一種利格列汀的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于原料藥制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及利格列汀的制備方法改進(jìn)。
【背景技術(shù)】
[0002] 利格列汀(Linagliptin)，8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7_ 二氫-3-甲基-1-[ (4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1H-嘌呤-2，6_二酮，CAS: 668270-12-0,化學(xué)結(jié)構(gòu) 式如下：
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[0004] 利格列汀是由勃林格殷格翰-禮來糖尿病聯(lián)盟研發(fā)而成，它是一種具有新型作用 機(jī)制的2型糖尿病(T2DM)治療藥物，2011年5月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2011年6月，在歐洲獲準(zhǔn) 上市。2012年1月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)利格列汀/鹽酸二甲雙胍上市，用于治療成人T2DM患者。2010 年10月，歐洲批準(zhǔn)利格列汀作為胰島素的聯(lián)合治療藥物應(yīng)用于T2DM患者。2013年4月，利格 列汀獲得中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（SFDA)頒發(fā)的進(jìn)口藥品注冊(cè)證，獲準(zhǔn)在中國(guó)上市 銷售，該新藥的獲批將為廣大中國(guó)的糖尿病患者提供全新的治療選擇，滿足糖尿病長(zhǎng)期風(fēng) 險(xiǎn)管理的治療需求。
[0005] 經(jīng)檢索國(guó)內(nèi)外專利文獻(xiàn)和科技文獻(xiàn)，利格列汀的現(xiàn)行工業(yè)合成工藝主要涉及：
[0006] 1、中國(guó)專利申請(qǐng)CN104496989A，公開了一種利格列汀工業(yè)化制備工藝，該工藝是 在反應(yīng)釜中投入反應(yīng)物B(2-氯甲基-4-甲基喹唑啉）、等摩爾量的反應(yīng)物A(8-溴-7-(2-丁炔 基)-3-甲基黃嘌呤）、縛酸劑、加入適量溶劑，于0-140 °C反應(yīng)3-8小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后， 不處理反應(yīng)母液直接加入反應(yīng)物C ((R)-3-鄰苯二甲酰亞氨基哌啶酒石酸），縛酸劑N，N-二 異丙基乙胺于〇_125°C反應(yīng)3-10小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，不處理反應(yīng)母液加入乙醇胺反 應(yīng)，反應(yīng)2-10小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后滴加純化水，抽濾得利格列汀粗品，再精制得利格 列汀精品。合成路線如下：
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[0008] 該工藝雖然每步反應(yīng)完后不處理直接反應(yīng)下去，簡(jiǎn)化了操作步驟，但是其第二步 縛酸劑使用到有機(jī)堿N，N_二異丙基乙胺，這無疑增加了生產(chǎn)成本，并且第三步脫保護(hù)時(shí)溫 度達(dá)到100°C，這勢(shì)必導(dǎo)致副產(chǎn)物的增加，并且對(duì)設(shè)備要求苛刻，而且原料(R)-3_鄰苯二甲 酰亞氨基哌啶酒石酸具有較高的生產(chǎn)成本，并且國(guó)內(nèi)暫無大規(guī)模生產(chǎn)，因此不利于工業(yè)化 大生產(chǎn)。
[0009] 2、中國(guó)專利申請(qǐng)CN104387390A，公開了一種嘌呤衍生物的制備方法，該工藝是通 過化合物A(8-溴-7-(2-丁炔基)-3-甲基黃嘌呤)和化合物B(2-氯甲基-4-甲基喹唑啉)在有 機(jī)溶劑中，在堿和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，在50°C-70°C反應(yīng)至反應(yīng)完全，得到第一反應(yīng)混合 物，然后向第一反應(yīng)混合物中加入化合物C((R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶），在70°C-90°C反 應(yīng)至反應(yīng)完全，然后分離得到化合物E(l-[(4-甲基-喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁 炔-1-基）-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基）-哌啶-1-基]-2,6-二酮-2,3,6,7-四氫一1!1-嘌 呤），化合物E經(jīng)脫保護(hù)后得到利格列汀。合成路線如下：
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[0011]該工藝雖然化合物E通過"一鍋法"的方法制備得到，但第一步使用到了相轉(zhuǎn)移催 化劑，并且制備得到的化合物E的純度不高，為后續(xù)精制帶來困難，很難制備得到符合藥用 級(jí)的原料藥。
[0012] 3、中國(guó)專利申請(qǐng)CN104844602A，公開了 一種利格列汀的制備方法，該工藝是在碳 酸鉀鹽或者碳酸鈉存在下，以含碘無機(jī)鹽為催化劑，以N-甲基-2-吡咯烷酮或N，N-二甲基甲 酰胺為溶劑，30-80°C條件下，化合物A(8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7_二氫-3-甲基-1H-嘌呤-2， 6_二酮)與化合物C((R)-3-氨基哌啶類化合物)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束不經(jīng)分離直接加入化合物B (2-氯甲基-4-甲基喹唑啉），生成化合物E(l-[(4-甲基-喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8_[ (R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-2，6_二酮-2，3，6，7-四氫一1H-嘌 呤），化合物E脫保護(hù)得利格列汀。合成路線如下：
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[0014] 該工藝通過改變反應(yīng)順序和"一鍋法"的實(shí)施，使產(chǎn)率得到了提高，但是該工藝為 了提高利格列汀的純度，使用到了催化劑一含碘類無機(jī)鹽，這無疑增加了生產(chǎn)成本。
[0015] 4、PCT專利申請(qǐng)W02014/097314A1，該工藝是以3-甲基黃嘌呤為起始原料，通過溴 化生成8-溴-3-甲基黃嘌呤，再和1-溴-2-丁炔在縛酸劑N，N-二異丙基乙胺存在下反應(yīng)生成 化合物A( 8-溴-7- (2-丁炔基)-3-甲基黃嘌呤），化合物A和化合物B (2-氯甲基-4-甲基喹唑 啉)在DMS0溶液中，碳酸鉀作縛酸劑，四丁基溴化銨做相轉(zhuǎn)移催化劑，反應(yīng)制備得到中間體D (8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氫-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1!1-嘌呤-2,6-二 酮），接著以碳酸鉀作縛酸劑，碘化鉀做催化劑，和化合物C((R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶)反 應(yīng)制備得到中間體E(l-[(4-甲基-喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)_ 3_(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-2,6-二酮-2,3,6,7-四氫一1!1-嘌呤），最后以三氟乙酸 脫保護(hù)即得利格列汀。合成路線如下：
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[0017] 該工藝繁瑣，操作復(fù)雜，并且使用到相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨和催化劑碘化鉀， 增加了生產(chǎn)成本，限制了工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0018] 5、PCT專利申請(qǐng)W02015/004599A1，該工藝是通過化合物A (8-溴-7- (2-丁炔基)-3-甲基黃嘌呤）和化合物B(2-氯甲基-4-甲基喹唑啉)在N，N-二異丙基乙酰胺溶液中，以碳酸 鉀作縛酸劑，反應(yīng)制備得到化合物D(8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7_二氫-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮），接著和化合物C((R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶)在 N，N-二異丙基乙酰胺溶液中，以碳酸鉀作縛酸劑，反應(yīng)制備得到化合物E(l-[(4-甲基-喹唑 啉-2-基）甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-2， 6-二酮_2,3,6,7-四氫一1H-噪呤），最后脫保護(hù)制備得到利格列汀。合成路線如下：
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[0020] 該工藝反應(yīng)周期長(zhǎng)，操作繁瑣，其每步中間體都經(jīng)過提純?nèi)缓笸度胂乱徊?，?dǎo)致產(chǎn) 品收率低，溶劑用量大及能源的浪費(fèi)，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0021] 6、加拿大專利申請(qǐng)CA2586938A1，該工藝是通過化合物A(8-溴-7-(2-丁炔基）-3-甲基黃嘌呤)和化合物B( 2-氯甲基-4-甲基喹唑啉)在N-甲基-2-吡咯烷酮中，碳酸鈉作縛酸 劑，反應(yīng)制備得到中間體D(8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7_二氫-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉 基）甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮），接著在N，N-二異丙基乙胺堿性條件下和化合物(/ ((R)-3-鄰苯二甲酰亞氨基哌啶)反應(yīng)制備得到中間體f(l-[(4-甲基喹唑啉-2-基）甲基]-3-甲基- 7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)_苯二甲酰亞氨哌啶-1-基)-黃嘌呤），最后在乙醇胺中脫去鄰 苯二甲?；吹美窳型?。合成路線如下：
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[0023] 此工藝路線和前述1、CN104496989A的工藝路線相似，只是反應(yīng)溫度不同，第一、二 步反應(yīng)都是高溫反應(yīng)，對(duì)設(shè)備要求比較苛刻，而且原料(R)-3-鄰苯二甲酰亞氨基哌啶具有 較高的生產(chǎn)成本，并且國(guó)內(nèi)暫無大規(guī)模生產(chǎn)，因此不利于工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0024] 7、Matthias Eckhardt et al·，8-(3-(R)-Aminopiperidin-1-yl)-7-but-2-ynyl-3-methyl-1-(4-methyl-quinazolin-2-ylmethyl)-3,7-dihydropurine-2,6-dione (BI 1356),a Highly Potent,Selective,Long-Acting,and Orally Bioavailable DPP-4Inhibitor for the reatment of Type 2Diabetes，J.Med.Chem.2007,50,6450-6453,該 文獻(xiàn)描述的工藝是化合物A(8-溴-7-(2-丁炔基)-3-甲基黃嘌呤）和化合物B(2-氯甲基-4-甲基喹唑啉)在N，N-二甲基甲酰胺溶劑中，碳酸鉀作縛酸劑，制備得到中間體D(8-溴-7-(2-丁炔基)-3，7-二氫-3-甲基-1-[ (4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮），接著在 碳酸鉀堿性條件下和化合物C((R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶)反應(yīng)，脫保護(hù)后制備得到利格 列汀。合成路線如下：
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[0026] 此條路線最后提純用到柱層析純化，不利于工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0027] 綜上所述，利格列汀的現(xiàn)行工業(yè)合成工藝，主要是通過化合物A(8_溴-7-(2-丁炔 基)-3-甲基黃嘌呤)和化合物B(2-氯甲基-4-甲基喹唑啉)反應(yīng)生成中間體D(8-溴-7-(2-丁 炔基）-3,7_二氫-3-甲基-1-[(4-甲