本發(fā)明涉及以氨基酸作為組成單元的高含有環(huán)狀二肽的組合物。

背景技術(shù)：

兩個(gè)氨基酸鍵合的“二肽”作為功能性物質(zhì)而備受關(guān)注。期待二肽可附加單體氨基酸所沒(méi)有的物理性質(zhì)、新功能，從而具有超出氨基酸的應(yīng)用范圍。其中，已知作為環(huán)狀二肽的二酮哌嗪具有各種各樣的生理活性，預(yù)想其在醫(yī)療·藥理領(lǐng)域中的需求將擴(kuò)大。

例如，專(zhuān)利文獻(xiàn)1報(bào)道了具有2，5-二酮哌嗪結(jié)構(gòu)的環(huán)狀二肽具有抗抑郁作用、學(xué)習(xí)積極性改善作用等。另外，非專(zhuān)利文獻(xiàn)1記載了環(huán)狀二肽Cyclo(His-Pro)顯示降低體溫、抑制食欲等的中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用，抑制催乳素分泌、促進(jìn)生長(zhǎng)激素分泌等的激素樣作用等多種生理活性，報(bào)道了環(huán)狀二肽Cyclo(Leu-Gly)顯示記憶功能改善作用，環(huán)狀二肽Cyclo(Asp-Pro)顯示脂肪嗜好性抑制作用。非專(zhuān)利文獻(xiàn)2報(bào)道了具有抗菌作用、抗氧化作用的環(huán)狀二肽。

另外，非專(zhuān)利文獻(xiàn)3記載了環(huán)狀二肽Cyclo(Trp-Pro)具有抗癌作用，環(huán)狀二肽Cyclo(His-Pro)、Cyclo(Gly-Pro)具有抗菌作用，環(huán)狀二肽Cyclo(His-Pro)具有神經(jīng)保護(hù)作用，環(huán)狀二肽Cyclo(Gly-Pro)具有記憶功能改善作用，環(huán)狀二肽Cyclo(Tyr-Pro)、Cyclo(Phe-Pro)具有作為生物性除草劑的作用。另外，作為環(huán)狀二肽對(duì)糖代謝的影響，報(bào)道了將酵母混懸液進(jìn)行蛋白酶處理所得到的環(huán)狀二肽的一種環(huán)組氨酰脯氨酸Cyclo(His-Pro)使耐糖性增加，且Cyclo(His-Pro)具有抗氧化活性(非專(zhuān)利文獻(xiàn)4)。

作為節(jié)食激素已知的胰高血糖素樣肽(GLP-1)為由30個(gè)或31個(gè)氨基酸構(gòu)成的腸促胰島素(incretin)，其應(yīng)答來(lái)自飲食的脂肪、碳水化合物攝取、及蛋白質(zhì)而由腸內(nèi)分泌L細(xì)胞釋放。發(fā)現(xiàn)該肽激素的釋放在2型糖尿病的個(gè)體中降低，認(rèn)為在2型糖尿病中促進(jìn)GLP-1的釋放對(duì)于糖尿病及其他相關(guān)疾病的治療有效(非專(zhuān)利文獻(xiàn)5)。另外，還已知GLP-1具有如下功能：在正常狀態(tài)下，應(yīng)答碳水化合物攝取(葡萄糖攝取)而使胰島素的分泌增加，對(duì)腦的特定區(qū)域發(fā)揮作用從而抑制食欲(非專(zhuān)利文獻(xiàn)6)。

現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

專(zhuān)利文獻(xiàn)

專(zhuān)利文獻(xiàn)1：日本特表2012-517998號(hào)公報(bào)

非專(zhuān)利文獻(xiàn)

非專(zhuān)利文獻(xiàn)1：Peptides、16(1)、151-164(1995)

非專(zhuān)利文獻(xiàn)2：Bioscience&industry,60(7),454-457(2002)

非專(zhuān)利文獻(xiàn)3：Chemical Reviews、112、3641-3716(2012)

非專(zhuān)利文獻(xiàn)4：J of Food Science,vol76(2)2011

非專(zhuān)利文獻(xiàn)5：Nauck等，1993 J Clin Invest.1993 Jan；91(1):301-7

非專(zhuān)利文獻(xiàn)6：Zander等，2002 Lancet,359,824-830(2002)

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

關(guān)于環(huán)狀二肽，雖然也有具有生理活性的報(bào)道，但認(rèn)為未闡明的功能依然還很多。

本發(fā)明的課題在于提供具有良好的生理作用的組合物。

本發(fā)明者對(duì)環(huán)狀二肽的作用進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)將以氨基酸作為組成單元的環(huán)狀二肽或其鹽的總量為某特定量以上的高含量的組合物具有優(yōu)異的改善糖代謝的作用。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)通過(guò)包含一定含量的特定的環(huán)狀二肽來(lái)發(fā)揮糖代謝改善作用，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明在于提供以下內(nèi)容：

1)一種組合物，其特征在于，以氨基酸作為組成單元的環(huán)狀二肽或其鹽的總量為0.2×10～1.0×10⁶ppm。

2)根據(jù)1)所述的組合物，其特征在于，以氨基酸作為組成單元的環(huán)狀二肽或其鹽為下述(1)～(71)中的1個(gè)或2個(gè)以上的環(huán)狀二肽或鹽，且以滿(mǎn)足各個(gè)量范圍的量來(lái)含有：

(1)環(huán)蘇氨酰酪氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm

(2)環(huán)纈氨酰酪氨酸或其鹽的含量：0.30×10～0.50×10⁵ppm

(3)環(huán)谷氨酰胺酰酪氨酸或其鹽的含量：0.20×10～0.40×10⁵ppm

(4)環(huán)天冬酰異亮氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm

(5)環(huán)精氨酰脯氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm

(6)環(huán)天冬酰甘氨酸或其鹽的含量：0.20×10～0.50×10⁵ppm

(7)環(huán)蛋氨酰纈氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm

(8)環(huán)谷氨酰半胱氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm

(9)環(huán)絲氨酰谷氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm

(10)環(huán)異亮氨酰賴(lài)氨酸或其鹽的含量：0.50×10～0.90×10⁵ppm

(11)環(huán)谷氨酰胺酰亮氨酸或其鹽的含量：0.80×10～1.30×10⁵ppm

(12)環(huán)異亮氨酰蘇氨酸或其鹽的含量：0.20×10～0.50×10⁵ppm

(13)環(huán)蘇氨酰蘇氨酸或其鹽的含量：0.30×10～0.50×10⁵ppm

(14)環(huán)蛋氨酰蘇氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm

(15)環(huán)丙氨酰半胱氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm

(16)環(huán)甘氨酰半胱氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm

(17)環(huán)天冬氨酰絲氨酸或其鹽的含量：1.00×10～1.60×10⁵ppm

(18)環(huán)精氨酰天冬氨酸或其鹽的含量：0.90×10～1.50×10⁵ppm

(19)環(huán)甘氨酰色氨酸或其鹽的含量：0.10×10～0.30×10⁵ppm

(20)環(huán)組氨酰苯丙氨酸或其鹽的含量：0.20×10～0.40×10⁵ppm

(21)環(huán)天冬氨酰亮氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.80×10⁵ppm

(22)環(huán)異亮氨酰組氨酸或其鹽的含量：0.70×10～1.20×10⁵ppm

(23)環(huán)絲氨酰亮氨酸或其鹽的含量：0.70×10～1.10×10⁵ppm

(24)環(huán)異亮氨酰天冬氨酸或其鹽的含量：0.70×10～1.10×10⁵ppm

(25)環(huán)絲氨酰半胱氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm

(26)環(huán)苯丙氨酰色氨酸或其鹽的含量：0.07×10～0.20×10⁵ppm

(27)環(huán)丙氨酰亮氨酸或其鹽的含量：1.40×10～2.30×10⁵ppm

(28)環(huán)谷氨酰胺酰組氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm

(29)環(huán)精氨酰纈氨酸或其鹽的含量：0.60×10～1.00×10⁵ppm

(30)環(huán)谷氨酰亮氨酸或其鹽的含量：0.70×10～1.10×10⁵ppm

(31)環(huán)亮氨酰色氨酸或其鹽的含量：0.10×10～0.30×10⁵ppm

(32)環(huán)色氨酰色氨酸或其鹽的含量：0.04×10～0.07×10⁵ppm

(33)環(huán)L-丙氨酰脯氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm

(34)環(huán)蛋氨酰精氨酸或其鹽的含量：0.20×10～0.50×10⁵ppm

(35)環(huán)賴(lài)氨酰苯丙氨酸或其鹽的含量：1.00×10～1.60×10⁵ppm

(36)環(huán)苯丙氨酰苯丙氨酸或其鹽的含量：0.30×10～0.60×10⁵ppm

(37)環(huán)色氨酰酪氨酸或其鹽的含量：0.10×10～0.20×10⁵ppm

(38)環(huán)天冬酰纈氨酸或其鹽的含量：0.30×10～0.50×10⁵ppm

(39)環(huán)谷氨酰胺酰異亮氨酸或其鹽的含量：0.50×10～0.80×10⁵ppm

(40)環(huán)丙氨酰絲氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.80×10⁵ppm

(41)環(huán)蛋氨酰組氨酸或其鹽的含量：0.10×10～0.30×10⁵ppm

(42)環(huán)蛋氨酰脯氨酸或其鹽的含量：0.10×10～0.30×10⁵ppm

(43)環(huán)精氨酰亮氨酸或其鹽的含量：1.50×10～2.30×10⁵ppm

(44)環(huán)蛋氨酰谷氨酸或其鹽的含量：0.10×10～0.30×10⁵ppm

(45)環(huán)蛋氨酰丙氨酸或其鹽的含量：0.20×10～0.50×10⁵ppm

(46)環(huán)異亮氨酰谷氨酸或其鹽的含量：0.50×10～0.90×10⁵ppm

(47)環(huán)異亮氨酰絲氨酸或其鹽的含量：0.50×10～0.90×10⁵ppm

(48)環(huán)纈氨酰絲氨酸或其鹽的含量：0.50×10～0.90×10⁵ppm

(49)環(huán)蛋氨酰甘氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm

(50)環(huán)纈氨酰蘇氨酸或其鹽的含量：0.30×10～0.60×10⁵ppm

(51)環(huán)纈氨酰天冬氨酸或其鹽的含量：0.50×10～0.90×10⁵ppm

(52)環(huán)甘氨酰脯氨酸或其鹽的含量：0.30×10～0.50×10⁵ppm

(53)環(huán)亮氨酰脯氨酸或其鹽的含量：0.50×10～0.90×10⁵ppm

(54)環(huán)谷氨酰胺酰甘氨酸或其鹽的含量：0.05×10～0.09×10⁵ppm

(55)環(huán)色氨酰賴(lài)氨酸或其鹽的含量：0.20×10～0.40×10⁵ppm

(56)環(huán)谷氨酰胺酰苯丙氨酸或其鹽的含量：0.30×10～0.60×10⁵ppm

(57)環(huán)賴(lài)氨酰甘氨酸或其鹽的含量：1.00×10～1.60×10⁵ppm

(58)環(huán)絲氨酰賴(lài)氨酸或其鹽的含量：1.60×10～2.60×10⁵ppm

(59)環(huán)纈氨酰賴(lài)氨酸或其鹽的含量：0.90×10～1.50×10⁵ppm

(60)環(huán)天冬酰賴(lài)氨酸或其鹽的含量：0.60×10～1.10×10⁵ppm

(61)環(huán)組氨酰組氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm

(62)環(huán)蘇氨酰組氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm

(63)環(huán)天冬氨酰組氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm

(64)環(huán)天冬酰組氨酸或其鹽的含量：0.10×10～0.30×10⁵ppm

(65)環(huán)精氨酰絲氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm

(66)環(huán)天冬酰蛋氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm

(67)環(huán)谷氨酰胺酰蛋氨酸或其鹽的含量：0.10×10～0.20×10⁵ppm

(68)環(huán)色氨酰精氨酸或其鹽的含量：0.10×10～0.30×10⁵ppm

(69)環(huán)天冬酰精氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm

(70)環(huán)天冬酰脯氨酸或其鹽的含量：0.05×10～0.09×10⁵ppm

(71)環(huán)精氨酰精氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm。

3)根據(jù)1)或2)所述的組合物，其特征在于，作為以氨基酸作為組成單元的環(huán)狀二肽或其鹽，以下述量的范圍包含下述(1)～(10)中的1個(gè)或2個(gè)以上：

(1)環(huán)蘇氨酰酪氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm

(2)環(huán)纈氨酰酪氨酸或其鹽的含量：0.30×10～0.50×10⁵ppm

(3)環(huán)谷氨酰胺酰酪氨酸或其鹽的含量：0.20×10～0.40×10⁵ppm

(4)環(huán)天冬酰異亮氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm

(5)環(huán)精氨酰脯氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm

(6)環(huán)天冬酰甘氨酸或其鹽的含量：0.20×10～0.50×10⁵ppm

(7)環(huán)蛋氨酰纈氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm

(8)環(huán)谷氨酰半胱氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm

(9)環(huán)絲氨酰谷氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm

(10)環(huán)異亮氨酰賴(lài)氨酸或其鹽的含量：0.50×10～0.90×10⁵ppm。

4)一種組合物，其特征在于，以氨基酸作為組成單元的環(huán)狀二肽或其鹽的總量為0.2×10^-2～1.0×10³mg/100mL。

5)根據(jù)4)所述的組合物，其特征在于，以氨基酸作為組成單元的環(huán)狀二肽或其鹽為下述(1)～(71)中的1個(gè)或2個(gè)以上的環(huán)狀二肽或鹽，且以滿(mǎn)足各個(gè)量范圍的量來(lái)含有：

(1)環(huán)蘇氨酰酪氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-2～0.70×10²mg/100mL

(2)環(huán)纈氨酰酪氨酸或其鹽的含量：0.30×10^-2～0.50×10²mg/100mL

(3)環(huán)谷氨酰胺酰酪氨酸或其鹽的含量：0.20×10^-2～0.40×10²mg/100mL

(4)環(huán)天冬酰異亮氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-2～0.70×10²mg/100mL

(5)環(huán)精氨酰脯氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-2～0.70×10²mg/100mL

(6)環(huán)天冬酰甘氨酸或其鹽的含量：0.20×10^-2～0.50×10²mg/100mL

(7)環(huán)蛋氨酰纈氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-2～0.70×10²mg/100mL

(8)環(huán)谷氨酰半胱氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-2～0.70×10²mg/100mL

(9)環(huán)絲氨酰谷氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-2～0.70×10²mg/100mL

(10)環(huán)異亮氨酰賴(lài)氨酸或其鹽的含量：0.50×10^-2～0.90×10²mg/100mL

(11)環(huán)谷氨酰胺酰亮氨酸或其鹽的含量：0.80×10^-2～1.30×10²mg/100mL

(12)環(huán)異亮氨酰蘇氨酸或其鹽的含量：0.20×10^-2～0.50×10²mg/100mL

(13)環(huán)蘇氨酰蘇氨酸或其鹽的含量：0.30×10^-2～0.50×10²mg/100mL

(14)環(huán)蛋氨酰蘇氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-2～0.70×10²mg/100mL

(15)環(huán)丙氨酰半胱氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-2～0.70×10²mg/100mL

(16)環(huán)甘氨酰半胱氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-2～0.70×10²mg/100mL

(17)環(huán)天冬氨酰絲氨酸或其鹽的含量：1.00×10^-2～1.60×10²mg/100mL

(18)環(huán)精氨酰天冬氨酸或其鹽的含量：0.90×10^-2～1.50×10²mg/100mL

(19)環(huán)甘氨酰色氨酸或其鹽的含量：0.10×10^-2～0.30×10²mg/100mL

(20)環(huán)組氨酰苯丙氨酸或其鹽的含量：0.20×10^-2～0.40×10²mg/100mL

(21)環(huán)天冬氨酰亮氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-2～0.80×10²mg/100mL

(22)環(huán)異亮氨酰組氨酸或其鹽的含量：0.70×10^-2～1.20×10²mg/100mL

(23)環(huán)絲氨酰亮氨酸或其鹽的含量：0.70×10^-2～1.10×10²mg/100mL

(24)環(huán)異亮氨酰天冬氨酸或其鹽的含量：0.70～1.10×10²mg/100mL

(25)環(huán)絲氨酰半胱氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-2～0.70×10²mg/100mL

(26)環(huán)苯丙氨酰色氨酸或其鹽的含量：0.07×10^-2～0.20×10²mg/100mL

(27)環(huán)丙氨酰亮氨酸或其鹽的含量：1.40×10^-2～2.30×10²mg/100mL

(28)環(huán)谷氨酰胺酰組氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-2～0.70×10²mg/100mL

(29)環(huán)精氨酰纈氨酸或其鹽的含量：0.60×10^-2～1.00×10²mg/100mL

(30)環(huán)谷氨酰亮氨酸或其鹽的含量：0.70×10^-2～1.10×10²mg/100mL

(31)環(huán)亮氨酰色氨酸或其鹽的含量：0.10×10^-2～0.30×10²mg/100mL

(32)環(huán)色氨酰色氨酸或其鹽的含量：0.04×10^-2～0.07×10²mg/100mL

(33)環(huán)L-丙氨酰脯氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-2～0.70×10²mg/100mL

(34)環(huán)蛋氨酰精氨酸或其鹽的含量：0.20×10^-2～0.50×10²mg/100mL

(35)環(huán)賴(lài)氨酰苯丙氨酸或其鹽的含量：1.00×10^-2～1.60×10²mg/100mL

(36)環(huán)苯丙氨酰苯丙氨酸或其鹽的含量：0.30×10^-2～0.60×10²mg/100mL

(37)環(huán)色氨酰酪氨酸或其鹽的含量：0.10×10^-2～0.20×10²mg/100mL

(38)環(huán)天冬酰纈氨酸或其鹽的含量：0.30×10^-2～0.50×10²mg/100mL

(39)環(huán)谷氨酰胺酰異亮氨酸或其鹽的含量：0.50×10^-2～0.80×10²mg/100mL

(40)環(huán)丙氨酰絲氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-2～0.80×10²mg/100mL

(41)環(huán)蛋氨酰組氨酸或其鹽的含量：0.10×10^-2～0.30×10²mg/100mL

(42)環(huán)蛋氨酰脯氨酸或其鹽的含量：0.10×10^-2～0.30×10²mg/100mL

(43)環(huán)精氨酰亮氨酸或其鹽的含量：1.50×10^-2～2.30×10²mg/100mL

(44)環(huán)蛋氨酰谷氨酸或其鹽的含量：0.10×10^-2～0.30×10²mg/100mL

(45)環(huán)蛋氨酰丙氨酸或其鹽的含量：0.20×10^-2～0.50×10²mg/100mL

(46)環(huán)異亮氨酰谷氨酸或其鹽的含量：0.50×10^-2～0.90×10²mg/100mL

(47)環(huán)異亮氨酰絲氨酸或其鹽的含量：0.50×10^-2～0.90×10²mg/100mL

(48)環(huán)纈氨酰絲氨酸或其鹽的含量：0.50×10^-2～0.90×10²mg/100mL

(49)環(huán)蛋氨酰甘氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-2～0.70×10²mg/100mL

(50)環(huán)纈氨酰蘇氨酸或其鹽的含量：0.30×10^-2～0.60×10²mg/100mL

(51)環(huán)纈氨酰天冬氨酸或其鹽的含量：0.50×10^-2～0.90×10²mg/100mL

(52)環(huán)甘氨酰脯氨酸或其鹽的含量：0.30×10^-2～0.50×10²mg/100mL

(53)環(huán)亮氨酰脯氨酸或其鹽的含量：0.50×10^-2～0.90×10²mg/100mL

(54)環(huán)谷氨酰胺酰甘氨酸或其鹽的含量：0.05×10^-2～0.09×10²mg/100mL

(55)環(huán)色氨酰賴(lài)氨酸或其鹽的含量：0.20×10^-2～0.40×10²mg/100mL

(56)環(huán)谷氨酰胺酰苯丙氨酸或其鹽的含量：0.30×10^-2～0.60×10²mg/100mL

(57)環(huán)賴(lài)氨酰甘氨酸或其鹽的含量：1.00×10^-2～1.60×10²mg/100mL

(58)環(huán)絲氨酰賴(lài)氨酸或其鹽的含量：1.60×10^-2～2.60×10²mg/100mL

(59)環(huán)纈氨酰賴(lài)氨酸或其鹽的含量：0.90×10^-2～1.50×10²mg/100mL

(60)環(huán)天冬酰賴(lài)氨酸或其鹽的含量：0.60×10^-2～1.10×10²mg/100mL

(61)環(huán)組氨酰組氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-2～0.70×10²mg/100mL

(62)環(huán)蘇氨酰組氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-2～0.70×10²mg/100mL

(63)環(huán)天冬氨酰組氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-2～0.70×10²mg/100mL

(64)環(huán)天冬酰組氨酸或其鹽的含量：0.10×10^-2～0.30×10²mg/100mL

(65)環(huán)精氨酰絲氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-2～0.70×10²mg/100mL

(66)環(huán)天冬酰蛋氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-2～0.70×10²mg/100mL

(67)環(huán)谷氨酰胺酰蛋氨酸或其鹽的含量：0.10×10^-2～0.20×10²mg/100mL

(68)環(huán)色氨酰精氨酸或其鹽的含量：0.10×10^-2～0.30×10²mg/100mL

(69)環(huán)天冬酰精氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-2～0.70×10²mg/100mL

(70)環(huán)天冬酰脯氨酸或其鹽的含量：0.05×10^-2～0.09×10²mg/100mL

(71)環(huán)精氨酰精氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-2～0.70×10²mg/100mL。

6)根據(jù)4)或5)所述的組合物，其特征在于，作為以氨基酸作為組成單元的環(huán)狀二肽或其鹽，以下述量的范圍包含下述(1)～(10)中的1個(gè)或2個(gè)以上：

(1)環(huán)蘇氨酰酪氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-2～0.70×10²mg/100mL

(2)環(huán)纈氨酰酪氨酸或其鹽的含量：0.30×10^-2～0.50×10²mg/100mL

(3)環(huán)谷氨酰胺酰酪氨酸或其鹽的含量：0.20×10^-2～0.40×10²mg/100mL

(4)環(huán)天冬酰異亮氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-2～0.70×10²mg/100mL

(5)環(huán)精氨酰脯氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-2～0.70×10²mg/100mL

(6)環(huán)天冬酰甘氨酸或其鹽的含量：0.20×10^-2～0.50×10²mg/100mL

(7)環(huán)蛋氨酰纈氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-2～0.70×10²mg/100mL

(8)環(huán)谷氨酰半胱氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-2～0.70×10²mg/100mL

(9)環(huán)絲氨酰谷氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-2～0.70×10²mg/100mL

(10)環(huán)異亮氨酰賴(lài)氨酸或其鹽的含量：0.50×10^-2～0.90×10²mg/100mL。

7)一種組合物，其特征在于，以氨基酸作為組成單元的環(huán)狀二肽或其鹽的總量為0.20×10^-3～100重量％。

8)根據(jù)7)所述的組合物，其特征在于，以氨基酸作為組成單元的環(huán)狀二肽或其鹽為下述(1)～(71)中的1個(gè)或2個(gè)以上的環(huán)狀二肽或鹽，且以滿(mǎn)足各個(gè)量范圍的量來(lái)含有：

(1)環(huán)蘇氨酰酪氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-3～0.70×10重量％

(2)環(huán)纈氨酰酪氨酸或其鹽的含量：0.30×10^-3～0.50×10重量％

(3)環(huán)谷氨酰胺酰酪氨酸或其鹽的含量：0.20×10^-3～0.40×10重量％

(4)環(huán)天冬酰異亮氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-3～0.70×10重量％

(5)環(huán)精氨酰脯氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-3～0.70×10重量％

(6)環(huán)天冬酰甘氨酸或其鹽的含量：0.20×10^-3～0.50×10重量％

(7)環(huán)蛋氨酰纈氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-3～0.70×10重量％

(8)環(huán)谷氨酰半胱氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-3～0.70×10重量％

(9)環(huán)絲氨酰谷氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-3～0.70×10重量％

(10)環(huán)異亮氨酰賴(lài)氨酸或其鹽的含量：0.50×10^-3～0.90×10重量％

(11)環(huán)谷氨酰胺酰亮氨酸或其鹽的含量：0.80×10^-3～1.30×10重量％

(12)環(huán)異亮氨酰蘇氨酸或其鹽的含量：0.20×10^-3～0.50×10重量％

(13)環(huán)蘇氨酰蘇氨酸或其鹽的含量：0.30×10^-3～0.50×10重量％

(14)環(huán)蛋氨酰蘇氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-3～0.70×10重量％

(15)環(huán)丙氨酰半胱氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-3～0.70×10重量％

(16)環(huán)甘氨酰半胱氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-3～0.70×10重量％

(17)環(huán)天冬氨酰絲氨酸或其鹽的含量：1.00×10^-3～1.60×10重量％

(18)環(huán)精氨酰天冬氨酸或其鹽的含量：0.90×10^-3～1.50×10重量％

(19)環(huán)甘氨酰色氨酸或其鹽的含量：0.10×10^-3～0.30×10重量％

(20)環(huán)組氨酰苯丙氨酸或其鹽的含量：0.20×10^-3～0.40×10重量％

(21)環(huán)天冬氨酰亮氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-3～0.80×10重量％

(22)環(huán)異亮氨酰組氨酸或其鹽的含量：0.70×10^-3～1.20×10重量％

(23)環(huán)絲氨酰亮氨酸或其鹽的含量：0.70×10^-3～1.10×10重量％

(24)環(huán)異亮氨酰天冬氨酸或其鹽的含量：0.70×10^-3～1.10×10重量％

(25)環(huán)絲氨酰半胱氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-3～0.70×10重量％

(26)環(huán)苯丙氨酰色氨酸或其鹽的含量：0.07×10^-3～0.20×10重量％

(27)環(huán)丙氨酰亮氨酸或其鹽的含量：1.40×10^-3～2.30×10重量％

(28)環(huán)谷氨酰胺酰組氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-3～0.70×10重量％

(29)環(huán)精氨酰纈氨酸或其鹽的含量：0.60×10^-3～1.00×10重量％

(30)環(huán)谷氨酰亮氨酸或其鹽的含量：0.70×10^-3～1.10×10重量％

(31)環(huán)亮氨酰色氨酸或其鹽的含量：0.10×10^-3～0.30×10重量％

(32)環(huán)色氨酰色氨酸或其鹽的含量：0.04×10^-3～0.07×10重量％

(33)環(huán)L-丙氨酰脯氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-3～0.70×10重量％

(34)環(huán)蛋氨酰精氨酸或其鹽的含量：0.20×10^-3～0.50×10重量％

(35)環(huán)賴(lài)氨酰苯丙氨酸或其鹽的含量：1.00×10^-3～1.60×10重量％

(36)環(huán)苯丙氨酰苯丙氨酸或其鹽的含量：0.30×10^-3～0.60×10重量％

(37)環(huán)色氨酰酪氨酸或其鹽的含量：0.10×10^-3～0.20×10重量％

(38)環(huán)天冬酰纈氨酸或其鹽的含量：0.30×10^-3～0.50×10重量％

(39)環(huán)谷氨酰胺酰異亮氨酸或其鹽的含量：0.50×10^-3～0.80×10重量％

(40)環(huán)丙氨酰絲氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-3～0.80×10重量％

(41)環(huán)蛋氨酰組氨酸或其鹽的含量：0.10×10^-3～0.30×10重量％

(42)環(huán)蛋氨酰脯氨酸或其鹽的含量：0.10×10^-3～0.30×10重量％

(43)環(huán)精氨酰亮氨酸或其鹽的含量：1.50×10^-3～2.30×10重量％

(44)環(huán)蛋氨酰谷氨酸或其鹽的含量：0.10×10^-30～0.30×10重量％

(45)環(huán)蛋氨酰丙氨酸或其鹽的含量：0.20×10^-3～0.50×10重量％

(46)環(huán)異亮氨酰谷氨酸或其鹽的含量：0.50×10^-3～0.90×10重量％

(47)環(huán)異亮氨酰絲氨酸或其鹽的含量：0.50×10^-3～0.90×10重量％

(48)環(huán)纈氨酰絲氨酸或其鹽的含量：0.50×10^-3～0.90×10重量％

(49)環(huán)蛋氨酰甘氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-3～0.70×10重量％

(50)環(huán)纈氨酰蘇氨酸或其鹽的含量：0.30×10^-3～0.60×10重量％

(51)環(huán)纈氨酰天冬氨酸或其鹽的含量：0.50×10^-3～0.90×10重量％

(52)環(huán)甘氨酰脯氨酸或其鹽的含量：0.30×10^-3～0.50×10重量％

(53)環(huán)亮氨酰脯氨酸或其鹽的含量：0.50×10^-3～0.90×10重量％

(54)環(huán)谷氨酰胺酰甘氨酸或其鹽的含量：0.05×10^-3～0.09×10重量％

(55)環(huán)色氨酰賴(lài)氨酸或其鹽的含量：0.20×10^-3～0.40×10重量％

(56)環(huán)谷氨酰胺酰苯丙氨酸或其鹽的含量：0.30×10^-3～0.60×10重量％

(57)環(huán)賴(lài)氨酰甘氨酸或其鹽的含量：1.00×10^-3～1.60×10重量％

(58)環(huán)絲氨酰賴(lài)氨酸或其鹽的含量：1.60×10^-3～2.60×10重量％

(59)環(huán)纈氨酰賴(lài)氨酸或其鹽的含量：0.90×10^-3～1.50×10重量％

(60)環(huán)天冬酰賴(lài)氨酸或其鹽的含量：0.60×10^-3～1.10×10重量％

(61)環(huán)組氨酰組氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-3～0.70×10重量％

(62)環(huán)蘇氨酰組氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-3～0.70×10重量％

(63)環(huán)天冬氨酰組氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-3～0.70×10重量％

(64)環(huán)天冬酰組氨酸或其鹽的含量：0.10×10^-3～0.30×10重量％

(65)環(huán)精氨酰絲氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-3～0.70×10重量％

(66)環(huán)天冬酰蛋氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-3～0.70×10重量％

(67)環(huán)谷氨酰胺酰蛋氨酸或其鹽的含量：0.10×10^-3～0.20×10重量％

(68)環(huán)色氨酰精氨酸或其鹽的含量：0.10×10^-3～0.30×10重量％

(69)環(huán)天冬酰精氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-3～0.70×10重量％

(70)環(huán)天冬酰脯氨酸或其鹽的含量：0.05×10^-3～0.09×10重量％

(71)環(huán)精氨酰精氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-3～0.70×10重量％。

9)根據(jù)7)或8)所述的組合物，其特征在于，作為以氨基酸作為組成單元的環(huán)狀二肽或其鹽，以下述量的范圍來(lái)包含下述(1)～(10)中的1個(gè)或2個(gè)以上：

(1)環(huán)蘇氨酰酪氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-3～0.70×10重量％

(2)環(huán)纈氨酰酪氨酸或其鹽的含量：0.30×10^-3～0.50×10重量％

(3)環(huán)谷氨酰胺酰酪氨酸或其鹽的含量：0.20×10^-3～0.40×10重量％

(4)環(huán)天冬酰異亮氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-3～0.70×10重量％

(5)環(huán)精氨酰脯氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-3～0.70×10重量％

(6)環(huán)天冬酰甘氨酸或其鹽的含量：0.20×10^-3～0.50×10重量％

(7)環(huán)蛋氨酰纈氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-3～0.70×10重量％

(8)環(huán)谷氨酰半胱氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-3～0.70×10重量％

(9)環(huán)絲氨酰谷氨酸或其鹽的含量：0.40×10^-3～0.70×10重量％

(10)環(huán)異亮氨酰賴(lài)氨酸或其鹽的含量：0.50×10^-3～0.90×10重量％。

10)根據(jù)1)～9)中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，以氨基酸作為組成單元的環(huán)狀二肽從大豆中得到。

11)根據(jù)1)～9)中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，以氨基酸作為組成單元的環(huán)狀二肽從茶中得到。

以本發(fā)明的氨基酸作為組成單元的高含有環(huán)狀二肽的組合物可安全且經(jīng)長(zhǎng)期攝取，具有優(yōu)異的生理作用，例如糖代謝改善作用。

附圖說(shuō)明

圖1表示給予大豆肽熱處理物后的血漿中活性型GLP-1量。

圖2表示給予大豆肽熱處理物及大豆肽后的糖負(fù)荷試驗(yàn)的結(jié)果。

圖3表示給予茶肽熱處理物后的糖負(fù)荷試驗(yàn)的結(jié)果。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明的一個(gè)方式為以氨基酸作為組成單元的環(huán)狀二肽或其鹽的總量為0.2×10～1.0×10⁶ppm的組合物。另外，本發(fā)明的一個(gè)方式為以氨基酸作為組成單元的環(huán)狀二肽或其鹽的總量為0.2×10^-2～1.0×10³mg/100mL的組合物。進(jìn)而，本發(fā)明的一個(gè)方式為以氨基酸作為組成單元的環(huán)狀二肽或其鹽的總量為0.20×10^-3～100重量％的組合物。

更優(yōu)選本發(fā)明的一個(gè)方式為以氨基酸作為組成單元的環(huán)狀二肽或其鹽的總量為2×10²～1.0×10⁵ppm的組合物。另外，本發(fā)明的一個(gè)方式為以氨基酸作為組成單元的環(huán)狀二肽或其鹽的總量為0.2×10^-1～1.0×10²mg/100mL、進(jìn)一步優(yōu)選為0.2×10～1.0×10³mg/100mL的組合物。進(jìn)而本發(fā)明的一個(gè)方式為以氨基酸作為組成單元的環(huán)狀二肽或其鹽的總量為0.20×10^-2～10重量％的組合物。

在此，以所述氨基酸作為組成單元的環(huán)狀二肽或其鹽的總量是指由環(huán)蘇氨酰酪氨酸〔Cyclo(Thr-Tyr)〕、環(huán)纈氨酰酪氨酸〔Cyclo(Val-Tyr)〕、環(huán)谷氨酰胺酰酪氨酸〔Cyclo(Gln-Tyr)〕、環(huán)天冬酰異亮氨酸〔Cyclo(Asn-Ile)〕、環(huán)精氨酰脯氨酸〔Cyclo(Arg-Pro)〕、環(huán)天冬酰甘氨酸〔Cyclo(Asn-Gly)〕、環(huán)蛋氨酰纈氨酸〔Cyclo(Met-Val)〕、環(huán)谷氨酰半胱氨酸〔Cyclo(Glu-Cys)〕、環(huán)絲氨酰谷氨酸〔Cyclo(Ser-Glu)〕、環(huán)異亮氨酰賴(lài)氨酸〔Cyclo(Ile-Lys)〕、環(huán)谷氨酰胺酰亮氨酸〔Cyclo(Gln-Leu)〕、環(huán)異亮氨酰蘇氨酸〔Cyclo(Ile-Thr)〕、環(huán)蘇氨酰蘇氨酸〔Cyclo(Thr-Thr)〕、環(huán)蛋氨酰蘇氨酸〔Cyclo(Met-Thr)〕、環(huán)丙氨酰半胱氨酸〔Cyclo(Ala-Cys)〕、環(huán)甘氨酰半胱氨酸〔Cyclo(Gly-Cys)〕、環(huán)天冬氨酰絲氨酸〔Cyclo(Asp-Ser)〕、環(huán)精氨酰天冬氨酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、環(huán)甘氨酰色氨酸〔Cyclo(Gly-Trp)〕、環(huán)組氨酰苯丙氨酸〔Cyclo(His-Phe)〕、環(huán)天冬氨酰亮氨酸〔Cyclo(Asp-Leu)〕、環(huán)異亮氨酰組氨酸〔Cyclo(Ile-His)〕、環(huán)絲氨酰亮氨酸〔Cyclo(Ser-Leu)〕、環(huán)異亮氨酰天冬氨酸〔Cyclo(Ile-Asp)〕、環(huán)絲氨酰半胱氨酸〔Cyclo(Ser-Cys)〕、環(huán)苯丙氨酰色氨酸〔Cyclo(Phe-Trp)〕、環(huán)丙氨酰亮氨酸〔Cyclo(Ala-Leu)〕、環(huán)谷氨酰胺酰組氨酸〔Cyclo(Gln-His)〕、環(huán)精氨酰纈氨酸〔Cyclo(Arg-Val)〕、環(huán)谷氨酰亮氨酸〔Cyclo(Glu-Leu)〕、環(huán)亮氨酰色氨酸〔Cyclo(Leu-Trp)〕、環(huán)色氨酰色氨酸〔Cyclo(Trp-Trp)〕、環(huán)L-丙氨酰脯氨酸〔Cyclo(L-Ala-Pro)〕、環(huán)蛋氨酰精氨酸〔Cyclo(Met-Arg)〕、環(huán)賴(lài)氨酰苯丙氨酸〔Cyclo(Lys-Phe)〕、環(huán)苯丙氨酰苯丙氨酸〔Cyclo(Phe-Phe)〕、環(huán)色氨酰酪氨酸〔Cyclo(Trp-Tyr)〕、環(huán)天冬酰纈氨酸〔Cyclo(Asn-Val)〕、環(huán)谷氨酰胺酰異亮氨酸〔Cyclo(Gln-Ile)〕、環(huán)丙氨酰絲氨酸〔Cyclo(Ala-Ser)〕、環(huán)蛋氨酰組氨酸〔Cyclo(Met-His)〕、環(huán)蛋氨酰脯氨酸〔Cyclo(Met-Pro)〕、環(huán)精氨酰亮氨酸〔Cyclo(Arg-Leu)〕、環(huán)蛋氨酰谷氨酸〔Cyclo(Met-Glu)〕、環(huán)蛋氨酰丙氨酸〔Cyclo(Met-Ala)〕、環(huán)異亮氨酰谷氨酸〔Cyclo(Ile-Glu)〕、環(huán)異亮氨酰絲氨酸〔Cyclo(Ile-Ser)〕、環(huán)纈氨酰絲氨酸〔Cyclo(Val-Ser)〕、環(huán)蛋氨酰甘氨酸〔Cyclo(Met-Gly)〕、環(huán)纈氨酰蘇氨酸〔Cyclo(Val-Thr)〕、環(huán)纈氨酰天冬氨酸〔Cyclo(Val-Asp)〕、環(huán)甘氨酰脯氨酸〔Cyclo(Gly-Pro)〕、環(huán)亮氨酰脯氨酸〔Cyclo(Leu-Pro)〕、環(huán)谷氨酰胺酰甘氨酸〔Cyclo(Gln-Gly)〕、環(huán)色氨酰賴(lài)氨酸〔Cyclo(Trp-Lys)〕、環(huán)谷氨酰胺酰苯丙氨酸〔Cyclo(Gln-Phe)〕、環(huán)賴(lài)氨酰甘氨酸〔Cyclo(Lys-Gly)〕、環(huán)絲氨酰賴(lài)氨酸〔Cyclo(Ser-Lys)〕、環(huán)纈氨酰賴(lài)氨酸〔Cyclo(Val-Lys)〕、環(huán)天冬酰賴(lài)氨酸〔Cyclo(Asn-Lys)〕、環(huán)組氨酰組氨酸〔Cyclo(His-His)〕、環(huán)蘇氨酰組氨酸〔Cyclo(Thr-His)〕、環(huán)天冬氨酰組氨酸〔Cyclo(Asp-His)〕、環(huán)天冬酰組氨酸〔Cyclo(Asn-His)〕、環(huán)精氨酰絲氨酸〔Cyclo(Arg-Ser)〕、環(huán)天冬酰蛋氨酸〔Cyclo(Asn-Met)〕、環(huán)谷氨酰胺酰蛋氨酸〔Cyclo(Gln-Met)〕、環(huán)色氨酰精氨酸〔Cyclo(Trp-Arg)〕、環(huán)天冬酰精氨酸〔Cyclo(Asn-Arg)〕、環(huán)天冬酰脯氨酸〔Cyclo(Asn-Pro)〕、及環(huán)精氨酰精氨酸〔Cyclo(Arg-Arg)〕構(gòu)成的組A的環(huán)狀二肽或其鹽的總量。

以本發(fā)明的氨基酸作為組成單元的高含有環(huán)狀二肽的組合物含有選自組A中的1個(gè)或2個(gè)以上的環(huán)狀二肽或其鹽，其特征在于，該環(huán)狀二肽或其鹽的含量為特定量。且，在本說(shuō)明書(shū)中，只要環(huán)狀二肽中的氨基酸的構(gòu)成相同，則它們的記載順序任一個(gè)在先均可，例如，Cyclo(Trp-Tyr)與Cyclo(Tyr-Trp)為相同的環(huán)狀二肽。

構(gòu)成本發(fā)明的環(huán)狀二肽的2個(gè)氨基酸為氨基酸A、氨基酸B時(shí)，氨基酸A的羧基與氨基酸B的氨基脫水縮合，且具有氨基酸A的氨基與氨基酸B的羧基脫水縮合的結(jié)構(gòu)。構(gòu)成氨基酸的至少1個(gè)優(yōu)選堿性氨基酸，進(jìn)一步優(yōu)選精氨酸，但并不限定于此。

本發(fā)明的高含有環(huán)狀二肽的組合物只要以特定量含有所述組A的71個(gè)環(huán)狀二肽中的1個(gè)或2個(gè)以上的環(huán)狀二肽或其鹽即可。且，在本說(shuō)明書(shū)中，有時(shí)概括環(huán)狀二肽或其鹽而簡(jiǎn)稱(chēng)為環(huán)狀二肽。

關(guān)于所述特定量，如下所示。且，下述量在以下的方式1～3中也適用。另外，以下雖然用ppm標(biāo)注，但本領(lǐng)域技術(shù)人員可知可通過(guò)mg/100ml、重量％進(jìn)行適當(dāng)換算來(lái)標(biāo)注。

(1)環(huán)蘇氨酰酪氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm、優(yōu)選0.40×10²～0.70×10⁴ppm。

(2)環(huán)纈氨酰酪氨酸或其鹽的含量：0.30×10～0.50×10⁵ppm、優(yōu)選0.30×10²～0.50×10⁴ppm。

(3)環(huán)谷氨酰胺酰酪氨酸或其鹽的含量：0.20×10～0.40×10⁵ppm、優(yōu)選0.20×10²～0.40×10⁴ppm。

(4)環(huán)天冬酰異亮氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm、優(yōu)選0.40×10²～0.70×10⁴ppm。

(5)環(huán)精氨酰脯氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm、優(yōu)選0.40×10²～0.70×10⁴ppm。

(6)環(huán)天冬酰甘氨酸或其鹽的含量：0.20×10～0.50×10⁵ppm、優(yōu)選0.20×10²～0.50×10⁴ppm。

(7)環(huán)蛋氨酰纈氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm、優(yōu)選0.40×10²～0.70×10⁴ppm。

(8)環(huán)谷氨酰半胱氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm、優(yōu)選0.40×10²～0.70×10⁴ppm。

(9)環(huán)絲氨酰谷氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm、優(yōu)選0.40×10²～0.70×10⁴ppm。

(10)環(huán)異亮氨酰賴(lài)氨酸或其鹽的含量：0.50×10～0.90×10⁵ppm、優(yōu)選0.50×10²～0.90×10⁴ppm。

(11)環(huán)谷氨酰胺酰亮氨酸或其鹽的含量：0.80×10～1.30×10⁵ppm、優(yōu)選0.80×10²～1.30×10⁴ppm。

(12)環(huán)異亮氨酰蘇氨酸或其鹽的含量：0.20×10～0.50×10⁵ppm、優(yōu)選0.20×10²～0.50×10⁴ppm。

(13)環(huán)蘇氨酰蘇氨酸或其鹽的含量：0.30×10～0.50×10⁵ppm、優(yōu)選0.30×10²～0.50×10⁴ppm。

(14)環(huán)蛋氨酰蘇氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm、優(yōu)選0.40×10²～0.70×10⁴ppm。

(15)環(huán)丙氨酰半胱氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm、優(yōu)選0.40×10²～0.70×10⁴ppm。

(16)環(huán)甘氨酰半胱氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm、優(yōu)選0.40×10²～0.70×10⁴ppm。

(17)環(huán)天冬氨酰絲氨酸或其鹽的含量：1.00×10～1.60×10⁵ppm、優(yōu)選1.00×10²～1.60×10⁴ppm。

(18)環(huán)精氨酰天冬氨酸或其鹽的含量：0.90×10～1.50×10⁵ppm、優(yōu)選0.90×10²～1.50×10⁴ppm。

(19)環(huán)甘氨酰色氨酸或其鹽的含量：0.10×10～0.30×10⁵ppm、優(yōu)選0.10×10²～0.30×10⁴ppm。

(20)環(huán)組氨酰苯丙氨酸或其鹽的含量：0.20×10～0.40×10⁵ppm、優(yōu)選0.20×10²～0.40×10⁴ppm。

(21)環(huán)天冬氨酰亮氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.80×10⁵ppm、優(yōu)選0.40×10²～0.80×10⁴ppm。

(22)環(huán)異亮氨酰組氨酸或其鹽的含量：0.70×10～1.20×10⁵ppm、優(yōu)選0.70×10²～1.20×10⁴ppm。

(23)環(huán)絲氨酰亮氨酸或其鹽的含量：0.70×10～1.10×10⁵ppm、優(yōu)選0.70×10²～1.10×10⁴ppm。

(24)環(huán)異亮氨酰天冬氨酸或其鹽的含量：0.70×10～1.10×10⁵ppm、優(yōu)選0.70×10²～1.10×10⁴ppm。

(25)環(huán)絲氨酰半胱氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm、優(yōu)選0.40×10²～0.70×10⁴ppm。

(26)環(huán)苯丙氨酰色氨酸或其鹽的含量：0.07×10～0.20×10⁵ppm、優(yōu)選0.07×10²～0.20×10⁴ppm。

(27)環(huán)丙氨酰亮氨酸或其鹽的含量：1.40×10～2.30×10⁵ppm、優(yōu)選1.40×10²～2.30×10⁴ppm。

(28)環(huán)谷氨酰胺酰組氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm、優(yōu)選0.40×10²～0.70×10⁴ppm。

(29)環(huán)精氨酰纈氨酸或其鹽的含量：0.60×10～1.00×10⁵ppm、優(yōu)選0.60×10²～1.00×10⁴ppm。

(30)環(huán)谷氨酰亮氨酸或其鹽的含量：0.70×10～1.10×10⁵ppm、優(yōu)選0.70×10²～1.10×10⁴ppm。

(31)環(huán)亮氨酰色氨酸或其鹽的含量：0.10×10～0.30×10⁵ppm、優(yōu)選0.10×10²～0.30×10⁴ppm。

(32)環(huán)色氨酰色氨酸或其鹽的含量：0.04×10～0.07×10⁵ppm、優(yōu)選0.04×10²～0.07×10⁴ppm。

(33)環(huán)L-丙氨酰脯氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm、優(yōu)選0.40×10²～0.70×10⁴ppm。

(34)環(huán)蛋氨酰精氨酸或其鹽的含量：0.20×10～0.50×10⁵ppm、優(yōu)選0.20×10²～0.50×10⁴ppm。

(35)環(huán)賴(lài)氨酰苯丙氨酸或其鹽的含量：1.00×10～1.60×10⁵ppm、優(yōu)選1.00×10²～1.60×10⁴ppm。

(36)環(huán)苯丙氨酰苯丙氨酸或其鹽的含量：0.30×10～0.60×10⁵ppm、優(yōu)選0.30×10²～0.60×10⁴ppm。

(37)環(huán)色氨酰酪氨酸或其鹽的含量：0.10×10～0.20×10⁵ppm、優(yōu)選0.10×10²～0.20×10⁴ppm。

(38)環(huán)天冬酰纈氨酸或其鹽的含量：0.30×10～0.50×10⁵ppm、優(yōu)選0.30×10²～0.50×10⁴ppm。

(39)環(huán)谷氨酰胺酰異亮氨酸或其鹽的含量：0.50×10～0.80×10⁵ppm、優(yōu)選0.50×10²～0.80×10⁴ppm。

(40)環(huán)丙氨酰絲氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.80×10⁵ppm、優(yōu)選0.40×10²～0.80×10⁴ppm。

(41)環(huán)蛋氨酰組氨酸或其鹽的含量：0.10×10～0.30×10⁵ppm、優(yōu)選0.10×10²～0.30×10⁴ppm。

(42)環(huán)蛋氨酰脯氨酸或其鹽的含量：0.10×10～0.30×10⁵ppm、優(yōu)選0.10×10²～0.30×10⁴ppm。

(43)環(huán)精氨酰亮氨酸或其鹽的含量：1.50×10～2.30×10⁵ppm、優(yōu)選1.50×10²～2.30×10⁴ppm。

(44)環(huán)蛋氨酰谷氨酸或其鹽的含量：0.10×10～0.30×10⁵ppm、優(yōu)選0.10×10²～0.30×10⁴ppm。

(45)環(huán)蛋氨酰丙氨酸或其鹽的含量：0.20×10～0.50×10⁵ppm、優(yōu)選0.20×10²～0.50×10⁴ppm。

(46)環(huán)異亮氨酰谷氨酸或其鹽的含量：0.50×10～0.90×10⁵ppm、優(yōu)選0.50×10²～0.90×10⁴ppm。

(47)環(huán)異亮氨酰絲氨酸或其鹽的含量：0.50×10～0.90×10⁵ppm、優(yōu)選0.50×10²～0.90×10⁴ppm。

(48)環(huán)纈氨酰絲氨酸或其鹽的含量：0.50×10～0.90×10⁵ppm、優(yōu)選0.50×10²～0.90×10⁴ppm。

(49)環(huán)蛋氨酰甘氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm、優(yōu)選0.40×10²～0.70×10⁴ppm。

(50)環(huán)纈氨酰蘇氨酸或其鹽的含量：0.30×10～0.60×10⁵ppm、優(yōu)選0.30×10²～0.60×10⁴ppm。

(51)環(huán)纈氨酰天冬氨酸或其鹽的含量：0.50×10～0.90×10⁵ppm、優(yōu)選0.50×10²～0.90×10⁴ppm。

(52)環(huán)甘氨酰脯氨酸或其鹽的含量：0.30×10～0.50×10⁵ppm、優(yōu)選0.30×10²～0.50×10⁴ppm。

(53)環(huán)亮氨酰脯氨酸或其鹽的含量：0.50×10～0.90×10⁵ppm、優(yōu)選0.50×10²～0.90×10⁴ppm。

(54)環(huán)谷氨酰胺酰甘氨酸或其鹽的含量：0.05×10～0.09×10⁵ppm、優(yōu)選0.05×10²～0.09×10⁴ppm。

(55)環(huán)色氨酰賴(lài)氨酸或其鹽的含量：0.20×10～0.40×10⁵ppm、優(yōu)選0.20×10²～0.40×10⁴ppm。

(56)環(huán)谷氨酰胺酰苯丙氨酸或其鹽的含量：0.30×10～0.60×10⁵ppm、優(yōu)選0.30×10²～0.60×10⁴ppm。

(57)環(huán)賴(lài)氨酰甘氨酸或其鹽的含量：1.00×10～1.60×10⁵ppm、優(yōu)選1.00×10²～1.60×10⁴ppm。

(58)環(huán)絲氨酰賴(lài)氨酸或其鹽的含量：1.60×10～2.60×10⁵ppm、優(yōu)選1.60×10²～2.60×10⁴ppm。

(59)環(huán)纈氨酰賴(lài)氨酸或其鹽的含量：0.90×10～1.50×10⁵ppm、優(yōu)選0.90×10²～1.50×10⁴ppm。

(60)環(huán)天冬酰賴(lài)氨酸或其鹽的含量：0.60×10～1.10×10⁵ppm、優(yōu)選0.60×10²～1.10×10⁴ppm。

(61)環(huán)組氨酰組氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm、優(yōu)選0.40×10²～0.70×10⁴ppm。

(62)環(huán)蘇氨酰組氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm、優(yōu)選0.40×10²～0.70×10⁴ppm。

(63)環(huán)天冬氨酰組氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm、優(yōu)選0.40×10²～0.70×10⁴ppm。

(64)環(huán)天冬酰組氨酸或其鹽的含量：0.10×10～0.30×10⁵ppm、優(yōu)選0.10×10²～0.30×10⁴ppm。

(65)環(huán)精氨酰絲氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm、優(yōu)選0.40×10²～0.70×10⁴ppm。

(66)環(huán)天冬酰蛋氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm、優(yōu)選0.40×10²～0.70×10⁴ppm。

(67)環(huán)谷氨酰胺酰蛋氨酸或其鹽的含量：0.10×10～0.20×10⁵ppm、優(yōu)選0.10×10²～0.20×10⁴ppm。

(68)環(huán)色氨酰精氨酸或其鹽的含量：0.10×10～0.30×10⁵ppm、優(yōu)選0.10×10²～0.30×10⁴ppm。

(69)環(huán)天冬酰精氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm、優(yōu)選0.40×10²～0.70×10⁴ppm。

(70)環(huán)天冬酰脯氨酸或其鹽的含量：0.05×10～0.09×10⁵ppm、優(yōu)選0.05×10²～0.09×10⁴ppm。

(71)環(huán)精氨酰精氨酸或其鹽的含量：0.40×10～0.70×10⁵ppm、優(yōu)選0.40×10²～0.70×10⁴ppm。

本發(fā)明的組合物只要含有所述組A的71個(gè)環(huán)狀二肽中的1個(gè)或2個(gè)以上的環(huán)狀二肽或其鹽即可。其中，從GLP-1分泌促進(jìn)效果的觀點(diǎn)出發(fā)，作為環(huán)狀二肽，優(yōu)選至少含有選自環(huán)蘇氨酰酪氨酸、環(huán)纈氨酰酪氨酸、環(huán)谷氨酰胺酰酪氨酸、環(huán)天冬酰異亮氨酸、環(huán)精氨酰脯氨酸、環(huán)天冬酰甘氨酸、環(huán)蛋氨酰纈氨酸、環(huán)谷氨酰半胱氨酸、環(huán)絲氨酰谷氨酸、環(huán)異亮氨酰賴(lài)氨酸、環(huán)谷氨酰胺酰亮氨酸、環(huán)異亮氨酰蘇氨酸、環(huán)蘇氨酰蘇氨酸、環(huán)蛋氨酰蘇氨酸、環(huán)丙氨酰半胱氨酸、環(huán)甘氨酰半胱氨酸、環(huán)天冬氨酰絲氨酸、環(huán)精氨酰天冬氨酸、環(huán)甘氨酰色氨酸、環(huán)組氨酰苯丙氨酸、環(huán)天冬氨酰亮氨酸、環(huán)異亮氨酰組氨酸、環(huán)絲氨酰亮氨酸、環(huán)異亮氨酰天冬氨酸、環(huán)絲氨酰半胱氨酸、環(huán)苯丙氨酰色氨酸、環(huán)丙氨酰亮氨酸、環(huán)谷氨酰胺酰組氨酸、環(huán)精氨酰纈氨酸、環(huán)谷氨酰亮氨酸、環(huán)亮氨酰色氨酸、環(huán)色氨酰色氨酸、環(huán)L-丙氨酰脯氨酸、環(huán)蛋氨酰精氨酸、環(huán)賴(lài)氨酰苯丙氨酸、環(huán)苯丙氨酰苯丙氨酸、環(huán)色氨酰酪氨酸、環(huán)天冬酰纈氨酸、及環(huán)谷氨酰胺酰異亮氨酸中的1個(gè)或2個(gè)以上的環(huán)狀二肽或其鹽(以下，也將上述39種環(huán)狀二肽的組稱(chēng)作“組B”。)。更優(yōu)選至少含有選自以酪氨酸作為構(gòu)成氨基酸之一的環(huán)蘇氨酰酪氨酸、環(huán)纈氨酰酪氨酸、環(huán)谷氨酰胺酰酪氨酸，及環(huán)天冬酰異亮氨酸、環(huán)精氨酰脯氨酸、環(huán)天冬酰甘氨酸、環(huán)蛋氨酰纈氨酸、環(huán)谷氨酰半胱氨酸、環(huán)絲氨酰谷氨酸及環(huán)異亮氨酰賴(lài)氨酸中的1個(gè)或2個(gè)以上的環(huán)狀二肽或其鹽(以下，也將上述10種環(huán)狀二肽的組稱(chēng)作“組C”。)。

由于本發(fā)明的組合物具有含有有效量的所述環(huán)狀二肽或其鹽的特征，據(jù)此能夠促進(jìn)GLP-1的分泌來(lái)改善糖代謝，故而可適合用于需要糖代謝改善的疾病。作為這樣的疾病，可列舉糖尿病及肥胖癥，對(duì)上述疾病的預(yù)防及治療有效。

本發(fā)明的組合物作為以上述疾病的預(yù)防或改善為目標(biāo)的保健功能食品、健康食品，例如可附上用于高血糖、肥胖的預(yù)防及/或改善之意的標(biāo)注來(lái)提供，對(duì)血糖值高的人、稍有些肥胖的人、有代謝綜合癥趨勢(shì)的人等極為有用。

在本說(shuō)明書(shū)中，環(huán)狀二肽的鹽是指所述環(huán)狀二肽在藥理學(xué)上允許的任意的鹽(包含無(wú)機(jī)鹽及有機(jī)鹽)，例如，可列舉所述環(huán)狀二肽的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、有機(jī)酸鹽(醋酸鹽、檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、丙酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、苦味酸鹽、苯磺酸鹽等)等。

本發(fā)明中所使用的環(huán)狀二肽可根據(jù)該領(lǐng)域公知的方法來(lái)制備。例如，還可通過(guò)化學(xué)合成方法或酶法、微生物發(fā)酵法來(lái)制造，還可通過(guò)使直鏈肽進(jìn)行脫水·環(huán)化反應(yīng)來(lái)合成，還可根據(jù)日本特開(kāi)2003-252896號(hào)公報(bào)、J.Peptide Sci.，10，737-737(2004)記載的方法來(lái)制備。例如，可適合地使用將通過(guò)酶處理、熱處理所得到的大豆肽或茶肽進(jìn)一步進(jìn)行熱處理所得到的處理物。即，在本發(fā)明中，以氨基酸作為組成單元的環(huán)狀二肽還可從大豆或茶中得到。

將含有大豆肽的溶液進(jìn)行熱處理所得到的處理物可如下制備，具體而言，例如使大豆肽以20～500g/mL的濃度溶解到水中，在40～150℃的條件下進(jìn)行5分鐘～120小時(shí)加熱。對(duì)于所得到的處理物，根據(jù)期望還可進(jìn)行過(guò)濾、離心分離、濃縮、超濾、冷凍干燥、粉末化等的處理。

將含有茶肽的溶液進(jìn)行熱處理所得到的處理物可如下制備，具體而言，例如使茶肽以20～500g/mL的濃度溶解到水中，在40～150℃的條件下進(jìn)行5分鐘～120小時(shí)加熱。對(duì)于所得到的處理物，根據(jù)期望還可進(jìn)行過(guò)濾、離心分離、濃縮、超濾、冷凍干燥、粉末化等的處理。

環(huán)狀二肽的鹽可通過(guò)該領(lǐng)域公知的任意方法由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地制備。

本發(fā)明的組合物以特定量含有這樣的環(huán)狀二肽或其鹽，根據(jù)該組合物的用途，可列舉以下3個(gè)方式。且，各方式中的環(huán)狀二肽或其鹽的含量可根據(jù)公知的方法來(lái)測(cè)定，例如，可通過(guò)供于LC-MS/MS來(lái)測(cè)定。

＜方式1＞

方式1為含有所述環(huán)狀二肽或其鹽的提取物組合物。提取物組合物是指如下組合物：例如直接含有對(duì)包含所述環(huán)狀二肽或該環(huán)狀二肽的構(gòu)成氨基酸的材料進(jìn)行處理而制備的物質(zhì)或含有將該制備物根據(jù)公知的方法進(jìn)行稀釋或濃縮、純化的物質(zhì)，可直接制劑化，或者也可作為醫(yī)藥品、醫(yī)藥部外品(Quasi drug)飲食品(健康食品)等的原材料使用。

方式1中的各環(huán)狀二肽或其鹽的含量可參照上述記載。

另外，作為滿(mǎn)足前述所列舉的各成分含量的成分?jǐn)?shù)，為1個(gè)成分以上、優(yōu)選3個(gè)成分以上、更優(yōu)選7個(gè)成分以上、進(jìn)一步優(yōu)選11個(gè)成分以上。

方式1中的所述環(huán)狀二肽或其鹽的含量，關(guān)于各成分如下所述，作為環(huán)狀二肽或其鹽的總含量，優(yōu)選0.2×10ppm以上、更優(yōu)選0.2×10²ppm以上、進(jìn)一步優(yōu)選0.4×10²ppm以上，優(yōu)選1.0×10⁶ppm以下、更優(yōu)選1.0×10⁵ppm以下、進(jìn)一步優(yōu)選0.5×10⁵ppm以下。

另外，GLP-1分泌促進(jìn)作用高的組B的環(huán)狀二肽的總含量如下，更優(yōu)選組C的環(huán)狀二肽的總含量如下，優(yōu)選0.2×10ppm以上、更優(yōu)選0.2×10²ppm以上、進(jìn)一步優(yōu)選0.4×10²ppm以上，優(yōu)選1.0×10⁶ppm以下、更優(yōu)選1.0×10⁵ppm以下、進(jìn)一步優(yōu)選0.5×10⁵ppm以下。

從GLP-1分泌促進(jìn)效果的觀點(diǎn)出發(fā)，在方式1中的環(huán)狀二肽中，GLP-1分泌促進(jìn)作用高的組B或組C的環(huán)狀二肽所占的合計(jì)量的比例優(yōu)選為5重量％以上、更優(yōu)選10重量％以上、進(jìn)一步優(yōu)選15重量％以上。另外，上限沒(méi)有特別限定，但從可溶化性能的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選90重量％以下、更優(yōu)選60重量％以下。

方式1的組合物可如下進(jìn)行制劑化，例如在含有所述環(huán)狀二肽或其鹽的原料中根據(jù)期望加入溶劑、分散劑、乳化劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、賦形劑、結(jié)合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等，根據(jù)公知的方法制成片劑、顆粒劑、散劑、粉末劑、膠囊劑等的固體劑型或通常的溶液劑、混懸劑、乳劑等的液體劑型等。上述組合物可直接與水等一起服用。另外，制備成可容易配合的形態(tài)(例如，粉末形態(tài)、顆粒形態(tài))后，例如還可作為醫(yī)藥品、醫(yī)藥部外品(Quasi drug)或飲食品(健康食品)等的原材料使用。

作為方式1的組合物的具體例，可列舉片劑、顆粒劑、散劑、粉末劑、膠囊劑等的固體劑型或溶液劑、混懸劑、乳劑等的液體劑型。

＜方式2＞

方式2為含有所述環(huán)狀二肽或其鹽的飲料組合物。飲料組合物是指主要用于飲用用途的組合物。

另外，作為滿(mǎn)足前述所列舉的各成分含量的成分?jǐn)?shù)，為1個(gè)成分以上、優(yōu)選3個(gè)成分以上、更優(yōu)選7個(gè)成分以上、進(jìn)一步優(yōu)選11個(gè)成分以上。

方式2中的所述環(huán)狀二肽或其鹽的含量，關(guān)于各成分如前所述，作為環(huán)狀二肽或其鹽的總含量，優(yōu)選0.2×10^-2mg/100mL以上、更優(yōu)選0.2×10^-2mg/100mL以上、進(jìn)一步優(yōu)選0.4×10^-2mg/100mL以上，優(yōu)選1.0×10³mg/100mL以下、更優(yōu)選1.0×10²mg/100mL以下、進(jìn)一步優(yōu)選0.5×10²mg/100mL以下。

另外，GLP-1分泌促進(jìn)作用高的組B的環(huán)狀二肽的總含量如下，更優(yōu)選組C的環(huán)狀二肽的總含量如下，優(yōu)選0.2×10^-2mg/100mL以上、更優(yōu)選0.2×10^-2mg/100mL以上、進(jìn)一步優(yōu)選0.4×10^-2mg/100mL以上，優(yōu)選1.0×10³mg/100mL以下、更優(yōu)選1.0×10²mg/100mL以下、進(jìn)一步優(yōu)選0.5×10²mg/100mL以下。

從GLP-1分泌促進(jìn)效果的觀點(diǎn)出發(fā)，在方式2中的環(huán)狀二肽中，GLP-1分泌促進(jìn)作用高的組B或組C的環(huán)狀二肽所占的合計(jì)量的比例優(yōu)選為5重量％以上、更優(yōu)選10重量％以上、進(jìn)一步優(yōu)選15重量％以上。另外，上限沒(méi)有特別限定，但從可溶化性能的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選90重量％以下、更優(yōu)選60重量％以下。

方式2的組合物可如下制備：例如在制備公知的飲料組合物時(shí)，可在其原材料中混合規(guī)定量的所述環(huán)狀二肽或其鹽，根據(jù)公知的飲料組合物的制造方法來(lái)制備，另外還可在現(xiàn)成的公知的飲料組合物中添加所述環(huán)狀二肽或其鹽從而成為所述規(guī)定量，并進(jìn)行溶解及/或混懸來(lái)制備。且，公知的飲料組合物可為原本就含有所述環(huán)狀二肽或其鹽的物質(zhì)，只要本發(fā)明的環(huán)狀二肽成為規(guī)定量，則可進(jìn)行適當(dāng)配合來(lái)制備。

作為方式2的組合物的具體例，可列舉烏龍茶飲料、紅茶飲料、綠茶飲料、果汁飲料、蔬菜汁、運(yùn)動(dòng)飲料、等滲飲料、強(qiáng)化水、礦泉水、近水飲料、咖啡飲料、能量飲料、美容飲料、無(wú)酒精·啤酒味飲料等的非酒精飲料、啤酒、紅酒、清酒、梅酒、發(fā)泡酒、威士忌、白蘭地、燒酒、朗姆酒、杜松子酒、利口酒類(lèi)等的酒精飲料。另外，在方式2的組合物中還可單獨(dú)或合用如下添加劑來(lái)進(jìn)行配合：抗氧化劑、香料、有機(jī)酸類(lèi)、有機(jī)酸鹽類(lèi)、無(wú)機(jī)酸類(lèi)、無(wú)機(jī)酸鹽類(lèi)、無(wú)機(jī)鹽類(lèi)、色素類(lèi)、乳化劑、防腐劑、調(diào)味劑、甜味劑、酸味劑、樹(shù)膠、油、維生素、氨基酸、果汁提取物類(lèi)、蔬菜提取物類(lèi)、pH調(diào)節(jié)劑、品質(zhì)穩(wěn)定劑等。

＜方式3＞

方式3為含有所述環(huán)狀二肽或其鹽的食品組合物。食品組合物是指用于主要通過(guò)餐食、零食攝取的組合物。

另外，作為滿(mǎn)足前述所列舉的各成分含量的成分?jǐn)?shù)，為1個(gè)成分以上、更優(yōu)選3個(gè)成分以上、進(jìn)一步優(yōu)選39個(gè)成分以上、特別優(yōu)選71個(gè)成分以上。具體而言，例如優(yōu)選組A的環(huán)狀二肽的含量在所述范圍內(nèi)，更優(yōu)選組B的環(huán)狀二肽的含量在所述范圍內(nèi)，進(jìn)一步優(yōu)選組C的環(huán)狀二肽的含量在所述范圍內(nèi)。

方式3中的所述環(huán)狀二肽或其鹽的含量，關(guān)于各成分如前所示，作為環(huán)狀二肽或其鹽的總含量，優(yōu)選100重量％以下、更優(yōu)選80重量％以下、進(jìn)一步優(yōu)選60重量％以下。

另外，GLP-1分泌促進(jìn)作用高的組B或組C的環(huán)狀二肽及它們的鹽在方式3中的總含量?jī)?yōu)選0.20×10^-3重量％以上、更優(yōu)選0.20×10^-2重量％以上、進(jìn)一步優(yōu)選0.40×10^-2重量％以上，優(yōu)選100重量％以下、更優(yōu)選80重量％以下、進(jìn)一步優(yōu)選60重量％以下。

從GLP-1分泌促進(jìn)效果的觀點(diǎn)出發(fā)，在方式3的環(huán)狀二肽中，GLP-1分泌促進(jìn)作用高的組B或組C的環(huán)狀二肽及它們的鹽所占的合計(jì)量的比例優(yōu)選為5重量％以上、更優(yōu)選10重量％以上、進(jìn)一步優(yōu)選15重量％以上。另外，上限沒(méi)有特別限定，但從可溶化性能的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選90重量％以下、更優(yōu)選60重量％以下。

方式3的組合物可如下制備：例如在制備公知的食品組合物時(shí)，可在其原材料中混合規(guī)定量的所述環(huán)狀二肽或其鹽，根據(jù)公知的食品組合物的制造方法來(lái)制備，另外，還可在現(xiàn)成的公知的食品組合物中添加所述環(huán)狀二肽或其鹽從而成為所述規(guī)定量來(lái)制備。且，公知的食品組合物可為原本就含有所述環(huán)狀二肽或其鹽的物質(zhì)，只要本發(fā)明的環(huán)狀二肽成為規(guī)定量，則可適當(dāng)配合來(lái)制備。

作為方式3的組合物的具體例，可列舉軟包裝食品、調(diào)味劑(例如，沙司、湯、調(diào)味汁、蛋黃醬、奶油)、點(diǎn)心(例如，面包、蛋糕、曲奇、餅干等的烘焙糕點(diǎn)，口香糖、巧克力、糖果)、甜點(diǎn)(例如，果凍、酸奶、冰激凌)。另外，飲食品的形態(tài)沒(méi)有特別限定，只要為易于攝取的形態(tài)，則可為固體、粉末、液體、凝膠狀、漿狀等中的任一種?？膳浜显谙率隽侠碇惺褂茫菏褂酶闻K類(lèi)，魚(yú)白、蝦、沙丁魚(yú)、鰹魚(yú)等的魚(yú)貝類(lèi)等大量包含嘌呤體的食材的料理，餃子、土豆燉肉、燉豬肉塊、漢堡肉餅等適合搭配啤酒味飲料的料理。

本發(fā)明的組合物可通過(guò)符合其形態(tài)的適當(dāng)?shù)姆椒▉?lái)攝取。只要該攝取方法使本發(fā)明的環(huán)狀二肽或其鹽能夠在循環(huán)血中移動(dòng)，則沒(méi)有特別限定。且，在本說(shuō)明書(shū)中，攝取包括攝取、服用或飲用的全部方式來(lái)使用。

本發(fā)明的組合物的攝取量根據(jù)其形態(tài)、給予方法、使用目的及作為該組合物的攝取對(duì)象的患者或患獸的年齡、體重、癥狀來(lái)適當(dāng)設(shè)定，并不固定。例如，作為本發(fā)明中的本發(fā)明環(huán)狀二肽或其鹽的有效人攝取量，體重50kg的人每1天優(yōu)選0.2mg以上、更優(yōu)選2mg以上、進(jìn)一步優(yōu)選20mg以上，優(yōu)選10g以下、更優(yōu)選5g以下、進(jìn)一步優(yōu)選2g以下。另外，給予也可在期望的給予量范圍內(nèi)，1天內(nèi)單次或分多次進(jìn)行。給予期間也是任意的。且，在此本發(fā)明的環(huán)狀二肽或其鹽的有效人攝取量是指對(duì)人顯示有效效果的環(huán)狀二肽或其鹽的合計(jì)攝取量，環(huán)狀二肽的種類(lèi)沒(méi)有特別限定。

在本說(shuō)明書(shū)中，本發(fā)明組合物的攝取對(duì)象優(yōu)選人，但也可為牛、馬、山羊等的家畜動(dòng)物，狗、貓、兔子等的寵物動(dòng)物，或小鼠、大鼠、豚鼠、猴子等的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。

實(shí)施例

以下，示出實(shí)施例來(lái)具體地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不局限于下述實(shí)施例。

＜試劑＞

環(huán)狀二肽由神戶(hù)天然化學(xué)來(lái)合成。Poly-L-Lysine 96孔板為BD公司，PBS(+)、抗生素、Dulbecco's Modified Eagle's Medium(DMEM)、葡萄糖、羧甲基纖維素鈉鹽(CMC-Na)為Nacalai Tesque公司制，TPA為Cell Signaling公司制，活性型GLP-1ELISA試劑盒為Merck Millipore公司制，胎牛血清(FBS)為Sigma公司制，磷酸西格列汀(Sitagliptin phosphate)為Santa Cruz Biotechnology公司制，Glutest neo Super、Glutest Neo Sensor為三和化學(xué)研究所公司制，大豆肽(Hinute AM)為不二制油公司制，NCI-H716細(xì)胞使用由ATCC公司轉(zhuǎn)讓的細(xì)胞。

＜統(tǒng)計(jì)分析＞

在以下的試驗(yàn)例中，數(shù)據(jù)由平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差表示。統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)在試驗(yàn)例1、2、3中使用Student’s t-test，在其他試驗(yàn)例中通過(guò)one-way ANOVA進(jìn)行分散分析后，使用Dunnet’s test實(shí)施多重比較檢驗(yàn)。結(jié)果中的“*”為p＜0.05的顯著性差異，“#”為p＜0.1的顯著性差異。且，上述分析全部使用SPSS for Windows release 17.0(SPSS公司制)實(shí)施。

試驗(yàn)例1(使用環(huán)狀二肽的體外GLP-1分泌促進(jìn)作用的研究)

將環(huán)狀二肽內(nèi)的水溶性高的92種用于下述的實(shí)驗(yàn)。將混懸于DMEM培養(yǎng)基(已添加10％FBS、2mM谷氨酰胺、1％抗生素)的NCI-H716細(xì)胞以0.5×10⁵細(xì)胞/孔各接種100μL到Poly-L-Lysine 96孔板中，用CO2孵育箱(espec公司制)培養(yǎng)48小時(shí)。用PBS(+)清洗后，將添加了最終濃度為10mM的各環(huán)狀二肽、10μM的磷酸西格列汀的PBS(+)溶液100μL添加到細(xì)胞中。1小時(shí)后回收添加溶液，使用ELISA試劑盒測(cè)定溶液中的活性型GLP-1量。分析則是使用將未添加環(huán)狀二肽的組的活性型GLP-1量作為100時(shí)的相對(duì)值。

結(jié)果如表1～5所示。在各個(gè)表中，表示在體外可確認(rèn)活性型GLP-1分泌促進(jìn)活性的環(huán)狀二肽與未確認(rèn)到上述活性的環(huán)狀二肽。

表1

表2

表3

表4

表5

試驗(yàn)例2(使用環(huán)狀二肽的體內(nèi)血漿中GLP-1增加作用的研究)

將環(huán)狀二肽內(nèi)的在體外可確認(rèn)GLP-1分泌促進(jìn)作用的環(huán)狀二肽、脂溶性高的環(huán)狀二肽用于下述的實(shí)驗(yàn)。使用動(dòng)物為從日本Clea公司購(gòu)入的雄性7周齡C57/BL6J小鼠，在1周的適應(yīng)期間后供于實(shí)驗(yàn)。動(dòng)物為在具有空調(diào)設(shè)備的飼育室(溫度23.5±1.0℃、濕度55±10RH％、換氣次數(shù)12～15次/小時(shí)、照明7：00～19：00/天)中飼育。適應(yīng)期間中，自由攝取市售飼料(CE-2、日本Clea公司制)及自來(lái)水。

適應(yīng)期間后，進(jìn)行5.5小時(shí)的禁食、2小時(shí)的禁水。其后，將溶解或混懸于0.5％CMC-Na水溶液的環(huán)狀二肽以10mg/kg強(qiáng)制經(jīng)口給予。接著，30分鐘后在麻醉下由腹部大靜脈進(jìn)行采血，添加1μL肝素鈉、1μL的10mM磷酸西格列汀后，以8000rpm進(jìn)行10分鐘離心，將回收的血漿中的活性型GLP-1量用ELISA試劑盒進(jìn)行測(cè)定。分析使用將0.5％CMC-Na水溶液給予組的活性型GLP-1量作為100時(shí)的相對(duì)值。

結(jié)果如表6～15所示。在各個(gè)表中，表示在體內(nèi)可確認(rèn)血漿中活性型GLP-1增加作用的環(huán)狀二肽以及未確認(rèn)到上述作用的環(huán)狀二肽。

表6

表7

表8

表9

表10

表11

表12

表13

表14

表15

試驗(yàn)例3(使用大豆肽熱處理物的體內(nèi)血漿中GLP-1增加作用的研究)

將大豆肽熱處理物用于下述的實(shí)驗(yàn)。使用動(dòng)物為從日本Clea公司購(gòu)入的雄性7周齡C57/BL6J小鼠，在1周的適應(yīng)期間后供于實(shí)驗(yàn)。動(dòng)物為在具有空調(diào)設(shè)備的飼育室(溫度23.5±1.0℃、濕度55±10RH％、換氣次數(shù)12～15次/小時(shí)、照明7：00～19：00/天)中飼育。適應(yīng)期間中，自由攝取市售飼料(CE-2、日本Clea公司制)及自來(lái)水。

適應(yīng)期間后，進(jìn)行5.5小時(shí)的禁食、2小時(shí)的禁水。其后，將溶解于蒸餾水的大豆肽熱處理物以1g/kg強(qiáng)制經(jīng)口給予。接著，15、30、60分鐘后在麻醉下由腹部大靜脈進(jìn)行采血，添加1μL肝素鈉、1μL的10mM磷酸西格列汀后，以8000rpm進(jìn)行10分鐘離心，將回收的血漿中的活性型GLP-1量用ELISA試劑盒進(jìn)行測(cè)定。

結(jié)果如圖1所示。

試驗(yàn)例4(使用大豆肽熱處理物的體內(nèi)糖代謝亢進(jìn)作用的研究)

將大豆肽熱處理物、大豆肽用于下述的實(shí)驗(yàn)。使用動(dòng)物為從日本Clea公司購(gòu)入的雄性7周齡C57/BL6J小鼠，在1周的適應(yīng)期間后供于實(shí)驗(yàn)。動(dòng)物為在具有空調(diào)設(shè)備的飼育室(溫度23.5±1.0℃、濕度55±10RH％、換氣次數(shù)12～15次/小時(shí)、照明7：00～19：00/天)中飼育。適應(yīng)期間中，自由攝取市售飼料(CE-2、日本Clea公司制)及自來(lái)水。

適應(yīng)期間后，進(jìn)行5.5小時(shí)的禁食、2小時(shí)的禁水。其后，將溶解于蒸餾水的大豆肽熱處理物、大豆肽以1g/kg強(qiáng)制經(jīng)口給予。對(duì)照組強(qiáng)制經(jīng)口給予相同量的蒸餾水。接下來(lái)，30分鐘后對(duì)于全組腹腔內(nèi)給予1g/kg的葡萄糖。給予前及葡萄糖腹腔內(nèi)給予30、60、90、120分鐘后由尾靜脈進(jìn)行采血，使用Glucose Neo Super、Glucose Neo Sensor測(cè)定血糖值。

結(jié)果如圖2所示。

試驗(yàn)例5(使用茶肽熱處理物的體內(nèi)糖代謝亢進(jìn)作用的研究)

將茶肽熱處理物用于下述的實(shí)驗(yàn)。使用動(dòng)物為從日本Clea公司購(gòu)入的雄性7周齡C57/BL6J小鼠，在1周的適應(yīng)期間后供于實(shí)驗(yàn)。動(dòng)物為在具有空調(diào)設(shè)備的飼育室(溫度23.5±1.0℃、濕度55±10RH％、換氣次數(shù)12～15次/小時(shí)、照明7：00～19：00/天)中飼育。適應(yīng)期間中，自由攝取市售飼料(CE-2、日本Clea公司制)及自來(lái)水。

適應(yīng)期間后，進(jìn)行5.5小時(shí)的禁食、2小時(shí)的禁水。其后，將溶解于蒸餾水的茶肽熱處理物以1g/kg強(qiáng)制經(jīng)口給予。對(duì)照組強(qiáng)制經(jīng)口給予相同量的蒸餾水。接下來(lái)，30分鐘后對(duì)于全組腹腔內(nèi)給予1g/kg的葡萄糖。給予前及葡萄糖腹腔內(nèi)給予30、60、90、120分鐘后由尾靜脈進(jìn)行采血，使用Glucose Neo Super、Glucose Neo Sensor測(cè)定血糖值。

結(jié)果如圖3所示。

制造例

以下，例示配合了本發(fā)明的環(huán)狀二肽或它們的鹽的組合物的具體處方。上述組合物可根據(jù)公知的方法進(jìn)行制備。

(制造例)碳酸飲料的制造

使用合成環(huán)狀二肽，將下述表16所示的配合比例的原料分別溶解于水后，使用磷酸將pH調(diào)節(jié)為3.8，分別加入適量抗氧化劑、香料、酸味劑、甜味劑、焦糖色素并貯藏約24小時(shí)。其間，添加適量的碳酸氣，其后經(jīng)過(guò)過(guò)濾·裝瓶·殺菌(在65℃以上加熱10分鐘)的工序從而得到碳酸飲料。

表16

(制造例)巧克力的制造例

使用下述表17的配合比例的原料來(lái)制造巧克力。將表17的原料投入霍巴特?cái)嚢铏C(jī)，以中速混合3分鐘，進(jìn)一步經(jīng)過(guò)滾壓、精煉(conching)從而得到巧克力坯料。將該巧克力坯料進(jìn)行調(diào)溫(tempering)處理后，注入到模具中并冷卻，從而得到本發(fā)明的巧克力。

表17