本發(fā)明涉及一種利格列汀片劑組合物及其制備方法，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：利格列汀（linagliptin,結(jié)構(gòu)式如下所示）是一種強效、選擇性二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑，DPP-4能夠降解腸促胰島素激素樣多肽-1（GLP-1）以及葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）。利格列汀能夠升高活性腸促胰島素激素的濃度，以葡萄糖依賴性的方式刺激胰島素釋放，降低循環(huán)中胰高血糖素水平。此外，GLP-1還能減少胰腺α細(xì)胞的胰高血糖素分泌，肝葡萄糖排出量減少。利格列?。╨inagliptin）結(jié)構(gòu)式利格列汀片與二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合使用，配合飲食控制和運動，可用于成年2型糖尿病患者的血糖控制，從藥代動力學(xué)來說，利格列汀口服后1.5小時可達(dá)到血漿峰濃度，有效半衰期約為12個小時，每日給藥一次不會引起藥物的蓄積。約90%的利格列汀以原型排泄，可用于有腎功能損傷的糖尿病患者，且無需進(jìn)行劑量調(diào)整。藥物代謝動力學(xué)研究表明肝損傷患者無需調(diào)整劑量。利格列汀吸收不受進(jìn)食的影響（在受試者進(jìn)食后和空腹?fàn)顟B(tài)下顯示了相似的藥代動力學(xué)結(jié)果）。從產(chǎn)品特點來說，利格列汀屬于小分子化合物，是一種非常獨特的非擬肽類DPP-4精準(zhǔn)結(jié)合，選擇性更高。利格列汀在甲醇中溶解，在乙醇中略溶，在水中幾乎不溶，水中溶解度僅為0.9mg/ml。此外，利格列汀原料藥在光照和高溫條件下都不穩(wěn)定，尤其在傳統(tǒng)濕法制粒烘箱干燥條件下高溫雜質(zhì)增長較快。中國專利CN101437493A（200780016227.3）在嘗試制備選定DPP-IV抑制劑的藥物組合物中，已觀察到具有伯氨基或仲氨基的DPP-IV抑制劑顯示與例如微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、酒石酸、檸檬酸、葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖、麥芽糊精的許多常用賦形劑的不相容性、降解問題。盡管化合物本身及其穩(wěn)定，但其與固體劑型中所用的多種賦形劑及賦形劑的雜質(zhì)反應(yīng)。這都給制備優(yōu)良的制劑帶來不利。技術(shù)實現(xiàn)要素：發(fā)明目的：本發(fā)明的目的是提供一種高溶出度的合格利格列汀片劑。申請人發(fā)現(xiàn)，在制備利格列汀組合物時，僅僅是使用甘露醇、預(yù)膠化淀粉、聚維酮k30、氣相二氧化硅、以及硬脂酸鎂作為填輔料，所制備的片子，雖然溶出度達(dá)標(biāo)，但容易出現(xiàn)碎片的情況。經(jīng)過反復(fù)試驗，實現(xiàn)了本發(fā)明。本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種利格列汀片劑組合物，其特征在于，每1000片的組合物中含有利格列汀5g，甘露醇80-150g，聚乙二醇800010-25g，乳糖15-20g，預(yù)膠化淀粉10-46g，聚維酮k305-16g，硬脂酸鎂1.8g，其中，利格列汀的粒徑范圍為D90=10-50μm。本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種利格列汀片劑組合物，其特征在于，每1000片的組合物中含有利格列汀5g，甘露醇90-130g，聚乙二醇800013-22g，乳糖15-20g，預(yù)膠化淀粉15-40g，聚維酮k308-13g，硬脂酸鎂1.8g，其中，利格列汀的粒徑范圍為D90=15-40μm。本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種利格列汀片劑組合物，其特征在于，每1000片的組合物中含有利格列汀5g，甘露醇90g，聚乙二醇800013g，乳糖15g，預(yù)膠化淀粉15g，聚維酮k308g，硬脂酸鎂1.8g，其中，利格列汀的粒徑范圍為D90=20μm。本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種利格列汀片劑組合物，其特征在于，每1000片的組合物中含有利格列汀5g，甘露醇130g，聚乙二醇800022g，乳糖20g，預(yù)膠化淀粉40g，聚維酮k3013g，硬脂酸鎂1.8g，其中，利格列汀的粒徑范圍為D90=30μm。本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種利格列汀片劑組合物，其特征在于，每1000片的組合物中含有利格列汀5g，甘露醇100g，聚乙二醇800018g，乳糖18g，預(yù)膠化淀粉30g，聚維酮k3010g，硬脂酸鎂1.8g，其中，利格列汀的粒徑范圍為D90=40μm。本發(fā)明組合物的制備方法，其特征在于，第一步采用氣流粉碎機粉碎，將利格列汀粉碎至D90=10-50μm。第二步稱取處方量的利格列汀，與處方量的聚乙二醇8000混合均勻。第三步稱取處方量的其他輔料，與第二步所得混合物質(zhì)混勻。第四步壓片，8mm淺凹沖壓片，硬度60-80N。本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明技術(shù)方案提供了一種高溶出度片劑組合物，并解決了碎片問題。經(jīng)過合理配伍，解決了CN101437493A（200780016227.3）專利所述不相容性和降解問題。實施例1、利格列汀5g，甘露醇80g，聚乙二醇800025g，乳糖15g，預(yù)膠化淀粉46g，聚維酮k305g，硬脂酸鎂1.8g，其中，利格列汀的粒徑范圍為D90=10μm，按技術(shù)方案所述方法制備1000片。實施例2、利格列汀5g，甘露醇150g，聚乙二醇800010g，乳糖20g，預(yù)膠化淀粉10g，聚維酮k3016g，硬脂酸鎂1.8g，其中，利格列汀的粒徑范圍為D90=50μm，按技術(shù)方案所述方法制備1000片，按技術(shù)方案所述方法制備1000片。實施例3、利格列汀5g，甘露醇90g，聚乙二醇800013g，乳糖15g，預(yù)膠化淀粉15g，聚維酮k308g，硬脂酸鎂1.8g，其中，利格列汀的粒徑范圍為D90=20μm，按技術(shù)方案所述方法制備1000片。實施例4、利格列汀5g，甘露醇130g，聚乙二醇800022g，乳糖20g，預(yù)膠化淀粉40g，聚維酮k3013g，硬脂酸鎂1.8g，其中，利格列汀的粒徑范圍為D90=30μm，按技術(shù)方案所述方法制備1000片。實施例5、利格列汀5g，甘露醇100g，聚乙二醇800018g，乳糖18g，預(yù)膠化淀粉30g，聚維酮k3010g，硬脂酸鎂1.8g，其中，利格列汀的粒徑范圍為D90=40μm，按技術(shù)方案所述方法制備1000片。對照例1：稱取處方量的利格列汀5g（D90=10μm）、甘露醇80g、預(yù)膠化淀粉46g、聚維酮k308g，硬脂酸鎂1.8g，混合均勻，制成1000片。（參考實施例1）對照例2：稱取處方量的利格列汀5g（D90=20μm）、甘露醇90g、預(yù)膠化淀粉15g、聚維酮k308g，硬脂酸鎂1.8g，混合均勻，制成1000片。（參考實施例3）對照例3：稱取處方量利格列汀5g（D90=30μm）、甘露醇130g、預(yù)膠化淀粉40g、聚維酮k3013g，硬脂酸鎂1.8g，混合均勻，制成1000片。（參考實施例4）試驗例1、將實施例1-5與對照例1-3樣品，測量于鹽酸介質(zhì)中30min溶出度，溶出測定條件為：籃法，50轉(zhuǎn)，溶出體積為900ml。具體數(shù)據(jù)見表1。表1實施例1實施例2實施例3實施例4實施例5對照例1對照例2對照例31.0介質(zhì)中30min溶出度999910098.699858083實驗結(jié)果表明：本發(fā)明實施例1-5產(chǎn)品具有較高的溶出度。試驗例2、將實施例1-5與對照例1-3樣品各取20片，觀察實施例與對照例片子的完整程度。將不完整片子的數(shù)量記錄于表2.表2實施例1實施例2實施例3實施例4實施例5對照例1對照例2對照例30天碎片數(shù)量無碎片無碎片無碎片無碎片無碎片3片不完整3片不完整3片不完整6個月碎片數(shù)量無碎片無碎片無碎片無碎片無碎片5片不完整4片不完整4片不完整表2數(shù)據(jù)說明本發(fā)明實施例樣品，片子穩(wěn)定。試驗例3分別測定實施例1-5與對照例1-3樣品的有關(guān)物質(zhì)含量。結(jié)果記錄于表3.表3實施例1實施例2實施例3實施例4實施例5對照例1對照例2對照例3有關(guān)物質(zhì)含量，%0.100.100.080.080.100.100.100.11表3數(shù)據(jù)說明本發(fā)明技術(shù)方案所得產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)含量與對照例差別不明顯。當(dāng)前第1頁1 2 3