除炭，所得溶液補(bǔ)加注射用水至200ml，用0.22um微孔濾膜過(guò)濾，進(jìn)行無(wú)菌噴霧干燥，得無(wú)菌鹽酸氨溴索羥丙基β-環(huán)糊精包合粉末。稱取此無(wú)菌鹽酸氨溴索羥丙基β-環(huán)糊精包合粉末與頭孢唑林鈉按15mg鹽酸氨溴索1g頭孢唑林鈉混合，分裝于西林瓶中，得復(fù)方鹽酸氨溴索頭孢唑林鈉粉針(每支含鹽酸氨溴索15mg和頭孢唑林鈉1g)。
權(quán)利要求
1.含羥丙基β-環(huán)糊精的鹽酸氨溴索注射劑及其制備方法，其特征在于鹽酸氨溴索注射劑中含有羥丙基β-環(huán)糊精。
2.一種如權(quán)利要求1所述的含羥丙基β-環(huán)糊精的鹽酸氨溴索注射劑的制備方法，其特征在于該注射劑是通過(guò)加入“2-羥丙基β-環(huán)糊精”來(lái)解決鹽酸氨溴索在高pH值水中的溶解度來(lái)實(shí)現(xiàn)的，其中“鹽酸氨溴索”與“2-羥丙基β-環(huán)糊精”的重量比為1∶3～1∶50。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含羥丙基β-環(huán)糊精的鹽酸氨溴索注射劑的制備方法，其特征在于所說(shuō)的注射劑包括“注射液”、“凍干粉針”、“無(wú)菌粉針”、“鹽酸氨溴索葡萄糖、氯化鈉注射液或葡萄糖氯化鈉注射液”。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含羥丙基β-環(huán)糊精的鹽酸氨溴索注射劑的制備方法，其特征在于所說(shuō)的“凍干粉針”是在鹽酸氨溴索溶液中加入適當(dāng)支持劑，通過(guò)冷凍干燥而得。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含羥丙基β-環(huán)糊精的鹽酸氨溴索注射劑的制備方法，其特征在于所說(shuō)的“無(wú)菌粉針”是在鹽酸氨溴索溶液中加入適當(dāng)支持劑，通過(guò)“冷凍干燥”或“噴霧干燥”得到的粉末進(jìn)行無(wú)菌分裝而得。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含羥丙基β-環(huán)糊精的鹽酸氨溴索注射劑的制備方法，其特征在于所說(shuō)的“鹽酸氨溴索葡萄糖、氯化鈉注射液或葡萄糖氯化鈉注射液”，其中鹽酸氨溴索的濃度為0.3mg/ml～1mg/ml。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含羥丙基β-環(huán)糊精的鹽酸氨溴索注射劑的制備方法，其特征在于注射劑還包括含有羥丙基β-環(huán)糊精的鹽酸氨溴索抗生素復(fù)方注射粉針劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的含羥丙基β-環(huán)糊精的鹽酸氨溴索注射劑的制備方法，其特征在于該注射劑是通過(guò)加入“2-羥丙基β-環(huán)糊精”來(lái)解決鹽酸氨溴索與β-內(nèi)酰胺類抗生素復(fù)方時(shí)藥物析出問(wèn)題，其中“鹽酸氨溴索”與“β-內(nèi)酰胺類抗生素”的重量比為15∶0.125～15∶10。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的含羥丙基β-環(huán)糊精的鹽酸氨溴索注射劑的制備方法，其特征在于該注射劑是通過(guò)加入“2-羥丙基β-環(huán)糊精”來(lái)解決鹽酸氨溴索與頭孢菌素類抗生素復(fù)方時(shí)藥物析出問(wèn)題，其中“鹽酸氨溴索”與“頭孢菌素類抗生素”的重量比為15∶0.125～15∶8。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的含羥丙基β-環(huán)糊精的鹽酸氨溴索注射劑及，其特征在于所說(shuō)的β-內(nèi)酰胺類抗生素包括“青霉素G-Na”、“青霉素G-K”、“羥氨芐青霉素Na”、“氟氯西林Na”、“哌拉西林Na”、“氨芐西林Na”等；所說(shuō)的頭孢菌素類抗生素包括“頭孢唑林鈉”、“頭孢呋辛鈉”、“頭孢羥氨芐”、“頭孢哌酮鈉”等。
全文摘要
本發(fā)明是一種含羥丙基β－環(huán)糊精的鹽酸氨溴索注射劑及其制備方法，它完全解決了水溶性問(wèn)題，從而可制備多種注射用劑。鹽酸氨溴索注射劑中含有羥丙基β－環(huán)糊精。該注射劑是通過(guò)加入“2－羥丙基β－環(huán)糊精”來(lái)解決鹽酸氨溴索在高pH值水中的溶解度來(lái)實(shí)現(xiàn)的，其中“鹽酸氨溴索”與“2－羥丙基β－環(huán)糊精”的重量比為1∶3～1∶50。所說(shuō)的注射劑包括“注射液”、“凍干粉針”、“無(wú)菌粉針”、“鹽酸氨溴索葡萄糖、氯化鈉注射液或葡萄糖氯化鈉注射液”。本發(fā)明可使鹽酸氨溴索與堿性藥物配伍，方便臨床用藥。
文檔編號(hào)A61P11/00GK1424026SQ0215691
公開(kāi)日2003年6月18日 申請(qǐng)日期2002年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月24日
發(fā)明者鄧意輝 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)