用于診斷檢測的識別的途徑分析的制作方法
【專利說明】用于診斷檢測的識別的途徑分析
[0001]相關(guān)申請的交叉引用
[0002]本申請請求2013年6月28日提交的美國專利申請61/840669的優(yōu)先權(quán)。本文討論的該個及其它外部材料在此通過引用以其整體明確地并入本文。當(dāng)并入的文獻(xiàn)的術(shù)語的定義或使用與本文提供的術(shù)語的定義不一致或相反時，采用本文提供的該術(shù)語的定義，而不采用文獻(xiàn)中該術(shù)語的定義。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003]本發(fā)明的領(lǐng)域是途徑分析，更具體地是使用PARADIGM來識別用于利用藥物對細(xì)胞或病人進(jìn)行治療的推定診斷和/或預(yù)后指標(biāo)的途徑分析。
【背景技術(shù)】
[0004]下述說明包括對于理解本發(fā)明的主題可能有用的信息。并不是承認(rèn)此處提供的任意信息是現(xiàn)有技術(shù)或者與請求保護(hù)的本發(fā)明的主題相關(guān)、或者具體或者隱含地參考的任意公開文本是現(xiàn)有技術(shù)。
[0005]在此指出的所有公開文本通過引用并入，就好像每個單獨(dú)的公開文本或?qū)＠暾埍痪唧w并單獨(dú)地指出通過引用并入。當(dāng)并入的文獻(xiàn)的術(shù)語的定義或使用與本文提供的術(shù)語的定義不一致或相反時，采用本文提供的該術(shù)語的定義，而不采用文獻(xiàn)中該術(shù)語的定義。
[0006]藥物開發(fā)一般由先導(dǎo)化合物的機(jī)械假設(shè)或篩查和改良按照基礎(chǔ)理論的方式推動。雖然這種假設(shè)和/或篩查程序通常對于特定對象和特定藥物是有效的，但是藥物對于對象相關(guān)的組分的性能和/或控制的影響往往未被考慮。例如，激酶抑制劑可能對于一個或多個特定激酶的制劑是明確的，但是抑制劑對與激酶有關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的其它元素或功能的影響通常是未知的。因此，雖然針對作用機(jī)理的有效性可能經(jīng)由激酶特效試驗獲取，但是這種測試通常不適合作為診斷或預(yù)后工具，因為細(xì)胞通常呈現(xiàn)出對藥物效果的補(bǔ)償機(jī)制。
[0007]近年來，各種改進(jìn)的系統(tǒng)和方法已經(jīng)被描述用來獲取活有機(jī)體內(nèi)途徑的生物信息學(xué)途徑模型，WO 2011/139345和WO 2013/062505中描述了示例的系統(tǒng)和方法。WO 2014/059036(在此統(tǒng)稱為“PARADIGM”)中提供了這種模型的進(jìn)一步改良，其公開了用于協(xié)助識別不同途徑元素和途徑之間的互相關(guān)的方法。雖然這種模型提供了例如對各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與經(jīng)由各種途徑的信號流的互聯(lián)互通的有價值的觀點(diǎn)，采用這種建模的大量方面還未被理解或者甚至認(rèn)識到。
[0008]因此，仍需要提供改進(jìn)的系統(tǒng)和方法來識別和/或開發(fā)診斷和預(yù)后測試，尤其是針對藥物功效。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明的主題提供了設(shè)備、系統(tǒng)和方法，其中識別了一種診斷檢測，用于根據(jù)病人的細(xì)胞的一個或多個特征確定特定療法對特定病人是否有效。在利用治療一個或多個疾病的潛力來開發(fā)藥物或其它療法時，該藥物對與疾病相關(guān)的不同細(xì)胞系可能有不同效果。例如，一個病變細(xì)胞系可能對該藥物極其敏感(例如，該藥物對于抑制該細(xì)胞系的疾病非常有效)，而另一病變細(xì)胞系可能對該藥物非常抵抗(例如，該藥物對于抑制該細(xì)胞系的疾病非常沒有效果。這種敏感度數(shù)據(jù)和其它形式的測試結(jié)果的收集可能對于健康問題、疾患和疾病的診斷和/或治療非常有用。雖然可以相當(dāng)容易地收集到與每個細(xì)胞系對藥物的反應(yīng)如何(細(xì)胞系對藥物的敏感度水平)有關(guān)的信息(例如，通過將藥物引入不同細(xì)胞系并測量它們的反應(yīng))，利用從病人取得的樣本細(xì)胞來表明其相應(yīng)的細(xì)胞系，因此預(yù)期的藥物有效性仍然是一種挑戰(zhàn)。
[0010]因此，在本發(fā)明主題的一個方面中，一種機(jī)器學(xué)習(xí)系統(tǒng)被編程為從許多不同可測量細(xì)胞特征推斷出與不同細(xì)胞系對藥物或其它形式的療法的敏感度數(shù)據(jù)具有期望關(guān)聯(lián)的可測量細(xì)胞特征。該機(jī)器學(xué)習(xí)系統(tǒng)被編程為根據(jù)關(guān)聯(lián)隨后確定為了推薦實施該藥物或其它形式的療法，病人應(yīng)該呈現(xiàn)的細(xì)胞特征閾值水平。
[0011]在一些實施例中，機(jī)器學(xué)習(xí)系統(tǒng)信息化地耦接至途徑模型數(shù)據(jù)庫。途徑模型數(shù)據(jù)庫存儲了分別從多個相異的病變細(xì)胞系的組學(xué)數(shù)據(jù)導(dǎo)出的多個數(shù)據(jù)集。每個不同數(shù)據(jù)集包括與不同病變細(xì)胞系對應(yīng)的途徑元素數(shù)據(jù)。機(jī)器學(xué)習(xí)系統(tǒng)被編程為使用途徑模型數(shù)據(jù)庫，針對許多可測量細(xì)胞特征中的每個細(xì)胞特征，根據(jù)途徑模型數(shù)據(jù)庫中存儲的途徑元素數(shù)據(jù)產(chǎn)生基于多個相異的病變細(xì)胞系的特征的量級推斷表達(dá)的數(shù)據(jù)。
[0012]此后，機(jī)器學(xué)習(xí)系統(tǒng)被編程為針對每個細(xì)胞表達(dá)，參考多個相異的病變細(xì)胞系，導(dǎo)出推斷的細(xì)胞表達(dá)的量級與敏感度數(shù)據(jù)之間的關(guān)聯(lián)。通過比較這些導(dǎo)出的關(guān)聯(lián)，機(jī)器學(xué)習(xí)系統(tǒng)能夠識別相對于多個病變細(xì)胞系具有與敏感度數(shù)據(jù)的最期望的(例如，最適配)的關(guān)聯(lián)的單個表達(dá)。在本發(fā)明主題中考慮，機(jī)器學(xué)習(xí)系統(tǒng)對導(dǎo)出的關(guān)聯(lián)的比較可識別具有與敏感度數(shù)據(jù)的最期望的關(guān)聯(lián)的表達(dá)，其可包括單個特征、特征組合、或特征排布。
[0013]在本發(fā)明主題的一個觀點(diǎn)中，敏感度數(shù)據(jù)或其它測試結(jié)果可基于產(chǎn)生特定結(jié)果所需的治療的量。療法包括但不限于施用抗腫瘤藥物、治療性和/或預(yù)防性藥劑、保健藥劑和其它化合物，以及放射、訓(xùn)練、禁食、精神療法和其它用藥程式或養(yǎng)生法。測試結(jié)果的性質(zhì)可能顯著變化，而且可包括對藥物治療的反應(yīng)(例如，GI5q值，IC5q值)，全身效應(yīng)、細(xì)胞凋亡的包含、局部效應(yīng)和細(xì)胞效應(yīng)。
[0014]本發(fā)明主題設(shè)計可測量細(xì)胞特征包括酶活性、調(diào)節(jié)活性、代謝活性、表達(dá)活性(包括轉(zhuǎn)譯、轉(zhuǎn)錄和/或轉(zhuǎn)錄后修飾)、信號傳導(dǎo)途徑和其它各種細(xì)胞途徑、以及受體、致活酶、調(diào)節(jié)因子和其它細(xì)胞復(fù)合物或元素?？傮w上優(yōu)選地，細(xì)胞特征至少具有假設(shè)的或已知的分子靶標(biāo)。
[0015]機(jī)器學(xué)習(xí)系統(tǒng)被編程而推斷出的可測量細(xì)胞表達(dá)可以是單個特征、特征組合、或特征排布。機(jī)器學(xué)習(xí)系統(tǒng)被編程為接收不同細(xì)胞系的敏感度數(shù)據(jù)，允許它將細(xì)胞特征的推斷量級與每個細(xì)胞系關(guān)聯(lián)。可以通過在實驗室或其它適當(dāng)環(huán)境中由技術(shù)人員或機(jī)器執(zhí)行各種測試或程序來收集敏感度數(shù)據(jù)。
[0016]在另一方面中，發(fā)明人設(shè)計了一種確定標(biāo)示物的方法，用于根據(jù)相異的病變細(xì)胞系的組學(xué)數(shù)據(jù)利用藥物治療疾病。該方法包括步驟:將途徑模型數(shù)據(jù)庫信息化地耦接至機(jī)器學(xué)習(xí)系統(tǒng)，其中途徑模型數(shù)據(jù)庫存儲了分別從多個相異的病變細(xì)胞系的組學(xué)數(shù)據(jù)導(dǎo)出的多個相異的數(shù)據(jù)集，而且其中每個數(shù)據(jù)集包括多個途徑元素數(shù)據(jù)。機(jī)器學(xué)習(xí)系統(tǒng)接收與所述多個相異的病變細(xì)胞系關(guān)聯(lián)的敏感度數(shù)據(jù)。敏感度數(shù)據(jù)表示了所述多個相異的病變細(xì)胞系中的每一個對所述藥物作出反應(yīng)的敏感度水平，而且可以通過利用藥物來測試所述多個相異的病變細(xì)胞系的范例病變細(xì)胞來產(chǎn)生。
[0017]在進(jìn)一步的步驟中，機(jī)器學(xué)習(xí)系統(tǒng)推斷通過遍歷途徑模型數(shù)據(jù)庫中的與所述多個相異的病變細(xì)胞系對應(yīng)的多個途徑元素數(shù)據(jù)，參考所述多個相異的病變細(xì)胞系來推斷與敏感度數(shù)據(jù)具有關(guān)聯(lián)的細(xì)胞特征(例如，一個復(fù)合物或多個復(fù)合物)。機(jī)器學(xué)習(xí)系統(tǒng)隨后根據(jù)所述關(guān)聯(lián)來確定病人表現(xiàn)出的閾值表達(dá)水平，用于推薦所述藥物來治療所述疾病。
[0018]應(yīng)該注意的是，可以按照各種方式來定義表達(dá)。例如，表達(dá)至少可由復(fù)合物的濃度、多個復(fù)合物的組合或兩個或更多復(fù)合物之間的濃度比定義。
[0019]更典型地，從所述多個相異的病變細(xì)胞系中存在的可能表達(dá)中推斷出該表達(dá)。在針對所述多個病變細(xì)胞系中存在的可能表達(dá)中的每個推斷該表達(dá)時，設(shè)計使得數(shù)據(jù)點(diǎn)可被根據(jù)所述多個途徑元素數(shù)據(jù)，產(chǎn)生表示所述多個相異的病變細(xì)胞系中存在的一個表達(dá)的量級的數(shù)據(jù)點(diǎn)。機(jī)器學(xué)習(xí)系統(tǒng)隨后可參考所述多個相異的病變細(xì)胞系來導(dǎo)出針對所述可能表達(dá)中的每個表達(dá)的量級與敏感度數(shù)據(jù)之間的關(guān)聯(lián)。因此，應(yīng)該理解的是，機(jī)器學(xué)習(xí)可被從來從與所述可能表達(dá)對應(yīng)的導(dǎo)出的關(guān)聯(lián)中推斷出具有最佳關(guān)聯(lián)的表達(dá)。
[0020]在不限制本發(fā)明主題的情況下，總體上優(yōu)選地，輸出數(shù)據(jù)被產(chǎn)生為包括針對病人的療法推薦?？蓮牟∪双@取樣本病變細(xì)胞，而且可測量所述樣本病變細(xì)胞中存在的表達(dá)的量級，由此根據(jù)測量的表達(dá)量級來產(chǎn)生療法推薦。
[0021]就不同觀點(diǎn)而言，應(yīng)該理解的是，所述多個相異的病變細(xì)胞系可在對所述藥物的敏感度方面彼此不同。例如，所述多個相異的病變細(xì)胞系的第一集合對所述藥物的治療敏感，而且其中所述多個相異的病變細(xì)胞系的第二集合對所述藥物的治療抵抗。
[0022]對于組學(xué)數(shù)據(jù)，所有已知的組學(xué)數(shù)據(jù)被認(rèn)為合適的，而且優(yōu)選的組學(xué)數(shù)據(jù)包括基因拷貝數(shù)數(shù)據(jù)、基因突變數(shù)據(jù)、基因甲基化數(shù)據(jù)、基因表達(dá)數(shù)據(jù)、核酸剪接信息數(shù)據(jù)、短片斷干擾RNA數(shù)據(jù)、RNA轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)和蛋白活性數(shù)據(jù)。類似地，大量數(shù)據(jù)格式被認(rèn)為適合使用，然而，特別優(yōu)選的數(shù)據(jù)格式是PARADIGM數(shù)據(jù)集合。途徑元素數(shù)據(jù)可能顯著變化，然而，途徑元素數(shù)據(jù)包括基因的表達(dá)狀態(tài)、蛋白的蛋白水平和/或蛋白的蛋白活性。
[0023]從另一個觀點(diǎn)來看，發(fā)明人設(shè)計了一種確定標(biāo)示物的系統(tǒng)，用于根據(jù)相異的病變細(xì)胞系的組學(xué)數(shù)據(jù)利用藥物治療疾病。該系統(tǒng)包括:途徑模型數(shù)據(jù)庫，用于存儲分別從多個相異的病變細(xì)胞系的組學(xué)數(shù)據(jù)導(dǎo)出的多個相異的數(shù)據(jù)集，而且每個數(shù)據(jù)集包括多個途徑元素數(shù)據(jù)。該系統(tǒng)還包括信息化地耦接至途徑模型數(shù)據(jù)庫的機(jī)器學(xué)習(xí)系統(tǒng)。機(jī)器學(xué)習(xí)系統(tǒng)并被編程為:(i)接收與所述多個相異的病變細(xì)胞系關(guān)聯(lián)的敏感度數(shù)據(jù)，其中敏感度數(shù)據(jù)表示了所述多個相異的病變細(xì)胞系中的每一個對所述藥物作出反應(yīng)的敏感度水平，(ii)通過遍歷途徑模型數(shù)據(jù)庫中的與所述多個相異的病變細(xì)胞系對應(yīng)的多個途徑元素數(shù)據(jù)，參考所述多個相異的病變細(xì)胞系來推斷與敏感度數(shù)據(jù)具有關(guān)聯(lián)的一個表達(dá)，以及(iii)根據(jù)所述關(guān)聯(lián)來確定病人表現(xiàn)出的閾值表達(dá)水平，用于推薦所述藥物來治療所述疾病。
[0024]如上所述，設(shè)計成使得表達(dá)是從所述多個相異的病變細(xì)胞系中存在的可能表達(dá)推斷出來的。機(jī)器學(xué)習(xí)系統(tǒng)被編程為針對所述多個病變細(xì)胞系中存在的可能表達(dá)中的每一個通過下述方式推斷表達(dá):(i)根據(jù)所述多個途徑元素數(shù)據(jù)，產(chǎn)生表示所述多個相異的病變細(xì)胞系中存在的一個表達(dá)的量級的數(shù)據(jù)點(diǎn)，以及(ii)參考所述多個相異