專利名稱：酶遞送系統(tǒng)、制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體涉及包衣的消化酶/胰酶制劑、含有該制劑的藥物組合物和酶遞送系統(tǒng)，及其制備、使用方法，以及在治療患有對酶治療敏感的神經(jīng)或行為疾病或病癥的個體中的控制遞送方法。
背景技術(shù)：
消化酶由唾液腺、胃中的腺、胰腺和小腸中的腺產(chǎn)生。例如，由胰腺產(chǎn)生并分泌入胃和小腸中的消化酶有助于消化。由胰腺產(chǎn)生的消化酶分泌入PH為約5到6的十二指腸或小腸上段，且該酶有助于消化食物組分，包括碳水化合物、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸。然而，當(dāng)經(jīng)口給予消化酶時，所述酶暴露于PH約1-2的胃內(nèi)的高酸性環(huán)境以及暴露于使酶變性和降解的胃蛋白酶。給予哺乳動物消化酶以治療由影響胰腺的病癥(例如胰腺炎和胰酶缺陷)而引起的酶缺陷。給予人類的胰酶通常來源于豬。酶制劑的生產(chǎn)商也為用于需要施用脂肪酶的患有囊性纖維化的個體的脂肪酶組合物使用腸溶包衣。用于遞送脂肪酶的制劑使用例如包含鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素、二甲基硅油1000和鄰苯二甲酸二丁酯的腸溶包衣。用于包覆敏感的生物活性物質(zhì)的某些方法已經(jīng)被描述了。Narayanaswamy等的美國專利No. 6，261，613公開了可包含包被在β底涂層(prime)形式的脂肪(即，具有塊狀對稱性(blocky symmetry)的甘油三酯晶體)的殼中的酵母顆粒。包衣材料還可以包含例如在氫化植物油中發(fā)現(xiàn)的乳化劑。然而，所述包衣僅允許在約40°C到約50°C的有限溫度范圍內(nèi)釋放酵母。I^acifiC0等的美國專利No. 6，251，478B1公開了包封在脂質(zhì)材料中的某些敏感物質(zhì)，包括某些生物活性化合物。
背景技術(shù)：
部分中的描述不應(yīng)被視為承認(rèn)這種公開構(gòu)成本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。發(fā)明簡述本發(fā)明涉及包衣的消化酶制劑，以及包含包衣的消化酶制劑的藥物組合物和酶遞送系統(tǒng)，其可用于治療患有孤獨癥、ADD、ADHD、帕金森氏病、囊性纖維化、其他神經(jīng)和行為疾病或病癥的個體。本發(fā)明的包衣和包封的消化酶制劑允許向患有對消化酶治療敏感的神經(jīng)和行為疾病和病癥的患者受控地遞送具有增加的穩(wěn)定性和增強(qiáng)的施用性能的酶。在一些方面，本發(fā)明涉及包衣和/或包封的胰酶/消化酶制劑，其包括含有消化酶和/或胰酶的核心及含有可乳化脂質(zhì)的包衣。所述核心包含用于有效治療患者病癥的量的胰酶/消化酶，所述病癥例如可以是神經(jīng)系統(tǒng)障礙，例如孤獨癥、ADD、ADHD、CF和帕金森氏病，或可以給予有效量胰酶/消化酶的其他疾病。特別地，所述包衣保護(hù)胰酶/消化酶免受去穩(wěn)定因素例如溶劑、熱、光、水分及其他環(huán)境因素的影響。當(dāng)所述復(fù)合物暴露于溶劑時，所述包衣還提供胰酶/消化酶的控制釋放。此外，在本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明的包衣消化酶制劑具有消化酶顆粒的改善的傾倒性能(pour properties)、改善的味道和氣味。本發(fā)明也涉及用于在患有帕金森氏病、ADD、ADHD、孤獨癥和囊性纖維化及其他行為或神經(jīng)病癥和疾病的個體中施用酶的酶和脂質(zhì)的特定混合物。所述包衣的消化酶制劑可用于在選定的傳送時間或在人胃腸道的選定的位置獲得釋放。在一個方面中，本發(fā)明涉及控制釋放的酶制劑。另一個方面中，本發(fā)明涉及包衣的消化酶制劑，包含(a)含有消化酶顆粒的核心， 其中所述酶以顆粒的約5重量％到90重量％的量存在；和(b)含有可乳化脂質(zhì)的包衣，其中所述包衣連續(xù)地包覆核心，且所述可乳化脂質(zhì)在暴露于溶劑時乳化。另一個方面中，本發(fā)明涉及含有治療有效量的包封的酶制劑的藥物組合物，所述酶制劑包含(a)含有用于有效治療患有孤獨癥、ADD、ADHD、帕金森氏病、囊性纖維化或?qū)γ钢委熋舾械钠渌窠?jīng)病癥或行為障礙的受試者的量的胰酶或消化酶的核心；和(b)含有可乳化脂質(zhì)的包衣。又另一方面中，本發(fā)明涉及包含具有顆粒的包封酶制劑的酶遞送系統(tǒng)，所述顆粒包含(a)包含胰酶或消化酶的核心，其中所述酶以顆粒的約5重量％到95重量％的量存在；和(b)用于提供酶的受控釋放的總體均勻的包衣，所述包衣包含可乳化脂質(zhì)。在一個方面中，所述酶遞送系統(tǒng)的包封的酶制劑顆粒是不可霧化的。在某些方面中，本發(fā)明的酶制備方法產(chǎn)生包衣的酶制劑，其特征在于例如受控的釋放速率、霧化減少和更安全的給藥、具有通過噴淋(sprinkle)/扁囊遞送方法給藥的能力、改善的流動特性、增加的貯存期和貯存能力以及本文描述的其他性質(zhì)。在其他方面中， 包衣的酶制劑具有改善的傾倒性能，這有助于制備和包裝過程，例如包裝在藥袋和扁囊中。在一些方面中，本發(fā)明是基于令人驚訝的和意外的發(fā)現(xiàn)，即包含可乳化脂質(zhì)包衣和消化酶核心的特定的包衣消化酶制劑具有有利的釋放和活性特征，并允許沿著胃腸道的位點時間特異性的和/或位置特異性的靶向釋放，從而治療孤獨癥、ADD、ADHD、帕金森氏病及對消化酶治療敏感的其他神經(jīng)或行為病癥。在一些方面中，制備了所述包封的胰酶/消化酶制劑以達(dá)到人胃腸(GI)道內(nèi)的特定遞送時間或特定區(qū)域。在其他方面中，可乳化脂質(zhì)組分是氫化大豆油，但可以是任何適當(dāng)?shù)闹|(zhì)或脂質(zhì)混合物在一些方面中，本發(fā)明還涉及更穩(wěn)定的酶制劑，其對抗環(huán)境影響從而減少例如酶的降解和/或變性。這使得將更準(zhǔn)確劑量的酶制劑遞送至治療個體。在一些方面中，所述包衣也可以在所述酶制劑與適當(dāng)溶劑接觸時產(chǎn)生乳化，而且同時令人驚異地提供酶在胃腸 (GI)系統(tǒng)中的受控釋放。包衣在溶劑中的乳化性能允許酶受制地釋放，優(yōu)選在酶應(yīng)用提供最有效治療的選定的胃腸道位置。本發(fā)明也涉及通過消化酶的脂質(zhì)包覆和/或包封制備酶制劑的方法。所述方法包括提供可乳化脂質(zhì)，并用所述脂質(zhì)包覆篩選的胰酶/消化酶顆粒。所述消化酶占到包衣酶制劑的5-95重量％。另一方面中，如本文所述的，發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的方法可用于制備包含用單獨的可乳化脂質(zhì)或用脂質(zhì)混合物包覆的消化酶和/或胰酶的包衣消化酶制劑，以在包封制劑暴露于適當(dāng)溶劑時實現(xiàn)受控的酶釋放速率，增加胰酶/消化酶的釋放。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在包封復(fù)合物暴露于溶劑例如水時，具有基本上由一種或多種單酸甘油酯組成的包衣的包封胰酶/消化酶制劑顯示出胰酶/消化酶的釋放增加，而同時在0. IN HCl中避免釋放。本發(fā)明還涉及用于施用酶制劑的方法。在一些方面中，所述方法包括施用作為包衣制劑的胰酶/消化酶。在一些方面中，本發(fā)明涉及一種治療方法，包括將至少兩劑包含治療有效量的包封消化酶制劑的復(fù)合物給予患有孤獨癥、ADD、ADHD、帕金森氏病、囊性纖維化或需要消化酶治療的其他行為或神經(jīng)病癥的受試者，其中所述消化酶制劑包含含有消化酶的核心和含有可乳化脂質(zhì)的包衣。受試者是否需要有效量消化酶的治療的確定可以基于所述受試者具有酶缺陷的確定。此外，本發(fā)明涉及將酶制劑中不含或含有較少量賦形劑、載體、添加劑和/或增容劑，和/或不需要使用或使用較少量溶劑的胰酶/消化酶復(fù)合物、制劑、酶遞送組合物或系統(tǒng)遞送給人。在一些實施方式中，所述包衣基本上由氫化大豆油組成。這可以減少與潛在毒性物質(zhì)的接觸，且也降低過敏癥形成的可能性。本發(fā)明還涉及具有改善的給藥安全性的胰酶和/或消化酶的遞送。此外，本發(fā)明涉及由通過脂質(zhì)包封賦予酶制劑的增強(qiáng)流動性而產(chǎn)生的改善的制備方法。胰酶/消化酶的脂質(zhì)包封形成了對于水分的脂質(zhì)屏障，這使得包封的酶制劑在包裝機(jī)中更好地流動。發(fā)明簡述不是意圖完整或詳盡的敘述本發(fā)明的每個方面。本發(fā)明的其他方面將從下面的進(jìn)一步描述中變得明顯。


圖1顯示未加工的、粗消化酶顆粒的電子顯微照片；圖2顯示粗消化酶制劑過篩和脂質(zhì)包覆后的包衣酶制劑的電子顯微照片；圖3顯示粗消化酶顆粒的條形圖粒徑分析，具有可以通過如y軸所示的USSS篩的顆粒的％ ；圖4顯示粗消化酶顆粒和包封后的包含70 %、80 %和90 %重量的消化酶的包衣酶制劑的脂肪酶活性％的條形圖；圖5顯示在y軸所示的時間，包含70^^80%和90%重量消化酶的酶制劑的酶釋放％的條形圖；圖6顯示粗消化酶顆粒的粒徑分布與包含70%或80%重量消化酶的包衣酶制劑的粒徑分布相比的條形圖；圖7顯示可用于包封消化酶顆粒的方法的流程圖；圖8顯示對于工作標(biāo)準(zhǔn)品(頂線)、稀釋劑(當(dāng)時間是4分鐘時從頂部第三位開始的線)、HPLC中所使用的流動相G分鐘時的底線)和安慰劑(當(dāng)時間是4分鐘時頂線下方的第二條線)的峰面積(mAU)相對于時間的色譜圖，其表明與標(biāo)準(zhǔn)胰蛋白酶峰沒有干擾。圖9顯示使用HPLC獲得的已知胰蛋白酶濃度的峰面積(mAU)相對于樣品濃度 (mg/mL)的曲線圖，以測量包衣消化酶制劑中的胰蛋白酶。圖10顯示具有孤獨癥癥狀的九名兒童中測得的糞胰凝乳蛋白酶(FCT)水平。圖11顯示具有孤獨癥癥狀的沈名兒童中測得的FCT水平。圖12顯示46名兒童中測得的FCT水平。25名兒童具有孤獨癥癥狀，而21名兒童沒有孤獨癥癥狀。
圖13顯示320名年齡匹配的兒童中測得的糞胰凝乳蛋白酶水平。藏青色線(以灰度級表示，上部，黑線)顯示患有已知病癥(遺傳性的及其他病癥)的兒童的FCT水平。紫色線(以灰度級表示，上部，暗灰色線)顯示沒有任何已知病癥的正常兒童的FCT水平。淺綠色線(以灰度級表示，下部，中灰線)顯示患有孤獨癥的兒童的FCT水平。粉紅色線(以灰度級表示，下部，暗灰色線)顯示患有ADHD的兒童的FCT測量值。黃色線(以灰度級表示，下部，淺灰色線)顯示患有ADD的兒童的FCT測定。圖14顯示基線的及施用Viokas或Ultrase酶替代物30、60、90和120天后的平均糞胰凝乳蛋白酶水平。發(fā)明詳述如始終描述的，在一些實施方式中，本發(fā)明涉及包衣的消化酶制劑，以及包含包衣的消化酶制劑的藥物組合物和酶遞送系統(tǒng)，其用于治療患有孤獨癥、ADD、ADHD、帕金森氏病、囊性纖維化、其他神經(jīng)和行為疾病或病癥的個體。孤獨癥(有時稱為“典型性孤獨癥”)是被稱為孤獨癥譜系障礙(autism spectrum disorder) (ASD)的一組發(fā)育障礙中最常見的病癥。孤獨癥的特征在于社會相互作用受損、 語言和非語言交流存在問題以及罕有的、重復(fù)性的或嚴(yán)重受限的行為和興趣。其他ASD包括Asperger綜合癥、Rett綜合癥、兒童期崩解癥(disintegrative disorder)和未分類的廣泛性發(fā)展障礙(通常稱為PDD-NOQ。據(jù)估計每1000名兒童中有三到六名兒童患有孤獨癥。注意力缺陷多動障礙是影響美國全部兒童中的3-5%的神經(jīng)行為障礙。其干擾個人保持在某項任務(wù)上并運(yùn)用年齡相當(dāng)?shù)募s束(單獨的認(rèn)知或認(rèn)知和行為兩者)的能力。 ADHD的一些預(yù)警癥候包括無法聽從指令、不能安排自身和學(xué)校作業(yè)、手腳不停運(yùn)動、說話太多、遺棄未完成的任務(wù)、日常雜事和家庭作業(yè)以及不能注意細(xì)節(jié)并作出反應(yīng)。有著幾種類型的ADHD 主要注意缺陷亞型、主要多動沖動亞型和混合亞型。ADHD通常在兒童期確診，盡管該病癥可以持續(xù)到成年。帕金森氏病(PD)屬于稱作運(yùn)動系統(tǒng)障礙的一組病癥，其與產(chǎn)生多巴胺的腦細(xì)胞的喪失有關(guān)。PD的四種主要癥狀是手、臂、腿、頌和臉的顫動或抖動；四肢和軀干的僵化或硬化；運(yùn)動徐緩，或運(yùn)動緩慢；及姿態(tài)保持反射障礙(postural instability)，或平衡性和協(xié)調(diào)性受損。隨著這些癥狀變得更明顯，患者將難以行走、說話或完成其他簡單任務(wù)。PD通常影響50歲以上的人。PD的早期癥狀是輕微的，且是逐漸發(fā)生的。在有些人中，疾病發(fā)展比其他人更快。隨著疾病發(fā)展，影響大多數(shù)PD患者的晃動或顫動可開始妨礙日常活動。其他癥狀可包括抑郁及其他情緒改變；吞咽、咀嚼和說話困難；泌尿系統(tǒng)問題或便秘；皮膚問題；和睡眠障礙。囊性纖維化(CF)是最常見的縮短生命的遺傳性疾病之一。在美國，4000個兒童中 1個出生時就患有CF。它在西方歐洲人群中最常見；地中海血統(tǒng)的二十二個人中就有一個攜帶有一個CF基因，這使得CF成為這些人群中最常見的遺傳性疾病。CF由基因(囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白(CFTR))的突變所引起。該基因的產(chǎn)物是產(chǎn)生汗液、消化液和粘液中起重要作用的氯離子通道。盡管沒有CF的大多數(shù)人具有CFTR基因的兩個工作拷貝(等位基因)，但僅需要一個來防止囊性纖維化。囊性纖維化影響肺、肝、胰和腸的外分泌(粘液)腺，從而由于多系統(tǒng)功能障礙引起進(jìn)行性失能。CF可以通過例如1)導(dǎo)致頻繁的肺感染的稠粘液產(chǎn)生；2)胰酶分泌減少，導(dǎo)致生長不良、多脂糞便和脂溶性維生素缺乏；和3)由于先天性雙側(cè)輸精管缺如導(dǎo)致的男性不育來表征。通常，CF的癥狀在嬰兒期和兒童期出現(xiàn)。 胎糞性腸梗阻是患有CF的新生嬰兒的典型現(xiàn)象。具有非脂質(zhì)腸溶包衣的酶制劑已用于向患有需要酶治療的囊性纖維化的個體遞送脂肪酶至需要施用脂肪酶的個體中。此外，i^llon描述了用于治療患有孤獨癥、ADD、 ADHD、帕金森氏病及其他神經(jīng)疾病或病癥的兒童及其他個體的某些方法和酶組合物，例如， 美國專禾IJ Nos. 7，138，123,6, 660，831,6, 632，429,6, 534，063，其以引用方式合并在此正如
其全文在本文中給出一樣。人類消化道的特性對將消化酶遞送至患有對消化酶治療敏感的神經(jīng)和行為病癥的患者造成了挑戰(zhàn)。該消化道的整個路線中多種溫度和PH的變化使得特異性遞送成為必要和挑戰(zhàn)。例如，胃中的PH低至1，但在近端小腸迅速增加到5-6的更堿性的pH。例如，通常胃中的PH為約1.2，十二指腸中的pH為約5.0到6.0 ；空腸中的pH為約6. 8，近端回腸中的PH為約7. 2，遠(yuǎn)端回腸中的pH為約7. 5。胃中的低pH在近端小腸迅速變化至5_6的更堿性的PH，這要求一種基于酶需要遞送的位置的特異性遞送方法。例如，患有囊性纖維化的兒童(其病癥需要給予脂肪酶)需要將脂肪酶遞送至小腸后部。相反，本發(fā)明人確定，需要用蛋白酶治療的患有孤獨癥的兒童需要將那些酶遞送至近端小腸。消化酶的遞送也由于酶在環(huán)境室溫下快速降解和變性，以及可能在高的溫度、壓力、濕度和/或光線暴露下發(fā)生的增強(qiáng)的降解和變性而具有挑戰(zhàn)性。水分和熱一起可以迅速使酶失穩(wěn)，降低其效力并縮短貯存期，從而導(dǎo)致不準(zhǔn)確的給藥劑量。酶的變性或失穩(wěn)可由于降低活性酶劑量至低于有效治療所需的量而降低其效力?；蛘?，試圖通過增量劑量來補(bǔ)償變性或失穩(wěn)以確保活性酶的有效水平可能具有用藥過量或過量裝填膠囊或其他劑型的風(fēng)險。為保護(hù)胰腺/消化酶免受不利條件(例如滲透、分解)的影響并使其穩(wěn)定，胰腺/消化酶(核心)可以包覆或包封在包含可乳化脂質(zhì)的連續(xù)包衣中。在另一方面，本發(fā)明提供具有改善的貯存期的新型包衣酶制劑。酶制劑的制造商已使用腸溶包衣來將脂肪酶遞送至需要施用脂肪酶的個體，例如患有囊性纖維化的個體。因為豬來源的酶以蛋白酶、脂肪酶和淀粉酶的混合物遞送，且因為用于人類服用的這些組合物制備用于遞送脂肪酶，這些腸溶包衣(其包括如鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素、二甲基硅油1000和鄰苯二甲酸二丁酯的物質(zhì))的使用阻礙了將蛋白酶遞送至消化道的適當(dāng)位置。目前銷售的所有其他酶制劑包含這些腸溶包衣物質(zhì)中的至少一種和/ 或制劑中的其他添加劑。使得生產(chǎn)成為可能的一些添加劑(例如改善流動性能的添加劑) 還可使患者冒對酶制劑產(chǎn)生反應(yīng)性或敏感性的風(fēng)險。一個實施方式中，本發(fā)明包括包衣的消化酶制劑和/或復(fù)合物，在一些實施方式中其是包封的胰酶/消化酶制劑。在其他方面中，本發(fā)明包括含有包衣的胰酶/消化酶制劑的酶遞送系統(tǒng)和藥物組合物。這些包衣或包封的酶制劑包括含有胰酶或消化酶顆粒的核心和含有可乳化脂質(zhì)的包衣。消化酶/胰酶制劑中的包衣產(chǎn)生對于降解和變性的屏障，并使得到達(dá)治療個體的活性酶水平更加準(zhǔn)確。本發(fā)明的脂質(zhì)包衣通過形成物理屏障以及阻止和或減少水解的屏障提供對于水分、熱、濕度和光線暴露的顯著屏障。由于脂質(zhì)包衣的保護(hù)使其不受環(huán)境中水分的影響，所述包衣的酶制劑發(fā)生較少的水解。本發(fā)明的結(jié)果是提供可以長時間耐受貯存條件(例如，水分、熱、氧氣等)從而能夠使得貯存期延長的胰酶/消化酶。包封酶制劑的包衣保護(hù)酶免受環(huán)境影響，并提供在溶劑中的乳化而不損害包衣的耐磨性。因此本發(fā)明還涉及更穩(wěn)定的酶制劑。因此包衣的酶制劑降低了酶劑量的過量裝填，并增強(qiáng)了將更準(zhǔn)確的酶劑量遞送給患有孤獨癥、ADD、ADHD、帕金森氏病、囊性纖維化及對胰酶或消化酶治療敏感的其他神經(jīng)或行為病癥的個體。此外，因為患有孤獨癥及其他病癥的兒童及其他個體通常對食物、添加劑、著色劑及用于藥物制劑中的其他載體、賦形劑或物質(zhì)有著多種敏感性，因此制備避免使用過敏原及可能潛在地增加患者的不良癥狀或發(fā)病的其他載體、賦形劑、增容劑、著色劑等的酶遞送系統(tǒng)是一項挑戰(zhàn)。此外，在年齡很小的兒童中，具有簡易性和可耐受性的酶輸送系統(tǒng)是極為重要的。迄今為止也沒有實現(xiàn)這些酶制劑的扁囊遞送系統(tǒng)。本發(fā)明的另一方面是制備不使用增容劑、著色劑、染料、流動增強(qiáng)劑及其他添加劑的酶制劑，從而減少兒童及其他治療個體中過敏原及其他敏感反應(yīng)的可能性。在一些實施方式中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，消化酶可意外地用單一脂質(zhì)賦形劑包封以改善酶活性的保持、給藥簡易性、可耐受性和給藥安全性，以及其他性質(zhì)。意外地，包含脂肪酶的消化酶顆粒可由基本上僅由氫化大豆油組成的包衣成功地包封。此外，豬胰酶/消化酶有著類似于腌/熏豬肉的明顯氣味和味道。這種味道對攝取酶替代物的一些個體特別是對于兒童而言是強(qiáng)烈和令人不快的。添加脂質(zhì)包衣為酶制劑提供有效掩味作用，這使得患者對味道能夠耐受，因為脂質(zhì)包衣是無嗅且無味的。不涉及使用顏料、染料、香精、接受劑(recipients)或其他物質(zhì)的這種掩味方法的使用對于施用具有使人不愉快的或不受歡迎的味道和氣味的藥物而言是優(yōu)選的。在其他實施方式中，本發(fā)明涉及具有改善的味道和氣味的包衣消化酶制劑。在一些實施方式中，消化酶顆粒核心上的包衣優(yōu)選是連續(xù)包衣?！斑B續(xù)”是指胰酶 /消化酶受到均勻的保護(hù)。連續(xù)包衣完全圍繞或包封胰酶/消化酶。所述包封提供胰酶/ 消化酶的保護(hù)使其免受例如水分、溫度條件以及貯存期間遇到的條件的環(huán)境影響。此外，所述包封也提供胰酶/消化酶的控制釋放。包衣在溶劑中的乳化特性使得酶能夠在胃腸系統(tǒng)中控制釋放，優(yōu)選在酶被利用的胃腸道區(qū)域中控制釋放。包封復(fù)合物的包衣保護(hù)酶免受環(huán)境影響，并提供在溶劑中的乳化而不損害包衣的耐磨性。例如，對于需要用蛋白酶治療的病癥，酶的蛋白酶釋放部分必須在近端小腸中，從而溶解分布在30-90分鐘之間的脂質(zhì)包封是必要的。溶解分布也可以為約30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、 85或90分鐘。溶解分布可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法和條件獲得。例如，溶解分布可以在各種PH下，包括pH 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10下測定。生物活性物質(zhì)的釋放速率可通過添加如下所述的添加劑來控制。當(dāng)所述制劑暴露于溶劑時，溶劑與包衣中的可軟化脂質(zhì)相互作用，導(dǎo)致包衣乳化并釋放生物活性物質(zhì)。本發(fā)明所使用的“包封”是指包衣完全圍繞胰酶/消化酶。在包封顆粒群中，包封的酶制劑可以包括混雜的或小部分帶有基本上連續(xù)的包衣的顆粒，只要包封顆粒的釋放曲線不明顯改變。包衣或包封顆?？梢园粋€或多個包封在一層包衣內(nèi)的消化酶顆粒，以形成包衣或包封的消化酶制劑中的一個包衣或包封的消化酶顆粒。
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本發(fā)明也包括用于制備用于治療神經(jīng)或行為障礙例如孤獨癥、ADD、ADHD、帕金森氏病、囊性纖維化以及對胰酶或消化酶治療敏感的其他行為或神經(jīng)病癥或疾病的酶制劑、 藥物組合物和遞送系統(tǒng)的方法。“對胰酶或消化酶治療敏感”是指疾病或病癥的一種或多種癥狀可通過施用有效量的胰酶或消化酶來緩和、治療或減少。在一些方面，本發(fā)明涉及通過用之前未用于包衣的消化酶制劑中的脂質(zhì)來包覆消化酶顆粒從而制備選定的包衣酶制劑?？扇榛|(zhì)和酶的單一混合物可將胰酶/消化酶的特定組分遞送到遞送到選定位置和/或在胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)中的選定時間遞送。在一些方面，本發(fā)明涉及基于溶解分布將消化酶遞送給人的方法。所述可乳化脂質(zhì)是當(dāng)暴露于溶劑時發(fā)生乳化的任何脂質(zhì)、脂質(zhì)混合物或脂質(zhì)和乳化劑的混合物，且具有使得所述脂質(zhì)在典型貯存溫度下是固體的熔點。所述可乳化脂質(zhì)可以是植物或動物來源的脂質(zhì)。在一些實施方式中，所述可乳化脂質(zhì)基本上由一種或多種單酸甘油酯、二甘油酯或甘油三酯，或其他組分(例如包括氫化植物油中發(fā)現(xiàn)的乳化劑)或包含它們。在另一個實施方式中，所述脂質(zhì)是非極性脂質(zhì)。如本發(fā)明所使用的，動物和/或植物“來源”的脂質(zhì)可以包括來源于植物或動物來源和/或組織的脂肪和油脂，和/或基于來源于植物或動物來源的脂肪和油脂的結(jié)構(gòu)合成制備的脂肪和油脂。脂質(zhì)材料可以通過已知化學(xué)或機(jī)械過程精煉、提取或純化。存在于脂質(zhì)中的某些脂肪酸(稱為必需脂肪酸)必須存在于哺乳動物飲食中。在一些實施方式中， 所述脂質(zhì)可以包含USP-國家處方集(National i^ormulary) I類的植物油。用于本發(fā)明的消化酶可以是由胰腺生成的消化酶類型(包括但不限于胰腺來源或其它來源的消化酶)的任何組合。本發(fā)明范圍不限于豬源的胰酶，也可以是其他動物或植物來源以及合成衍生的那些。所述消化酶可以來自哺乳動物來源，例如豬源的消化酶。該酶可以包括一種或多種酶，且也可以是植物來源的、合成來源的、由微生物、酵母或哺乳動物細(xì)胞重組產(chǎn)生的，且可以包括來自一種或多種來源的酶的混合物。例如，消化酶可以包括混合在一起的來自一個或多個來源的一種或多種酶。例如，這包括將單一消化酶添加到源自胰腺來源的消化酶中，以提供特定酶的適當(dāng)水平以為選定疾病或病癥提供更有效的治療。例如，消化酶的一種來源可以從科學(xué)蛋白實驗室實驗室(Scientific Protein Laboratories)獲得(參見表6)。例如，消化酶可以是胰酶/胰脂肪酶組合物。在一個實施方式中，消化酶將包含或基本上由25USP單位/mg蛋白酶、2USP單位/mg和25USP單位/ mg淀粉酶組成。術(shù)語消化酶可以指由胰腺產(chǎn)生類型的一種或多種酶。本發(fā)明中用作核心的消化酶顆粒包括約90%的顆粒大小為USSS篩約#40到#140 目，或為約105到425 μ m的消化酶顆粒，或者至少約75%的顆粒為約#40到#80目，或為約 180到425 μ m的消化酶顆粒。大小為#40到#140目的顆粒通過#40目篩但不能通過#140 目篩。在本發(fā)明的一個實施方式中，所述包衣或包封的消化酶顆粒可以包含小于約35、30、 25、20、15或10%的可以通過#100目篩(150μπι)的顆粒。在一些實施方式中，術(shù)語“不可霧化的”是指小于約20%或小于約15%的顆?？梢酝ㄟ^#100目篩(150μπι)的包衣或包封的酶制劑。所述包封的消化酶制劑可以是包封的消化酶復(fù)合物，其中消化酶顆粒包含兩種或更多種酶。存在于核心中的胰酶的最小量為所述包衣酶制劑的至少約5%重量的活性酶，但在其他實施方式中可以是至少約30%，或至少約50%重量。存在于復(fù)合物中的胰酶/消化酶的最大量為至多約95%重量，且在其他實施方式中至多為包衣酶制劑的約90%、85%、 80 %、75 %或70 %。在其他實施方式中，存在于復(fù)合物中的胰酶量為約10 %、15 %、20 %、 25%,35%,40%,45%,55%,60%,65%,70%,72. 5%,75%,77. 5%,80%,82. 5%,87. 5% 或92. 5%重量，或兩者之間的任意值。至少約或至多約某％的酶可以包括等于或大約該％ 的酶。術(shù)語“約”包括等于，以及考慮了給定測量的實驗誤差的范圍。當(dāng)用于粒徑時，術(shù)語 “約”可以指加上或減去10、9、8、7、6、5、4、3、2或或兩者之間的任意值。當(dāng)用于可以篩分的％顆粒時，術(shù)語“約”可以指加上或減去10、9、8、7、6、5、4、3、2或或兩者之間的任意值。包含包封的消化酶制劑或復(fù)合物的組合物可作為噴淋劑、粉末、膠囊、片劑、小丸劑、錠劑或其他形式遞送。將包封的酶制劑包裝在還包含單劑量扁囊裝的噴淋制劑的酶遞送系統(tǒng)中使得能夠通過在各次給藥中遞送特定量酶而易于遞送以及準(zhǔn)確地施用酶。允許以特定單元給藥的酶制劑(其以比其他噴淋制劑增強(qiáng)的方式將酶活性維持在特定穩(wěn)定性參數(shù)內(nèi))容納在允許空氣、水分和熱毀壞酶制劑并使酶制劑變性的多單元劑型中。在優(yōu)選的實施方式中，粉末或扁囊容納于三層箔袋或類似屏障中，從而抵擋濕氣并保護(hù)酶制劑免受不良環(huán)境因素的影響。本發(fā)明還涉及由于脂質(zhì)包封使得由水解減少導(dǎo)致穩(wěn)定性改善。而且，所述脂質(zhì)包封方法減少了如果通過肺或鼻吸入可能對兒童造成腐蝕傷害的酶制劑的霧化。在另一個實施方式中，本發(fā)明包括通過減少酶霧化量從而具有改善的給藥安全性的消化酶遞送。脂質(zhì)包封減少霧化以及在兒童和酶制劑服用者中腐蝕性燒傷、吸入和/或吸入性肺炎的可能性，從而減少在已經(jīng)患病兒童(例如患有囊性纖維化的兒童)中造成傷病的可能性，并實現(xiàn)更為安全的給藥。如本發(fā)明所使用的，術(shù)語“不可霧化的”是指基本上所有的顆粒都足夠大以在傾倒包衣酶制劑時與未包衣酶顆粒相比能消除或減少霧化的包衣或包封酶制劑。例如，術(shù)語“不可霧化的”可指其中至少約90%的顆粒大小為約#40到#140目，或為約106到425 μ m，或其中至少約75%的顆粒為約#40到#80目，或約180到425 μ m的包衣或包封酶制劑。術(shù)語 “不可霧化的”也可以指小于約35、30、25、20、15或10%的顆?？梢酝ㄟ^#100目篩(150 μ m) 的包衣或包封酶制劑。在一些實施方式中，術(shù)語“不可霧化的”是指小于約20%或小于約 15%的顆粒可以通過#100目篩(150μπι)的包衣或包封的酶制劑。如本發(fā)明描述和提及的，適當(dāng)?shù)囊让?消化酶和適當(dāng)?shù)陌驴捎糜诒景l(fā)明組合物和方法中。適當(dāng)?shù)拿负瓦m當(dāng)?shù)闹|(zhì)包衣的選擇，包括酶或包衣的類型或含量的選擇，由個體以及待治療的選定疾病的特定酶需要來指引。作為本發(fā)明一個方面的包封酶制劑是之前沒有描述過的。在一些實施方式中，本發(fā)明涉及選定用于基于在人胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)時間遞送至患有帕金森氏病、ADD、ADHD、孤獨癥、囊性纖維化及對消化酶/胰酶治療敏感的其他神經(jīng)和行為障礙的酶和脂質(zhì)的特定混合物。它還可以基于待治療患者對消化酶的各種組分的需要。此外，本發(fā)明涉及特別地基于所需遞送時間和溶解分布改善消化酶到人的遞送。盡管用于包覆某些敏感的生物學(xué)物質(zhì)的一般方法已有描述，例如參見美國專利 No. 6，251，478，其以引用方式合并于此，但本發(fā)明的包封的生物活性物質(zhì)是包含核心和包衣的酶制劑，所述核心包含含有或由多種蛋白酶、脂肪酶和淀粉酶組成的消化酶，所述包衣包含或基本上由可乳化脂質(zhì)組成。
添加劑可以與可乳化脂質(zhì)混合。脂質(zhì)和添加劑的選擇將控制生物活性物質(zhì)的釋放速率。在消化酶和或胰酶的情況下，必須特別地選擇脂質(zhì)包衣，以在選定釋放的消化道區(qū)域中釋放生物活性物質(zhì)，從而優(yōu)化治療。本發(fā)明還涉及以扁囊或藥袋制劑施用包衣和/或包封的酶制劑，從而易于遞送給兒童和成人。在一些實施方式中，本發(fā)明尤其涉及施用容納于扁囊或藥袋中的包衣酶顆粒制劑。這有利于施用，包括但不限于，在食品或飲料中施用、直接施用入口腔中或通過NG 管、G管或其他胃腸輸入或遞送裝置直接施用到胃腸系統(tǒng)中。在一些實施方式中，各劑量包含約100到1500mg包衣或包封的酶制劑，且各劑量可以包含約 100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、 900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450 或 1500mg 包衣或包封的酶制劑。“約”可以包括80到125%的所述制劑。各劑量也可以加上或減去10%的所述重量。在一個實施方式中，各劑量具有不小于約156USP單位/mg加上或減去10%的蛋白酶活性。蛋白酶活性也可以不小于約 100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、 160、165、170、175、180、185、190、195 或 200USP 單位 /mg。在其他實施方式中，本發(fā)明涉及治療方法，包括將至少兩劑包含治療有效量的包衣消化酶制劑的組合物施用于患有孤獨癥、ADD、ADHD、帕金森氏病、囊性纖維化或?qū)ο钢委熋舾械钠渌袨榛蛏窠?jīng)病癥的患者。在某些實施方式中，約80%的酶在pH 6. 0下進(jìn)行的溶出試驗中在約30分鐘內(nèi)釋放。在其他實施方式中，約80%的酶在包衣消化酶制劑到達(dá)小腸后約30分鐘內(nèi)釋放。本發(fā)明的另一個實施方式涉及通過減少當(dāng)前用于將消化酶遞送給人的制劑中的賦形劑。增容劑和溶劑的使用來改善酶到人的遞送。例如，包封的消化酶制劑可以僅包含一種賦形劑，這通過減少過敏反應(yīng)的機(jī)會而增加給藥安全性。在一個實施方式中，所述賦形劑是氫化大豆油。因為，在一些實施方式中，脂質(zhì)包封方法不需要用溶劑、增容劑和賦形劑處理酶制劑來促進(jìn)流動性或改善穩(wěn)定性，本發(fā)明的一個方面包括待施用的GRAS物質(zhì)(通常認(rèn)為是安全的)的“干凈”制劑。本發(fā)明的方法允許減少使用溶劑、增容劑、賦形劑及其他添加劑減少了攝取酶替代物的個體與潛在過敏原的接觸，從而產(chǎn)生低過敏性的酶制劑，這進(jìn)一步提高了其在治療可能對治療另外產(chǎn)生過敏反應(yīng)的個體中的潛在用途。因此，施用本發(fā)明的包衣酶制劑可以減少與潛在毒性物質(zhì)的接觸，并也可減少過敏形成的可能性。因此，在一些實施方式中，包封消化酶制劑是低過敏性的。另一方面，本發(fā)明還涉及具有提高的給藥安全性的消化酶遞送。脂質(zhì)包衣增加了酶制劑的重量，這減少了霧化的可能性。之前的未包衣酶已表明形成霧化，并可因此被吸入并與鼻腔或肺接觸，弓I起攝取者和施用酶制劑者的黏膜損傷。本發(fā)明還涉及施用用于遞送至兒童的扁囊制劑的改進(jìn)。本發(fā)明尤其涉及施用容納于扁囊中的包衣消化酶制劑，這允許特定類型的給藥，包括但不限于，在食品或飲料中給藥、直接施用到口腔中或通過NG管、G管或其他胃腸輸入裝置直接施用到胃腸系統(tǒng)中。目前銷售的酶制劑中還未使用酶的扁囊遞送。代表一天用量的單位劑量或多劑量的扁囊代表單一單位劑量。三層箔的扁囊使得酶/脂質(zhì)粉末保持穩(wěn)定，并使得易于施用。在另一個實施方式中，本發(fā)明涉及控制在暴露于溶劑時胰酶/消化酶從包封酶制劑中釋放的速率的方法。在一些方面，所述方法包括使可乳化脂質(zhì)與一定量的一種或多種添加劑混合，以獲得脂質(zhì)混合物；并用所述混合物包覆消化酶顆粒，以形成包含顆粒的包封消化酶制劑，該顆粒包含含有酶的核心和含有脂質(zhì)的包衣。在一些實施方式中，可乳化脂質(zhì)是其中可乳化脂質(zhì)與添加劑不相同的混合物，且其中隨著添加劑量增加，在暴露于溶劑時酶從包封復(fù)合物中釋放的速率降低。或者，隨著添加劑量減少，在暴露于溶劑時酶從包封復(fù)合物中釋放的速率增加。令人意外地，脂質(zhì)包衣似乎不被存在于胃中的HCl (鹽酸)降解或破壞，因此在給藥后保護(hù)酶不被降解直到酶制劑到達(dá)其胃腸道中的目標(biāo)區(qū)域。此外，脂質(zhì)包衣減少酶對水侵襲的暴露，因此降低水解，并進(jìn)一步保護(hù)消化酶不被降解。此外，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)僅包含脂質(zhì)的賦形劑可用于包覆或包封含脂肪酶的消化酶顆粒。在本發(fā)明的一個方面中，可以通過制備具有不同的釋放特征的包封消化酶復(fù)合物來利用消化酶治療特定疾病靶標(biāo)。因為多種神經(jīng)和行為疾病可能以多種方式影響人胃腸系統(tǒng)，使用特定酶制劑和確保包封可以產(chǎn)生酶制劑遞送到哪里以及遞送持續(xù)多長時間的差
已因此本發(fā)明涉及尤其基于所需遞送時間和溶解分布的消化酶遞送給人的改進(jìn)。例如，在本發(fā)明的某些方面中，釋放速率和溶解特征對于本發(fā)明的脂質(zhì)包封是獨特的。使用選定用于優(yōu)化對消化酶治療敏感的行為和神經(jīng)病癥以及疾病的治療的的酶和脂質(zhì)制備包衣消化酶是之前沒有描述過的。作為一個例子，之前用于消化酶和或胰酶的腸溶包衣使得酶混合物的延遲釋放時間相對于將蛋白酶部分遞送到近端小腸來說太長。例如，在向患有囊性纖維化的患者(其中遞送脂肪酶是有效治療所需的)給藥時，腸溶包衣的消化酶的溶解分布需要有利于酶釋放的較長的延遲以及遞送高脂肪酶制劑。在本發(fā)明之前，脂質(zhì)包封未用于治療患有囊性纖維化個體的脂肪酶遞送的延遲和 /或保護(hù)機(jī)制。發(fā)明人還認(rèn)識到，為治療患有孤獨癥的患者(其需要遞送蛋白酶以進(jìn)行有效治療)，可以改進(jìn)脂質(zhì)包封以在較早的轉(zhuǎn)運(yùn)時間窗中在近端小腸中遞送蛋白酶，以優(yōu)化蛋白消化。在另一個例子中，發(fā)明人認(rèn)識到，對于患有帕金森氏病的患者，由于其神經(jīng)狀態(tài)的自主神經(jīng)功能障礙特性，其具有較慢的胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)時間，因此還需要另一種釋放特性以遞送酶以用于有效治療。進(jìn)行脂質(zhì)和/或添加劑的選擇以獲得給藥后較晚時間的酶釋放。之前沒有認(rèn)識到，消化酶通過消化系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)時間可通過使脂質(zhì)成層 (layering)，或通過用特定脂質(zhì)類型包封來控制。又另一方面中，本發(fā)明涉及基于人胃腸系統(tǒng)中的轉(zhuǎn)運(yùn)時間用于在患有帕金森氏病、ADD、ADHD、孤獨癥和囊性纖維化及對胰酶/消化酶治療敏感的其他行為或神經(jīng)疾病的個體中遞送的酶和脂質(zhì)的選定混合物。本發(fā)明還涉及由脂質(zhì)包封賦予的增強(qiáng)流動性則導(dǎo)致的制備的改進(jìn)。制備的改進(jìn)也可由于對水分的脂質(zhì)屏障而通過胰酶/消化酶的脂質(zhì)包封來實現(xiàn)，因此使得在包裝機(jī)內(nèi)獲得流動性改善。改善的流動性能可有利于包衣消化酶制劑包裝到例如藥袋或扁囊中。一個方面中，本發(fā)明涉及使用脂質(zhì)包封方法來制備用于治療特定疾病或病癥的在人胃腸(GI)道內(nèi)實現(xiàn)特定遞送時間的包衣的消化酶制劑。該疾病或病癥可由可通過將消化酶遞送至胃腸道的適當(dāng)區(qū)域來治療的消化不足引起或以其為特征。神經(jīng)或行為疾病或病癥是通常不與消化系統(tǒng)相關(guān)的疾病或病癥，而其中一種或多種癥狀可以通過施用有效量的胰酶和/或消化酶制劑來治療。因此，本說明書涉及目的用于治療特定疾病的特定酶的脂質(zhì)包封，所述包封方法包括在用于制備包封的消化酶復(fù)合物的本發(fā)明方法中使用的脂質(zhì)量和種類。本發(fā)明也涉及通過胰酶和/或消化酶的脂質(zhì)包覆和/或包封制備酶制劑的方法。該方法包括提供可乳化脂質(zhì)，和用所述脂質(zhì)包覆胰酶/消化酶顆粒，其中所述胰酶/消化酶包含包衣酶制劑重量的 5-90%。在一些方面中，未包衣胰酶/消化酶顆粒的粒徑范圍為約105-425μπι。在一個實施方式中，本發(fā)明涉及制備包封消化酶制劑的方法，所述方法包括a)篩選未包衣消化酶顆粒以獲得大小適于包封的顆粒；b)用可乳化脂質(zhì)包覆篩選的消化酶顆粒以形成包衣或包封的消化酶，其含有包含胰酶/消化酶的核心和包含可乳化脂質(zhì)的包衣。在一些實施方式中，所述包封的消化酶制劑是控制釋放的消化酶制劑，其可具有增強(qiáng)的流動性能。該制劑可用于治療患有孤獨癥、ADD、ADHD、帕金森氏病、囊性纖維化及其他神經(jīng)病癥的個體。顆粒的篩選可包括質(zhì)量控制步驟，以改善消化酶的活性、外觀或粒徑。例如，可分析顆粒以測定酶活性含量，和/或使用層析、顯微鏡或其他分析法使顆?？梢姟Ｒ部赏ㄟ^去除太小或太大的顆粒對所述顆粒進(jìn)行篩選，從而獲得具有用于包封的適當(dāng)大小的顆粒。例如，可使所述顆粒過篩以獲得具有用于包封的適當(dāng)大小或更均勻的粒徑范圍的顆粒。作為另一個例子，所述顆?？赏ㄟ^USSS#40目篩和通過USSS#140目篩過篩。通過#40目篩但被#140目篩保留的顆粒具有用于包衣或包封的適當(dāng)粒徑范圍。也可通過USSS#140、#120、 #100、#80、#70、#60、#50、#45或#40目篩或其任意組合過篩來篩選顆粒。由API供應(yīng)商提供的酶制劑可以帶有不平邊緣和許多結(jié)塊，并包含一些晶體鹽顆粒的形狀不規(guī)則的且多尺寸的顆粒提供(例如參見圖1)。不均勻粒徑和形狀降低了流動性能，并干擾包裝。此外，將未包衣酶倒入個體的嘴中將是困難的，且潛在地可能引起遞送太多或太少的酶。根據(jù)本發(fā)明的一個方面的方法，消化酶顆粒的加工產(chǎn)生非粉末狀的、自由流動的微粒制劑，其適用于扁囊包裝并適于倒在食品或飲料上。此外，如始終討論的，使用脂質(zhì)包封來防止霧化(因此增加安全性)，以增加流動性(其改善藥物的制備)是本發(fā)明的一種實施方式。典型的粗酶制劑中的粒徑分布顯示于圖3所示的圖中。較大顆粒(> 40目)和極小顆粒(< 140目)通常不適合于適當(dāng)包封，因此可通過篩選去除。為了提高包封的胰酶制劑的流動性能，可使消化酶顆粒過篩以去除微細(xì)的和過大的顆粒，例如僅包括大小為 40-140目，或約105到4 微米的顆粒。在一些實施方式中，通過用氫化植物油包覆過篩的胰酶顆粒來制備含有80%重量消化酶的包衣的消化酶制劑，其中使用201b.酶顆粒和51b. 氫化植物油。在一些實施方式中，脂質(zhì)或脂質(zhì)混合物的溫度保持在110 °F，直到施加不加熱的消化酶。在一些實施方式中，脂質(zhì)應(yīng)該以包封復(fù)合物重量的約5 %的最小量，優(yōu)選包封復(fù)合物重量的約30%，更優(yōu)選包封復(fù)合物重量的約50%的量存在于制劑中。存在于包封復(fù)合物中的胰酶/消化酶的最大量為復(fù)合物重量的約95%，更優(yōu)選包封復(fù)合物的約90%，更優(yōu)選約85%。可乳化脂質(zhì)可以是乳化或產(chǎn)生乳液的任何脂質(zhì)或脂質(zhì)源材料，其熔點使得所述可乳化脂質(zhì)在典型貯存溫度例如23攝氏度下是固體。本發(fā)明所使用的“可乳化脂質(zhì)”是指包含至少一個親水基團(tuán)和至少一個疏水基團(tuán)， 并具有能夠形成親水和疏水界面的結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)。可乳化脂質(zhì)的上述這些化學(xué)和/或物理性質(zhì)允許乳化作用。界面的例子例如包括膠束和雙層。親水基團(tuán)可以是極性基團(tuán)且可以是帶電或不帶電的?？扇榛|(zhì)可以來自動物或植物來源，例如，棕櫚仁油、大豆油、棉籽油、菜籽油和家禽脂肪，包括I型氫化植物油。在一些實施方式中，所述脂質(zhì)是氫化的。所述脂質(zhì)也可以是飽和的或部分飽和的?？扇榛|(zhì)的例子包括但不限于單酸甘油酯、甘油二酯、脂肪酸、 脂肪酸酯、磷脂、它們的鹽及其組合。可乳化脂質(zhì)優(yōu)選是食品級可乳化脂質(zhì)。食品級可乳化脂質(zhì)的一些例子包括失水山梨糖醇單硬脂酸酯、失水山梨糖醇三硬脂酸酯、硬脂酰乳酰乳酸鈣和硬脂酰乳酰乳酸鈣。作為可乳化脂質(zhì)的食品級脂肪酸酯的例子包括乙酸單酸甘油酯和甘油二酯、檸檬酸單酸甘油酯和甘油二酯、乳酸單酸甘油酯和甘油二酯、脂肪酸聚甘油酯、脂肪酸丙二醇酯及二乙酰酒石酸單酸甘油酯和甘油二酯。例如，脂質(zhì)可以包括氫化大豆油。任何可乳化脂質(zhì)可用于本發(fā)明的方法和產(chǎn)品中。在某些實施方式中，所使用的可乳化脂質(zhì)將產(chǎn)生非團(tuán)聚、非霧化的酶制劑顆粒。在其他實施方式中，本方法涉及用于治療患有孤獨癥、ADD、ADHD、帕金森氏病、囊性纖維化及其他神經(jīng)病癥的個體的具有增強(qiáng)的流動性能的包封的控制釋放消化酶制劑的制備，所述方法包括a)將可乳化脂質(zhì)與一種或多種添加劑混合以獲得混合物；和b)用所述混合物包覆篩選的消化酶以形成包封的消化酶，其含有包含消化酶的核心和包含可乳化脂質(zhì)的混合物的包衣。如圖2所示的，酶用脂質(zhì)包覆使得酶的大小和形狀變得更加均勻，而減少了與粗酶有關(guān)的鋸齒狀邊緣，并使得易于服用和易于制備，因為與包被的酶有關(guān)的流動性能將允許制備機(jī)械容易用酶裝填扁囊/藥袋，并減少扁囊的過量裝填或裝填不足。單位劑量包裝降低了兒童打開多劑量聽/盒/或其他容器的能力。三層箔的藥袋或扁囊進(jìn)一步降低了兒童打開扁囊/藥袋的能力，并高度利用酶。在另一個實施方式中，本發(fā)明涉及通過使用脂質(zhì)混合物來包覆消化酶從而控制消化酶從包封制劑中釋放的速率的方法。該方法包括使可乳化脂質(zhì)與一種或多種添加劑混合以獲得混合物，并用所述混合物包覆消化酶以形成包封消化酶，其含有包含消化酶的核心和包含可乳化脂質(zhì)混合物的包衣。隨著添加劑的量增加，在暴露于溶劑時酶從包封制劑中釋放的速率降低。或者，隨著添加劑的量減少，在暴露于溶劑時酶從包封復(fù)合物中釋放的速率增加。因此，包衣的性質(zhì)允許酶從包封物中控制釋放。不可乳化脂質(zhì)不具有上述與乳化相關(guān)的化學(xué)和/或物理性質(zhì)，且包括任何脂質(zhì)、 脂質(zhì)衍生材料、蠟、有機(jī)酯或其組合。不可乳化脂質(zhì)本身通常不乳化。只要包衣和組成脂質(zhì)的性質(zhì)允許乳化，不可乳化脂質(zhì)可用作添加劑。例如，不可乳化脂質(zhì)如甘油三酯可與本發(fā)明的可乳化脂質(zhì)混合。不可乳化脂質(zhì)可以源自動物、植物、無機(jī)或合成來源。不可乳化脂質(zhì)優(yōu)選是氫化的，且可以是飽和的或部分飽和的，包括但不限于甘油三酯。在優(yōu)選的實施方式中，所述包衣包含應(yīng)用于胰酶/消化酶的單酸甘油酯和甘油三酯的混合物。一種或多種添加劑和本發(fā)明可乳化脂質(zhì)的包含物用于控制包衣的乳化并酶的釋放。例如，添加劑(甘油三酯)可以與單酸甘油酯(例如，可乳化脂質(zhì))混合，以控制包衣的乳化并因此控制(例如，降低)酶從復(fù)合物中釋放的速率。在另一個實施例中，一種或多種添加劑(例如甘油二酯和甘油三酯)可以與可乳化脂質(zhì)混合，以控制酶的釋放速率。氫化植物油可以包含乳化劑，例如大豆卵磷脂或其他組分。當(dāng)選擇用于消化酶的適當(dāng)脂質(zhì)包衣時，可以考慮包括機(jī)械強(qiáng)度、熔點和疏水性的性質(zhì)。熔點較低或極性、親水性較高的脂質(zhì)通常不適于包封，因為它們形成在加速貯存穩(wěn)定性條件下結(jié)塊的產(chǎn)物。例如使用氫化大豆油、氫化蓖麻蠟和棕櫚蠟制備的酶制劑全部顯示良好的傾倒性且不發(fā)生結(jié)塊。蠟可以是石蠟；石油蠟；礦物蠟例如地蠟、白地蠟或褐煤蠟；植物蠟，例如棕櫚蠟、 楊梅蠟或亞麻蠟；動物蠟，例如鯨蠟；或蟲蠟，例如蜂蠟。另外，蠟材料可以是具有12到31個碳原子的脂肪酸和具有12到31個碳原子的脂肪醇的酯、具有M到62個碳原子含量的酯或其混合物。實例包括棕櫚酸蜂花酯、鯨蠟醇棕櫚酸酯、蠟酸蜂花酯、鯨蠟醇豆蔻酸酯、棕櫚酸蠟酯、蠟酸蠟酯、蜂花酸蜂花酯、棕櫚酸十八烷基酯、豆蔻酸十八烷基酯和月桂酸月桂酯。在進(jìn)一步的實施方式中，本發(fā)明提供用于控制暴露于溶劑時胰酶/消化酶從包封復(fù)合物中釋放的速率的方法。所述方法包括用一定量可乳化脂質(zhì)包覆酶以形成包封的胰酶物質(zhì)復(fù)合物，其中隨著基于包封復(fù)合物總重量的可乳化脂質(zhì)的量增加，所述酶從包封復(fù)合物中釋放的速率降低?；蛘撸S著基于包封復(fù)合物總重量的可乳化脂質(zhì)的量降低，所述胰酶從包封復(fù)合物中釋放的速率增加。用于該實施方式的可乳化脂質(zhì)可主要由一種或多種單酸甘油酯組成。脂質(zhì)于其中乳化的溶劑可以是水性溶劑。所述水性溶劑與存在于可乳化脂質(zhì)中的親水基團(tuán)相互作用并破壞包衣的連續(xù)性，導(dǎo)致水性溶劑和包衣中的脂質(zhì)之間形成乳液，因此將生物活性物質(zhì)從復(fù)合物中釋放。用于包封胰酶或消化酶核心以治療神經(jīng)病癥或障礙的本發(fā)明方法之前沒有被描述過。具有時間-釋放藥物特征且利用脂質(zhì)包封獲得穩(wěn)定性的供人服用的藥物脂質(zhì)包封方法之前沒有被描述過。在本發(fā)明描述的實驗之前，沒有公布允許制備包含可乳化脂質(zhì)包衣和消化酶的包封酶制劑的方案，該包封酶制劑所適于沿著胃腸道時間-特異性和/或位點-特異性地靶向釋放，用于治療孤獨癥、ADD、ADHD、帕金森氏病及對消化酶治療敏感的其他神經(jīng)或行為病癥。本發(fā)明的各方面和實施方式基于令人驚訝和意外的發(fā)現(xiàn)，即含有可乳化脂質(zhì)包衣和消化酶的某些藥劑的制劑可以具有新穎的增強(qiáng)的活性沿著胃腸道的各個部分的出人意料的有利釋放和溶解分布及吸收動力參數(shù)。這些特征可用于配制特定生體活性酶，以使其沿著胃腸道位點特異性地靶向釋放，從而治療孤獨癥、ADD、ADHD、帕金森氏病及其他神經(jīng)病癥。受試者是否需要用有效量的消化酶治療的確定可基于所述受試者具有酶缺陷的確定。本發(fā)明的一個方面中，所述方法包括使用本發(fā)明的酶制劑來治療患有孤獨癥、 ADD、ADHD、帕金森氏病及其他神經(jīng)疾病或病癥的兒童及其他個體，其也具有酶缺陷。所述酶缺陷可以通過用于確定或診斷酶缺陷的任何方法確定。一個方面，所述確定或診斷可通過評估癥狀，包括飲食習(xí)性、自我強(qiáng)制的飲食控制、飲食障礙和/或胃腸紊亂的癥狀，來進(jìn)行。 在其他方面，所述確定可基于生化試驗以檢測例如胃腸道分泌、排泄或存在的酶水平中活性來進(jìn)行，和/或通過測定基因中突變的存在或編碼一種或多種消化酶的基因的異常表達(dá)來進(jìn)行。 在一些方面中，也可以測試待治療個體中共病(co-morbidity)的存在，所述共病是不影響消化酶的活性或表達(dá)的共病。在某些方面中，用本發(fā)明描述的酶遞送系統(tǒng)治療基于臨床癥狀而不是共病(例如遺傳性共病)而確認(rèn)為患有孤獨癥的個體。然而，也可以用本發(fā)明的酶遞送系統(tǒng)治療基于臨床癥狀和共病而確認(rèn)為患有孤獨癥的個體，其也另外測試使用胃腸病原體的另一指示的異常低的FCT水平或陽性和/或低的消化酶活性或表達(dá)。
0116]以下共病作為典型共病列出0117]脆性χ染色體0118]Hal 1 ermann-Stre iff0119]21染色體三體性0120]9染色體上的移位0121]Beckwith-Wiedemann 綜合征0122]21染色體三體性0123]18染色體三體性0124]Rubenstein-Tabi 綜合征0125]脆性χ染色體0126]Prader-Willi 綜合征0127]21染色體三體性0128]Rett綜合征0129]Klippel-Feil 綜合征0130]Rett綜合征0131]杜興氏肌營養(yǎng)不良0132]Tourette綜合征0133]子宮內(nèi)中風(fēng)(In-utero stroke)0134]21染色體三體性0135]脆性X染色體0136]青少年RA0137]子宮內(nèi)中風(fēng)0138]6染色體三體性0139]杜興氏肌營養(yǎng)不良0140]青少年糖尿病0141]I型糖尿病0142]腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良0143]Wilson 病0144]子宮內(nèi)中風(fēng)0145]I型糖尿病
Prader-Wi 11 i 綜合征22ql3Tourette 綜合征無腦回癥嗜中性粒細(xì)胞免疫缺乏綜合征I型糖尿病Tourette 綜合征18p 染色體四體性(Tetrasomy 18p)高IgE綜合征Angelman 綜合征I型糖尿病Rett 綜合征脆性X染色體Marfan 綜合征Waardenburg 綜合征谷胱甘肽合成酶缺陷I型糖尿病Rubinstein-TaybAngelman 綜合征Klinefelter 綜合征出生時腦出血(Brain bleed at birth)Turner 綜合征甲狀腺機(jī)能減退I型糖尿病早產(chǎn)JL白勺H損貞(Brain damage of prematurity)一個方面中，可使用糞胰凝乳蛋白酶水平測試來進(jìn)行酶缺陷的確定。方法例如PCR 或其他擴(kuò)增、SNP檢測、測序和/或DNA梳可用于檢測突變的存在或干擾編碼消化酶的一種或多種基因的表達(dá)的短RNA序列的存在。例如，突變可以存在于編碼消化酶的基因中，其降低或消除酶活性。作為另一個實例，突變可以是MET基因中的突變，所述MET基因是編碼多效性MET受體酪氨酸激酶的基因，參見Campbell等，PNAS103 (46)，16834-39 (2006)。這些突變例如可以包括MET啟動子變異體rsl858830C等位基因，和或MET信號傳導(dǎo)途徑(例如 SERPINE 1基因的單體型)或rs 344781 PLAUR啟動子變異體T等位基因中的突變。本發(fā)明的酶制劑適合用于將消化酶遞送給患有孤獨癥、ADD、ADHD、帕金森氏病及需要酶治療的其他神經(jīng)疾病或病癥的個體。Fallon描述了用于治療患有孤獨癥、ADD、ADHD、 帕金森氏病及其他神經(jīng)疾病或病癥的兒童及其他個體的某些方法和酶組合物，例如美國專利No. 7，138，123,6, 660，831,6, 632，429,6, 534，063，其以引用方式合并于此，好像以全文公開于此一樣。現(xiàn)在參考附圖和實施例更完整地描述本發(fā)明，所述附圖和實施例旨在結(jié)合發(fā)明內(nèi)容、發(fā)明詳述和具體討論或另外公開的任何優(yōu)選和/或特定實施方式一起閱讀。然而，本發(fā)明可以許多不同形式實施，并不應(yīng)視為限于本文所給出的實施方式；相反，這些實施方式僅以舉例方式提供，因此本發(fā)明是全面和完整的，并將將本發(fā)明全部范圍完全傳達(dá)給本領(lǐng)域技術(shù)人員。在本文所描述的實驗中，發(fā)現(xiàn) 若干因素提供意外提高/增強(qiáng)的功效和性能。例如， 發(fā)現(xiàn)包含大豆油的特定包封酶制劑顯示某些令人驚訝的特征，所述特征導(dǎo)致位點_特異性的活性、釋放/溶解分布以及易于制備、包裝和貯存。不束縛于具體操作原理，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，本發(fā)明還包括也能產(chǎn)生這些有利參數(shù)的樣品制備和/或配制的其他方法。以下實驗描述了本發(fā)明的典型過程。應(yīng)理解，這些實驗和相應(yīng)結(jié)果僅以舉例形式闡明，且其中的任何內(nèi)容不應(yīng)視為對本發(fā)明總體范圍的限制。通過舉例形式，這些研究證明通過本發(fā)明的示例性包封酶制劑實現(xiàn)的一些出人意外的進(jìn)步。實施例1 示例的包封消化酶制劑的更高流動性和傾倒性使用本發(fā)明的示例性方法和制劑之前，未加工的粗酶制劑(Scientific Protein Laboratories (SPL) of Wanakee，WI)的檢驗顯示其在粒徑和不規(guī)則形態(tài)方面包含明顯的變異性，如圖1所顯示的顆粒電子顯微照片所示。也可見一些晶體鹽顆粒。粗酶無法傾倒， 因為其結(jié)塊且由于不平坦的表面和鋸齒狀邊緣而難以測量。不經(jīng)過進(jìn)一步加工，粗制劑也不適合于脂質(zhì)包封，因為粗產(chǎn)品同時包含對于適當(dāng)包封而言太大和太小的顆粒。篩分的酶 (盡管粒徑更均勻)繼續(xù)顯示不平坦的表面以及傾倒時結(jié)塊。圖2顯示過篩且用脂質(zhì)包覆原料后制備的包衣的酶制劑。該實施例中，顆粒的形態(tài)明顯改善，具有更圓形的表面。這形成具有良好流動性和感官性能的非粉末狀產(chǎn)物。由于表面的圓化，酶的形態(tài)目前極大地改善，這形成較少粉末性的、不霧化且具有良好流動性和改善的感官性能的產(chǎn)物。粗酶制劑的粒徑分布顯示于圖3的曲線圖中。通常，較大顆粒(> 40目)和極小顆粒(< 140目)不適于適當(dāng)包封。為了增加包封的胰酶制劑的流動性，可使粗酶顆粒過篩，以僅包括粒徑為40-140目，或約106到425微米的顆粒。實施例2 示例性包封消化酶制劑的穩(wěn)定性溫度儲存在另一示例性實施方式中，多種類型和重量百分比的脂質(zhì)用于包覆過篩的酶核心。當(dāng)選擇用于胰酶的適當(dāng)脂質(zhì)包衣時，考慮了包括機(jī)械強(qiáng)度、熔點和疏水性的性質(zhì)。以下檢驗了脂質(zhì)包衣的多個實例，且在25°C和40°C下檢驗其物理外觀。因此，評估具有多種物理性質(zhì)如機(jī)械強(qiáng)度、熔點和疏水性的脂質(zhì)用于胰酶的包覆。在該實施例中，據(jù)發(fā)現(xiàn)包衣的熔點降低或親水性增加不適合用于包封，因為它們導(dǎo)致在加速儲存穩(wěn)定性條件下結(jié)塊的產(chǎn)物。使用氫化大豆油、氫化蓖麻蠟和棕櫚蠟制備的過篩和包封的酶制劑全部顯示良好的傾倒性且不發(fā)生結(jié)塊。表1提供在25°C和40°C下出現(xiàn)的可見物理變化的結(jié)果
權(quán)利要求
1.包封的消化酶制劑，包含(a)含有消化酶顆粒的核心；和(b)含有可乳化脂質(zhì)的包衣，其中所述包衣連續(xù)地包覆核心，且所述可乳化脂質(zhì)在暴露于溶劑時乳化，其中所述酶在制劑中以顆粒的約5重量％到95重量％的量存在。
2.權(quán)利要求1的制劑，其中所述核心還含有用于有效治療患有孤獨癥、ADD、ADHD、帕金森氏病、囊性纖維化或?qū)υ撁钢委熋舾械钠渌窠?jīng)病癥或行為障礙的受試者的量的胰酶或消化酶。
3.權(quán)利要求1的制劑，其中所述核心為至少約105μ m到至多約425 μ m。
4.權(quán)利要求1的制劑，其中所述核心過篩為至多40目且至少140目。
5.權(quán)利要求1的制劑，其中所述制劑是不可霧化的。
6.權(quán)利要求1的制劑，其中所述脂質(zhì)選自氫化大豆油、氫化蓖麻蠟和棕櫚蠟。
7.權(quán)利要求1的制劑，其中至少約80%的酶在pH6. 0下進(jìn)行的溶出試驗中在30分鐘內(nèi)釋放。
8.權(quán)利要求1的制劑，其中所述包衣基本上由一種或多種單酸甘油酯組成。
9.權(quán)利要求1的制劑，其中所述包衣包含單酸甘油酯。
10.含有治療有效量的包封的酶制劑的藥物組合物，所述酶制劑包含核心，其含有用于有效治療患有孤獨癥、ADD、ADHD、帕金森氏病、囊性纖維化或?qū)τ迷撁钢委熋舾械钠渌窠?jīng)病癥或行為障礙的受試者的量的胰酶或消化酶；和包衣，其包含可乳化脂質(zhì)。
11.權(quán)利要求10的藥物組合物，其是膠囊、片劑、橢圓形栓劑、栓劑、干膠片、咀嚼片、口含片、舌下片齊 、快速溶解片、泡騰片、顆粒齊 、小丸齊 、珠子、丸劑、扁囊齊 、噴淋齊 、薄膜齊U、 干糖漿、可重構(gòu)固體、懸浮液、錠劑、糖錠、植入物、粉末、研制劑、小片劑或長片劑的形式。
12.包含具有顆粒的包封的酶制劑的酶遞送系統(tǒng)，所述顆粒包含含有胰酶或消化酶的核心，其中所述酶以顆粒的約5重量％到95重量％的量存在；和用于酶的控制釋放的大致均勻的包衣，所述包衣含有可乳化脂質(zhì)；其中所述顆粒是不可霧化的。
13.權(quán)利要求12所述的酶遞送系統(tǒng)，其中所述核心還含有用于有效治療患有孤獨癥、 ADD、ADHD、帕金森氏病、囊性纖維化和/或其他神經(jīng)病癥的受試者的量的胰酶或消化酶，所述酶以顆粒的約5重量％到95重量％的量存在。
14.權(quán)利要求1、10或12的酶制劑、藥物組合物或酶遞送系統(tǒng)，其中所述可乳化脂質(zhì)以約5重量％、30重量％或50重量％存在于所述包封的酶制劑中。
15.權(quán)利要求1、10或12的酶制劑、藥物組合物或酶遞送系統(tǒng)，其中存在于所述包封的酶制劑中的胰酶或消化酶的量為所述包封的酶制劑的約5重量％到95重量％。
16.權(quán)利要求1、10或12的酶制劑、藥物組合物或酶遞送系統(tǒng)，其中存在于所述包封的酶制劑中的酶的量為所述包封的酶制劑的約80重量％。
17.權(quán)利要求1、10或12的酶制劑、藥物組合物或酶遞送系統(tǒng)，其中存在于所述包封復(fù)合物中的酶的量為所述包封的酶制劑的約70重量％。
18.權(quán)利要求1、10或12的酶制劑、藥物組合物或酶遞送系統(tǒng)，其中存在于所述包封復(fù)合物中的酶的量為所述包封的酶制劑的約70重量％到90重量％，且所述可乳化脂質(zhì)是氫化大豆油、氫化蓖麻蠟或棕櫚蠟。
19.權(quán)利要求1、10或12的酶制劑、藥物組合物或酶遞送系統(tǒng)，其中所述包封的酶制劑包含顆粒，且其中所述包封的酶制劑中的至少約90%的包封的酶制劑顆粒大小為約#40到 #140目，或為約105到425 μ m，或其中至少約75%的顆粒為約#40到#80目，或為約180到 425 μ m0
20.權(quán)利要求1、10或12的酶制劑、藥物組合物或酶遞送系統(tǒng)，其中所述包封的酶制劑包含顆粒，且進(jìn)一步其中少于約20%或少于約15%的包封的酶制劑顆?？赏ㄟ^#100目篩， 或為約150 μ m。
21.權(quán)利要求12酶遞送系統(tǒng)，還包含扁囊或藥袋。
22.權(quán)利要求1、10或12的酶制劑、藥物組合物或酶遞送系統(tǒng)，其中所述可乳化脂質(zhì)包含至少一個親水性基團(tuán)和至少一個疏水性基團(tuán)。
23.權(quán)利要求22的酶制劑、藥物組合物或酶遞送系統(tǒng)，其中所述脂質(zhì)能夠形成親水性和疏水性界面。
24.權(quán)利要求23的酶制劑、藥物組合物或酶遞送系統(tǒng)，其中所述界面是膠束界面。
25.權(quán)利要求對的酶制劑、藥物組合物或酶遞送系統(tǒng)，其中所述界面是雙層界面。
26.權(quán)利要求22的酶制劑、藥物組合物或酶遞送系統(tǒng)，其中所述可乳化脂質(zhì)源自動物或植物源。
27.權(quán)利要求沈的酶制劑、藥物組合物或酶遞送系統(tǒng)，其中所述脂質(zhì)選自下組棕櫚核油、大豆油、棉籽油、菜籽油和家禽脂肪、氫化大豆油、氫化蓖麻蠟和棕櫚蠟。
28.權(quán)利要求1、10或12的酶制劑、藥物組合物或酶遞送系統(tǒng)，其中所述可乳化脂質(zhì)是氫化的、飽和或部分飽和的。
29.權(quán)利要求1、10或12的酶制劑、藥物組合物或酶遞送系統(tǒng)，其中所述可乳化脂質(zhì)基本上由氫化大豆油組成。
30.權(quán)利要求1、10或12的酶制劑、藥物組合物或酶遞送系統(tǒng)，其中所述可乳化脂質(zhì)選自下組單酸甘油酯、甘油二酯、脂肪酸、脂肪酸酯、磷脂、它們的鹽及其組合。
31.權(quán)利要求1、10或12的酶制劑、藥物組合物或酶遞送系統(tǒng)，其中所述可乳化脂質(zhì)是食品級可乳化脂質(zhì)。
32.權(quán)利要求31的酶制劑、藥物組合物或酶遞送系統(tǒng)，其中所述食品級可乳化脂質(zhì)包括失水山梨糖醇單硬脂酸酯、失水山梨糖醇三硬脂酸酯、硬脂酰乳酰乳酸鈣或硬脂酰乳酰乳酸鈣。
33.權(quán)利要求22的酶制劑、藥物組合物或酶遞送系統(tǒng)，其中所述脂肪酸酯選自下組乙酸單酸甘油酯和甘油二酯、檸檬酸單酸甘油酯和甘油二酯、乳酸單酸甘油酯和甘油二酯、脂肪酸的聚甘油酯、脂肪酸的丙二醇酯和二乙酰酒石酸單酸甘油酯和甘油二酯。
34.權(quán)利要求10或12藥物組合物或酶遞送系統(tǒng)，其中至少約80%的酶在pH6.0下進(jìn)行的溶出試驗中在30分鐘內(nèi)釋放。
35.權(quán)利要求1、10或12的酶制劑、藥物組合物或酶遞送系統(tǒng)，其中所述核心通過選自包封、壓片、擠出或模制的技術(shù)加工。
36.用于控制暴露于溶劑時消化酶從包封的消化酶制劑中釋放的速率的方法，所述方法包括(a)提供消化酶顆粒，(b)用可乳化脂質(zhì)包覆消化酶顆粒以形成包封的消化酶制劑；其中至少約80%的酶在 pH6. 0下進(jìn)行的溶出試驗中在30分鐘內(nèi)釋放。
37.用于控制暴露于溶劑時消化酶從包封復(fù)合物中釋放的速率的方法，所述方法包括(a)提供消化酶顆粒，(b)使可乳化脂質(zhì)與一定量的一種或多種添加劑混合，以獲得脂質(zhì)混合物；和(c)用所述脂質(zhì)混合物包覆消化酶顆粒以形成包封的消化酶制劑；其中所述可乳化脂質(zhì)和添加劑不相同，且其中隨著添加劑的量增加，消化酶從包封復(fù)合物中釋放的速率降低。
38.用于控制暴露于溶劑時消化酶從包封復(fù)合物中釋放的速率的方法，所述方法包括(a)提供消化酶顆粒，(b)使可乳化脂質(zhì)與一定量的一種或多種添加劑混合，以獲得脂質(zhì)混合物；和(c)用所述脂質(zhì)混合物包覆消化酶顆粒以形成包封的消化酶制劑；其中所述可乳化脂質(zhì)和添加劑不相同，且其中隨著添加劑的量減少時，消化酶從包封復(fù)合物中釋放的速率增加。
39.權(quán)利要求36-38任一項的方法，其中所述可乳化脂質(zhì)是氫化大豆油。
40.權(quán)利要求36-38任一項的方法，其中所述顆粒為至少約105μ m到至多約425 μ m。
41.用于控制暴露于溶劑時消化酶從包封的消化酶制劑中釋放的速率的方法，所述方法包括(a)提供消化酶顆粒，(b)用可乳化脂質(zhì)包覆消化酶顆粒以形成包封的消化酶制劑；其中所述包封的消化酶制劑基本上由小于約150 μ m的顆粒組成。
42.一種治療方法，包括將至少兩劑組合物給予患有孤獨癥、ADD、ADHD、帕金森氏病、囊性纖維化或?qū)ο钢委熋舾械钠渌袨榛蛏窠?jīng)病癥的受試者，其中所述組合物包含治療有效量的包封的消化酶制劑，其包含(a)含有消化酶的核心；和(b)含有可乳化脂質(zhì)的包衣。
43.將消化酶給予患有孤獨癥、ADD、ADHD、帕金森氏病、囊性纖維化或其他對消化酶治療敏感的行為或神經(jīng)病癥的受試者的方法，包括施用至少兩劑包封的酶制劑，其中約80% 的酶在pH6. 0下進(jìn)行的溶出試驗中在30分鐘內(nèi)釋放。
44.將含有包封的消化酶制劑的扁囊或藥袋給予需要的患者的方法，所述方法包括提供容納于扁囊或藥袋中的粉末化制劑，其中所述制劑通過添加到食物或飲料中、通過直接施用到口腔中或通過NG管、G管或其他胃腸輸入或遞送裝置直接施用到胃腸系統(tǒng)中而給藥。
45.權(quán)利要求42-44的方法，其中所述包封的消化酶制劑僅包含一種賦形劑，因此增加了給藥安全性。
46.權(quán)利要求45的方法，其中所述賦形劑是氫化大豆油。
47.權(quán)利要求45的方法，其中所述包封的消化酶制劑是低過敏原性的。
48.權(quán)利要求44的方法，其中對消化酶治療敏感的個體具有酶缺陷。
49.權(quán)利要求48的方法，其中所述個體是否具有酶缺陷使用生化標(biāo)志物進(jìn)行確定。
50.權(quán)利要求49的方法，其中所述生化標(biāo)志物是FCT水平。
51.權(quán)利要求49的方法，其中所述生化標(biāo)志物是MET基因突變。
52.權(quán)利要求48的方法，其中所述個體具有胃腸功能失調(diào)的病原性標(biāo)志物。
53.一種制備具有增強(qiáng)的流動性的包封的控制釋放的消化酶制劑的方法，所述制劑用于治療患有孤獨癥、ADD、ADHD、帕金森氏病、囊性纖維化及其他神經(jīng)病癥的個體，所述方法包括a)篩選未包衣消化酶顆粒以獲得具有合適大小的顆粒用于包封；和b)用可乳化脂質(zhì)包覆篩選的消化酶顆粒以形成包封的消化酶，其含有包含消化酶的核心和包含可乳化脂質(zhì)的包衣。
54.一種制備包封的控制釋放的消化酶制劑的方法，所述制劑用于治療患有孤獨癥、 ADD、ADHD、帕金森氏病、囊性纖維化及其他神經(jīng)病癥的個體，所述方法包括(a)獲得約105到450微米的消化酶顆粒；和(b)用可乳化脂質(zhì)包覆胰酶/消化酶以形成包封的胰酶/消化酶，其含有包含胰酶/消化酶的核心和包含可乳化脂質(zhì)混合物的包衣。
55.權(quán)利要求53的方法，其中所述篩選的酶顆粒通過使用40目篩和140目篩過篩消化酶顆粒而獲得。
56.權(quán)利要求M的方法，其中所述酶顆粒通過使用40目篩和140目篩過篩消化酶顆粒而獲得。
57.權(quán)利要求53或M的方法，其中所述可乳化脂質(zhì)是氫化大豆油。
58.一種制備包封的控制釋放的消化酶制劑的方法，所述制劑用于治療患有孤獨癥、 ADD、ADHD、帕金森氏病、囊性纖維化及其他神經(jīng)病癥的個體，所述方法包括(a)使可乳化脂質(zhì)與一種或多種添加劑混合以獲得混合物；(b)獲得篩選的消化酶顆粒；(c)用脂質(zhì)混合物包覆胰酶/消化酶以形成包封的胰酶/消化酶，其含有包含胰酶/消化酶的核心和包含可乳化脂質(zhì)混合物的包衣；和(d)在噴涂過程中以周期性的時間間隔調(diào)節(jié)批量和油溫度，從而在所述過程中維持最佳噴涂條件。
59.權(quán)利要求58的方法，其中所述篩選的酶顆粒為約105到450微米。
全文摘要
本發(fā)明涉及包封的消化酶制劑以及含有該制劑的酶遞送系統(tǒng)和藥物組合物。本發(fā)明還涉及該系統(tǒng)、藥物組合物和制劑的制備方法和用以治療患有ADD、ADHD、孤獨癥、囊性纖維化及其他行為和神經(jīng)疾病的人的用途。
文檔編號A01N25/28GK102421284SQ201080021271
公開日2012年4月18日 申請日期2010年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月13日
發(fā)明者J·M·法倫, M·海爾 申請人:柯爾馬克有限責(zé)任公司