專利名稱：一種催化氫化合成3,4,5－三甲氧基甲苯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物的合成方法，特別是涉及催化氫化還原3，4，5-三甲氧基苯甲醛為3，4，5-三甲氧基甲苯的方法。
背景技術(shù)：
輔酶Q10是線粒體氧化磷酸化的輔酶，主要功能是參與ATP的合成。它還是一種自由基清除劑，具有抗氧化作用，是目前已知的體內(nèi)最強的抗氧化劑之一。輔酶Q10的合成主要是通過對2，3，4-三甲氧基-6-甲基苯甲醛(3)或者輔酶Q0(4)進行側(cè)鏈修飾來完成的，而3，4，5-三甲氧基甲苯(2)是合成化合物3和4的重要中間體[參考文獻(a)Lipshutz，B.H.；Mollard，P.；Pfeiffer，S.S.；Chrisman，W.J.Am.Chem.Soc.，2002，124，14282.(b)Terao，S.；Kato，K.；Shiraishi，M.；Morimoto，H.J.Org.Chem.，1979，44，868.]，合成路線如下 3，4，5-三甲3，4，5-三甲2，3，4-三甲氧基-6-輔酶Q0(4)氧基苯甲醛(1) 氧基甲苯(2) 甲基苯甲醛(3) 輔酶Q10獲得3，4，5-三甲氧基甲苯(2)的方法很多，其中最重要的一種方法是通過對3，4，5-三甲氧基苯甲醛(1)的還原來制備。目前，文獻報導的方法可以歸納為三類Clemmensen還原、黃鳴龍還原和催化氫化還原。使用Clemmensen還原和黃鳴龍還原不僅帶有反應條件苛刻和產(chǎn)率較低的缺點，而且還會對環(huán)境造成嚴重的污染。使用Cu、Co、Na2O、P、Mo、Mn等金屬混合物催化劑，3，4，5-三甲氧基苯甲醛的催化氫化還原可在200大氣壓和180℃下完成，收率達96％(Fisher，R.；Roech，M.；Goetz，N.PCTInt.Appl.WO 20020880462002.)；當使用CuO-ZnO為催化劑時，同樣的催化氫化還原反應可在50大氣壓和230℃下完成，產(chǎn)率為87％(Iwamura，T.；Kihara，Y.；Hattori，K.PCT Int.Appl.WO 2003095399 2003.)。雖然Pd-C催化劑是有機合成中最常用的商品化催化劑，但是在該反應中幾乎沒有文獻報道。僅有的一例雖然可給出97％的產(chǎn)率，但是反應需要使用冰醋酸為溶劑和在40大氣壓下反應三天(參考文獻Merz，A.；Rauschel，M.Synthesis，1993，797.)。因此，非常有必要尋找在溫和條件下有效合成3，4，5-三甲氧基甲苯的新方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供方法簡便、條件溫和的催化氫化合成3，4，5-三甲氧基甲苯的方法。
本發(fā)明所提供的催化氫化合成3，4，5-三甲氧基甲苯的方法，是以3，4，5-三甲氧基苯甲醛為反應物，進行催化氫化反應得到3，4，5-三甲氧基甲苯。其中，催化氫化反應以Pd/C為催化劑，以加有催化量強酸的甲醇或者乙醇為溶劑。
在本發(fā)明中，Pd-C催化劑中金屬鈀的重量含量在1％-50％。Pd-C催化劑的用量為3，4，5-三甲氧基苯甲醛重量的1％-25％。
在本發(fā)明中，強酸可選自氯化氫、鹽酸、硫酸、硝酸、高氯酸、三氟乙酸、三氟甲基磺酸或?qū)妆交撬?。其中，強酸?yōu)選為鹽酸，其加入方式可以是直接向反應體系中加入鹽酸，或者向反應體系中加入乙酰氯，通過乙酰氯與醇溶劑原位反應生成氯化氫，從而在體系中引入鹽酸。
本發(fā)明催化氫化反應的反應條件溫和，在常溫常壓下即可進行反應。
本發(fā)明通過研究芳醛的氫化還原反應機理，改進了反應的催化條件和溶劑條件，在常溫和常壓下即可將3，4，5-三甲氧基苯甲醛催化氫化還原為3，4，5-三甲氧基甲苯，反應條件溫和；本發(fā)明方法反應時間短，在1.5-3小時即可以完成反應；產(chǎn)率高，能得到95％以上；而且，由于產(chǎn)率高，使得產(chǎn)物后處理過程簡單，通過簡單的過濾、萃取等手段，即可以得到高純度的3，4，5-三甲氧基甲苯。
具體實施例方式
本發(fā)明發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)，在Pd/C催化劑和催化量鹽酸的甲醇或者乙醇溶液中，3，4，5-三甲氧基苯甲醛可以在常溫和常壓下以95％以上的產(chǎn)率被氫化還原成為相應的3，4，5-三甲氧基甲苯。這主要是因為在本發(fā)明的條件下，芳醛的氫化還原反應是經(jīng)過一個縮醛中間體機理完成的首先，3，4，5-三甲氧基苯甲醛在甲醇或者乙醇溶液中受到強酸和Pd/C催化劑的共同催化下生成了相應的縮醛(5)；然后，縮醛發(fā)生Pd/C催化的C-O鍵的氫解斷裂反應生成相應的3，4，5-三甲氧基芐醚(6)；最后，芐醚再次發(fā)生Pd/C催化的C-O鍵的氫解斷裂反應生成3，4，5-三甲氧基甲苯(2)。反應機理如下所示 長期以來苯甲醛被Pd-C催化氫化還原成為甲苯的反應機理并不清楚。由于在許多不同的反應條件下能夠分離出苯甲醇，所以該反應被模糊地認為可能是通過苯甲醇中間體進行的。因此，文獻中有關(guān)苯甲醛被Pd-C催化氫化還原成為甲苯的反應條件差異很大。人們非常隨意地選用甲醇、乙醇、和乙酸乙酯為反應的溶劑；選用各種不同的酸為催化劑，或者使用乙酸作為反應的溶劑同時又用作酸催化劑。所以常常導致不明原因地必須使用高劑量的Pd-C催化劑、比較激烈的反應條件或者較長的反應時間。
發(fā)明人在研究該反應時發(fā)現(xiàn)在含有一滴濃鹽酸的甲醇或者叔丁醇溶劑中，使用10％Pd-C催化劑(5％，重量比)確實可以在常溫和常壓下一小時內(nèi)以95％的產(chǎn)率將3，4，5-三甲氧基苯甲醇(7)還原成為相應的3，4，5-三甲氧基甲苯(2)。但是，在完全相同的條件下，3，4，5-三甲氧基苯甲醛(1)被還原成為3，4，5-三甲氧基甲苯(2)的產(chǎn)物和產(chǎn)率嚴重地受到反應溶劑的影響。如表1所示只有使用甲醇和乙醇才能夠得到理想的結(jié)果，而且使用乙醇比使用甲醇需要較長一點反應時間(實驗a和實驗b)；在使用異丙醇為溶劑時，吸氫反應在7小時后自動停止，生成的混合物中除了產(chǎn)物2外，還有21％的3，4，5-三甲氧基苯甲醇(7)和6％的(3，4，5-三甲氧基芐基)異丙基醚(8c)(實驗c)；當使用叔丁醇為溶劑時，吸氫反應在5小時后自動停止，生成的混合物只含有75％的產(chǎn)物2和25％的3，4，5-三甲氧基苯甲醇(7)(實驗d)；使用非醇溶劑進行的氫化還原反應只能得到產(chǎn)物2和7的混合物(實驗e和實驗f)。反應過程如下

表1不同溶劑對反應的影響a

注a.催化劑AAldrich 520888，Palladium，10wt.％on carbon powder，dry，Engelhard codeC3645；反應體系中加入以一滴濃鹽酸(37％)。b.吸氫完全停止的時間。c.產(chǎn)物比例來自粗產(chǎn)物的1HNMR測試結(jié)果。
進一步的實驗結(jié)果顯示3，4，5-三甲氧基苯甲醇(7)在含有一滴濃鹽酸和10％Pd-C催化劑(5％，重量比)的甲醇溶劑中常溫攪拌5小時幾乎沒有任何(3，4，5-三甲氧基芐基)甲基醚(8a)生成。因此可以肯定，3，4，5-三甲氧基苯甲醛(1)在甲醇溶劑中被完全還原成為3，4，5-三甲氧基甲苯(2)不可能是先被還原成為3，4，5-三甲氧基苯甲醇(7)，然后再生成(3，4，5-三甲氧基芐基)甲基醚(8a)，最后再氫解成為最終產(chǎn)物的機理。為此，我們將下式所示的反應在開始5分鐘時迅速終止并進行檢測發(fā)現(xiàn)，反應混合物中已經(jīng)檢測不到任何3，4，5-三甲氧基苯甲醛(1)，但是含有5％的3，4，5-三甲氧基甲苯(2)、30％的(3，4，5-三甲氧基苯甲醛)二甲基縮醛(5a)和65％的(3，4，5-三甲氧基芐基)甲基醚(8a)；當同樣的反應進行8分鐘時迅速終止并進行檢測發(fā)現(xiàn)，反應混合物中(3，4，5-三甲氧基苯甲醛)甲基縮醛(5a)已經(jīng)完全消失，生成的混合物中含有48％的3，4，5-三甲氧基甲苯(2)和52％的(3，4，5-三甲氧基芐基)甲基醚(8a)。結(jié)果如表2。

表2 3，4，5-三甲氧基苯甲醛(1)在甲醇溶劑中的氫化還原反應跟蹤a

注a.催化劑A；反應體系中加入一滴濃鹽酸(37％)。b.產(chǎn)物比例來自粗產(chǎn)物的1HNMR測試結(jié)果。
這些結(jié)果明確顯示Pd-C催化的3，4，5-三甲氧基苯甲醛(1)氫化還原反應可能經(jīng)過兩種反應途徑。一種反應途徑是3，4，5-三甲氧基苯甲醇(7)中間體途徑，但是在苯甲醛被還原成為苯甲醇的過程中催化劑的催化活性被顯著降低。因此，繼續(xù)還原3，4，5-三甲氧基苯甲醇(7)中間體就需要使用較大比例的催化劑、較長的反應時間或者較劇烈的反應條件。另一種反應途徑是3，4，5-三甲氧基苯甲醛在醇溶液中首先生成相應的縮醛；然后，縮醛迅速發(fā)生Pd/C催化的C-O鍵的氫解斷裂反應生成相應的3，4，5-三甲氧基芐醚(6)；最后，芐醚再次發(fā)生Pd/C催化的C-O鍵的氫解斷裂反應生成3，4，5-三甲氧基甲苯(2)。顯然，溶劑醇分子位阻增大，會導致生成縮醛的難度增加，這就是3，4，5-三甲氧基苯甲醛(1)氫化還原成為3，4，5-三甲氧基甲苯(2)的反應產(chǎn)率和時間與醇溶劑的立體位阻有關(guān)的原因。異丙醇的立體位阻適中，所以可能同時通過兩種反應途徑進行。
為了證實上述觀點，我們觀察了在不同醇溶劑中3，4，5-三甲氧基苯甲醛縮醛(5)的生成速度和產(chǎn)率。如下式和表3所示在鹽酸的催化下，3，4，5-三甲氧基苯甲醛與甲醇可以在30分鐘生成95％的縮醛(實驗a)。隨著分子位阻的增加，乙醇在4小時生成33％的縮醛(實驗b)；異丙醇在4小時生成5％的縮醛(實驗c)；叔丁醇根本不能與3，4，5-三甲氧基苯甲醛(1)生成縮醛(實驗d)。我們還發(fā)現(xiàn)，3，4，5-三甲氧基苯甲醛(1)轉(zhuǎn)變成為3，4，5-三甲氧基苯甲醛縮醛的反應不僅僅只受到酸的催化，而且還受到Pd-C催化劑的催化。例如在鹽酸的催化下，3，4，5-三甲氧基苯甲醛(1)與乙醇在4小時生成33％的縮醛(實驗b)，但是，在Pd-C催化劑的同時存在下，4小時生成68％的縮醛(實驗e)。然而，單獨使用Pd-C催化劑時卻沒有任何縮醛生成(實驗f)。這些結(jié)果說明，Pd-C催化劑本身沒有催化醛與醇生成縮醛的能力，但是能夠在酸的存在下提高醛與醇生成縮醛的產(chǎn)率。

表3醇的位阻對生成縮醛的影響a

注a.催化劑A；室溫反應。b.反應體系中加入一滴濃鹽酸(37％)。c.產(chǎn)物比例來自粗產(chǎn)物的1H NMR測試結(jié)果。
當縮醛反應機理確立后，考察了不同酸催化劑對3，4，5-三甲氧基苯甲醛(1)與甲醇的縮醛化反應的影響。結(jié)果表明一些強酸，例如氯化氫、鹽酸、硫酸、硝酸、高氯酸、三氟乙酸、三氟甲基磺酸、對甲苯磺酸、乙酰氯(與醇溶劑發(fā)生反應原位生成氯化氫)等均可作為反應的催化劑，其中，優(yōu)選的是濃鹽酸。如表4所示使用37％的濃鹽酸不僅最方便，而且催化效果也非常好(實驗1)；使用三氟乙酸的催化效果也非常好，但需要較長的反應時間(實驗2)；使用冰乙酸作為酸性催化劑時，吸氫反應在二小時后自動停止。通過對該體系進行檢測發(fā)現(xiàn)，反應產(chǎn)物是一個以3，4，5-三甲氧基芐醇(7)為主、同時含有預期產(chǎn)物3，4，5-三甲氧基甲苯(2)和(3，4，5-三甲氧基芐基)甲基醚(8a)的混合物(實驗4)，這主要是因為冰乙酸的酸性不能夠有效地催化3，4，5-三甲氧基苯甲醛(1)生成相應的縮醛，所以部分3，4，5-三甲氧基苯甲醛(1)通過芐醇中間體機理被氫化還原。

表4不同酸催化劑對反應的影響a

注a.反應在室溫、常壓和MeOH溶液中進行。b.吸氫反應在2小時后完全停頓下來。c.產(chǎn)物比例來自粗產(chǎn)物的1H NMR測試結(jié)果。
在該催化還原體系中，Pd-C催化劑中金屬鈀的含量在1％-50％(重量比)之間即可，使用高含量的金屬鈀可以加快反應的速度。Pd-C催化劑的用量為底物的1％-25％(重量比)即可，使用高比例的催化劑可以加快反應的速度，但是會提升反應的成本。
在甲醇溶劑中，對四種常用的商品Pd-C催化劑(催化劑A-D)進行了測試。結(jié)果表明，發(fā)現(xiàn)盡管這些催化劑的催化活性存在有一定的差別，但是在沒有濃鹽酸存在下，2小時之內(nèi)都不能將3，4，5-三甲氧基苯甲醛(1)完全還原成為3，4，5-三甲氧基甲苯(2)。如表5所示有的完全停留在3，4，5-三甲氧基苯甲醇(7)的階段(實驗1和4)；有的則生成3，4，5-三甲氧基甲苯(2)和(3，4，5-三甲氧基芐基)甲基醚(8a)的混合物(實驗2和3)。然而，當在催化劑A-D的反應體系中加入一滴濃鹽酸(37％)后，它們都可以在2小時之內(nèi)將3，4，5-三甲氧基苯甲醛(1)完全還原成的3，4，5-三甲氧基甲苯(2)。

表5不同Pd/C催化劑A-D催化試驗結(jié)果a


注a.反應在室溫、常壓和MeOH溶液中進行2小時。b.催化劑AAldrich 520888，Palladium，10wt.％on carbon powder，dry，Engelhard code C3645。催化劑BAldrich 330108，Palladium，10wt.％on activated carbon powder，wet，Degussa type E101NE/W。催化劑CAlfaAcesar，Palladium，5％on activated carbon powder，standard，reduced，acidic catalyst，nominally50％water wet。催化劑DAlfa Acesar Palladium，5％on activated carbon powder，standard，unreduced，nominally 50％water wet。c.產(chǎn)物比例來自粗產(chǎn)物的1H NMR測試結(jié)果。
以下以具體的實施例來描述實驗過程。
實施例1、在甲醇溶液中制備3，4，5-三甲氧基甲苯(2)將3，4，5-三甲氧基苯甲醛(500mg，2.5mmol)，10％Pd/C催化劑(25mg)，濃鹽酸(37％，40mg)在甲醇(30mL)中生成的混合物在25℃和一個大氣壓的氫氣下攪拌至吸氫完全停止(約為90分鐘)。反應結(jié)束后，濾去Pd/C催化劑和蒸去濾液中的MeOH，加入CH2Cl2(30mL)進行萃取，然后用飽和食鹽水洗滌和無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑得到3，4，5-三甲氧基甲苯(440mg，95％)。
IR2994，2939，2836，1589，1507，1465，1414，1331，1238，1182，1127，1011，968，812.778cm-1。
13C NMR(CDCl3)152.8，135.5，133.4，105.7，60.6，55.7，21.6。
實施例2、在乙醇溶液中制備3，4，5-三甲氧基甲苯(2)將3，4，5-三甲氧基苯甲醛(500mg，2.5mmol)，10％Pd/C催化劑(25mg)，濃鹽酸(37％，40mg)在乙醇(30mL)中生成的混合物在25℃和一個大氣壓的氫氣下攪拌至吸氫完全停止(約為120分鐘)。反應結(jié)束后，濾去Pd/C催化劑和蒸去濾液中的MeOH，加入CH2Cl2(30mL)萃取，用飽和食鹽水洗滌和無水硫酸鈉干燥后，蒸去溶劑得到3，4，5-三甲氧基甲苯(440mg，95％)。物理數(shù)據(jù)與實施例1完全相同。
權(quán)利要求
1.一種催化氫化合成3，4，5-三甲氧基甲苯的方法，是以3，4，5-三甲氧基苯甲醛為反應物，進行催化氫化反應得到3，4，5-三甲氧基甲苯，其特征在于催化氫化反應以Pd/C為催化劑，以加有催化量強酸的甲醇或者乙醇為溶劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述Pd-C催化劑中金屬鈀的重量含量在1％-50％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述Pd-C催化劑的用量為3，4，5-三甲氧基苯甲醛重量的1％-25％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的方法，其特征在于所述強酸為氯化氫、鹽酸、硫酸、硝酸、高氯酸、三氟乙酸、三氟甲基磺酸或?qū)妆交撬帷?br> 5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述強酸為鹽酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的方法，其特征在于所述催化氫化反應的條件為常溫常壓。
全文摘要
本發(fā)明公開了催化氫化合成3，4，5－三甲氧基甲苯的方法。本發(fā)明所提供的催化氫化合成3，4，5－三甲氧基甲苯的方法，是以3，4，5－三甲氧基苯甲醛為反應物，進行催化氫化反應得到3，4，5－三甲氧基甲苯，其中，催化氫化反應以Pd/C為催化劑，以加有催化量強酸的甲醇或者乙醇為溶劑。本發(fā)明通過研究芳醛的氫化還原反應機理，改進了反應的催化條件和溶劑條件，在常溫和常壓下即可將3，4，5－三甲氧基苯甲醛催化氫化還原為3，4，5－三甲氧基甲苯，反應條件溫和；本發(fā)明方法反應時間短，在2－3小時即可以完成反應；產(chǎn)率高，能得到95％以上；而且，由于產(chǎn)率高，使得產(chǎn)物后處理過程簡單，通過簡單的過濾、萃取等手段，即可以得到高純度的3，4，5－三甲氧基甲苯。
文檔編號B01J21/18GK1903816SQ200610089210
公開日2007年1月31日 申請日期2006年8月9日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月9日
發(fā)明者胡躍飛, 邢立新, 王歆燕, 程傳杰 申請人:清華大學