專利名稱：含內(nèi)酯的高分子量化合物的分離方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用非離子吸附樹脂和/或堿性活性氧化鋁以分離同類的含內(nèi)酯的高分子量化合物，更特別是分離具有不同側(cè)鏈的含內(nèi)酯的高分子量化合物的方法。
本發(fā)明提供一種分離含內(nèi)酯的高分子量化合物的方法，該方法包括將具有作為其側(cè)鏈的低級(jí)鏈烯基和低級(jí)烷氧基的至少一種基團(tuán)、含內(nèi)酯的高分子量化合物和其同類化合物的混合物，按任何順序進(jìn)行如下步驟的任一步驟或兩個(gè)步驟分離各化合物步驟(A)將該混合物吸附在非離子吸附樹脂上，并用含銀離子的含水溶劑洗脫；步驟(B)將該混合物吸附在堿性活性氧化鋁上，并用有機(jī)溶劑洗脫。
根據(jù)本發(fā)明，最好是用步驟(A)和步驟(B)兩者來分離具有低級(jí)鏈烯基和低級(jí)烷氧基二種基團(tuán)作為其側(cè)鏈的、含內(nèi)酯的高分子量化合物和其同類化合物。在步驟(A)和步驟(B)中，可以先進(jìn)行任一步驟，但通常最好先進(jìn)行步驟(A)。
最好使用步驟(A)來分離具有低級(jí)鏈烯基作為其側(cè)鏈的、含內(nèi)酯的高分子量化合物和其同類化合物。
最好使用步驟(B)來分離有低級(jí)烷氧基作為其側(cè)鏈的、含內(nèi)酯的高分子量化合物和其同類化合物。
可以應(yīng)用本發(fā)明分離方法的含內(nèi)酯的高分子量化合物，即分子中有一個(gè)或多個(gè)內(nèi)酯環(huán)而且分子量約為400或400以上的化合物。它們可以有單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)等基本環(huán)結(jié)構(gòu)。更優(yōu)選的是，形成該基本環(huán)結(jié)構(gòu)的組成原子數(shù)為12或12以上。這樣的單環(huán)化合物包括紅霉素、柱晶白霉素、酒霉素等。這樣的具有一個(gè)內(nèi)酯環(huán)的三環(huán)化合物包括如EPO 184162中所示的三環(huán)化合物和如EPO 427680，EPO 532088或WO 93/04680中所示的含雜原子的三環(huán)化合物。優(yōu)選的具有一個(gè)內(nèi)酯環(huán)的三環(huán)化合物是1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04.9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮(下稱化合物Z)(如17位以烯丙基取代、3位以甲氧基取代則為tacrolimus；17位以乙基取代、3位以甲氧基取代則為子囊霉素)、rapamysins等。在這些化合物中，三環(huán)化合物是優(yōu)選的，化合物Z是更優(yōu)選的。
含內(nèi)酯的高分子量化合物中，作為其側(cè)鏈的低級(jí)鏈烯基可以是2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，諸如乙烯基、丙烯基(烯丙基或1-丙烯基)、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、己烯基等。其中乙烯基和丙烯基是優(yōu)選的。
含內(nèi)酯的高分子量化合物中，作為其側(cè)鏈的低級(jí)烷氧基可以是1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基等。其中優(yōu)選的是1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基等。
特別優(yōu)選的按本發(fā)明方法被分離的、具有低級(jí)鏈烯基和低級(jí)烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)作為其側(cè)鏈的含內(nèi)酯的高分子量化合物，是含化合物Z作為基本化學(xué)結(jié)構(gòu)、其中低級(jí)鏈烯基是丙烯基活低級(jí)烷氧基是甲氧基的化合物，或是含化合物Z作為基本化學(xué)結(jié)構(gòu)、其中低級(jí)烷氧基是甲氧基的化合物。
應(yīng)用按本發(fā)明分離方法的含內(nèi)酯的高分子量化合物的同類化合物，即與上述的含內(nèi)酯的高分子量化合物具有相同或基本相同的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)，但具有不同的取代基作為其側(cè)鏈的化合物。例如與具有低級(jí)鏈烯基作為其側(cè)鏈的化合物同類化合物，可以是具有相同基本化學(xué)結(jié)構(gòu)但具有低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基等在同一位置取代低級(jí)鏈烯基的化合物。這樣的同類化合物包括那些具有基本化學(xué)結(jié)構(gòu)，而上述取代位置多少有些不同、但在總體上呈現(xiàn)相似性質(zhì)的化合物。
特別優(yōu)選的具有低級(jí)鏈烯基作為其側(cè)鏈的含內(nèi)酯的高分子量化合物的同類化合物，可以是那些以低級(jí)烷基代替低級(jí)鏈烯基的化合物；具有低級(jí)烷氧基作為其側(cè)鏈的含內(nèi)酯的高分子量化合物的同類化合物，可以是那些以羥基代替低級(jí)烷氧基的化合物；具有低級(jí)鏈烯基和低級(jí)烷氧基作為不同側(cè)鏈的含內(nèi)酯的高分子量化合物的同類化合物，可以是那些以低級(jí)烷基代替鏈烯基和/或以羥基代替低級(jí)烷氧基的化合物。
含內(nèi)酯的高分子量化合物的低級(jí)烷基側(cè)鏈可以是1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基等。其中優(yōu)選的是那些具有1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基等。
根據(jù)本發(fā)明，具有鏈烯基和烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)作為其側(cè)鏈的含內(nèi)酯的高分子量化合物和其同類化合物的混合物，在非離子吸附樹脂或堿性活性氧化鋁上被吸附，然后從吸附劑洗脫目標(biāo)化合物，可以按下列方式進(jìn)行例如，用發(fā)酵方法得到的具有鏈烯基和烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)作為其側(cè)鏈的含內(nèi)酯的高分子量化合物和其同類化合物的混合物，其分離方法決定于這些化合物是菌外生產(chǎn)(即細(xì)胞外生產(chǎn))，或是菌內(nèi)生產(chǎn)(即細(xì)胞內(nèi)生產(chǎn))。如果是細(xì)胞外生產(chǎn)，發(fā)酵的液體混合物用本發(fā)明的方法進(jìn)行分離；如果化合物是細(xì)胞內(nèi)生產(chǎn)的，則用適合的溶劑處理細(xì)菌，然后將得到的提取液混合物用本發(fā)明方法進(jìn)行分離。可將發(fā)酵的液體混合物或提取液混合物的原液或濃縮物，注入裝填有吸附劑的分離柱或類似的裝置。另外，發(fā)酵的液體或提取液可以濃縮至干，以得到殘?jiān)?，然后將殘?jiān)苡谝贿m合的溶劑，制成溶液，將溶液注入分離柱或類似裝置。
如果具有鏈烯基和烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)作為其側(cè)鏈的、含內(nèi)酯的高分子量化合物和其同類化合物的混合物是用合成方法得到的，可將反應(yīng)液或提取液的原液或濃縮物，注入裝填有吸附劑的分離柱或類似的裝置。另外，可將反應(yīng)液或提取液濃縮至干，以得到殘?jiān)?，然后將殘?jiān)苡谝贿m合的溶劑，制成溶液，將溶液注入分離柱或類似裝置。
含于混合物中的具有鏈烯基和烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)作為其側(cè)鏈的、含內(nèi)酯的高分子量化合物和其同類化合物，可根據(jù)它們與吸附劑和洗脫劑的親和力進(jìn)行選擇性洗脫，然后合并含所需化合物的洗脫液并濃縮至干，這樣就可分離得所需的含內(nèi)酯的高分子量化合物。
用作吸附劑的非離子吸附樹脂，可以是部分結(jié)構(gòu)以下式代表的聚乙烯樹脂 式中R是氫或鹵原子。具體地說，優(yōu)選使用的是DiaionHP20，DiaionHP20SS，SepabeadsSP207(日本Mitsubishi化學(xué)公司制造)等。例如，如果含內(nèi)酯的高分子量化合物的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)是化合物Z，通常優(yōu)先使用的是DiaionHP20SS。
洗脫被非離子吸附樹脂吸附的含內(nèi)酯的高分子量化合物是用一含銀離子的含水溶劑。作為含于含銀離子的含水溶劑中的銀鹽，優(yōu)選的是硝酸鹽、過氯酸銀等，它們?cè)谒幸糟y離子存在。例如，如果含內(nèi)酯的高分子量化合物的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)是化合物Z，優(yōu)先選擇的是硝酸鹽。銀離子濃度的改變?nèi)Q于所要分離的含內(nèi)酯的高分子量化合物的性質(zhì)，但一般可以是0.059-1.18摩爾/升，優(yōu)選0.12-0.59摩爾/升，更優(yōu)選0.18-0.47摩爾/升，最優(yōu)選0.24-0.35摩爾/升，根據(jù)Ag+計(jì)算。
作為含銀離子的含水溶劑的含水介質(zhì)可以是含水丙酮、含水醇(例如甲醇和乙醇)和含水乙腈。例如，含水丙酮可優(yōu)先選擇用于含內(nèi)酯的高分子量化合物的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)是化合物Z的情況。
優(yōu)選的作為吸附劑的堿性活性氧化鋁可以是ACl2(商名，日本Sumitomo化學(xué)有限公司制造)，用于例如含內(nèi)酯的高分子量化合物的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)是化合物Z的情況中。
洗脫被堿性活性氧化鋁吸附的含內(nèi)酯的高分子量化合物，是用一有機(jī)溶劑。用作洗脫劑的有機(jī)溶劑可以是慣用的溶劑，諸如乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、氯仿和甲醇混合物、乙酸乙酯和正己烷混合物等。例如，乙酸乙酯可優(yōu)選地用于含內(nèi)酯的高分子量化合物的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)是化合物Z的情況中。
洗脫劑的類型和混合比(如洗脫劑為混合溶劑)最好是根據(jù)需要分離的含內(nèi)酯的高分子量化合物的性質(zhì)，通過諸如薄層色譜法(TLC)等預(yù)分析來選擇。
在吸附劑是非離子吸附樹脂的情況下，吸附劑的量最好是含內(nèi)酯的高分子量化合物重量的50倍；在吸附劑是堿性活性氧化鋁的情況下，吸附劑的量最好是含內(nèi)酯的高分子量化合物重量的70倍。
洗脫劑的流速SV根據(jù)吸附劑的顆粒大小而有不同，通常可以是約3-5毫升/分鐘(在非離子吸附樹脂的情況下)，以及通常約3-5毫升/分鐘(在堿性活性氧化鋁的情況下)。
在得到幾個(gè)餾分后，含具有鏈烯基和烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)作為其側(cè)鏈的、含內(nèi)酯的高分子量化合物的餾分，可以用紫外-可見光檢測(cè)器或差示折光指數(shù)檢測(cè)器或用TLC進(jìn)行檢測(cè)。合并含所需物質(zhì)的餾分，并在減壓下蒸發(fā)至干，由此將所需物質(zhì)純化。
雖然本發(fā)明是分離具有鏈烯基和烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)作為其側(cè)鏈的、含內(nèi)酯的高分子量化合物的方法，但在分離含內(nèi)酯的高分子量化合物后，進(jìn)一步分離從其它同類化合物存留下來的同類化合物是可以的。例如，將具有低級(jí)烷氧基作為其側(cè)鏈的、含內(nèi)酯的高分子量化合物，從該含內(nèi)酯的高分子量化合物和基本上有相同的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)并具有一羥基作為其側(cè)鏈的同類化合物的混合物分離出來，然后又采用本發(fā)明方法用一不同極性的溶劑進(jìn)行洗脫去分離同類化合物。
附圖簡(jiǎn)述

圖1為使用DiaionHP20SS和含水丙酮作為洗脫劑的柱色譜法進(jìn)行的分離。
圖2為使用DiaionHP20SS和含硝酸鹽的含水丙酮(0.294摩爾/升)作為洗脫劑的柱色譜法進(jìn)行的分離。
實(shí)施本發(fā)明的最佳模式現(xiàn)以實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)敘述，但僅為說明本發(fā)明而不應(yīng)解釋為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
制備實(shí)施例1用發(fā)酵法制備具有低級(jí)鏈烯基和低級(jí)烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)作為其側(cè)鏈的含內(nèi)酯的高分子量化合物和其同類化合物的混合物將含1％玉米淀粉、1％甘油、0.5％葡萄糖、1％棉籽粉、0.5％干酵母、0.5％玉米浸漬液、0.2％碳酸鈣的培養(yǎng)介質(zhì)(100毫升)調(diào)節(jié)到pH 6.5，傾入八個(gè)500毫升的三角燒瓶中，于120℃消毒30分鐘。將Streptomycestsukubaensis No.9993(貯藏號(hào)FERM BP-927，保存于根據(jù)布達(dá)佩斯條約所建日本工業(yè)科學(xué)技術(shù)部全國(guó)生物科學(xué)和人類技術(shù)研究所)的全環(huán)培養(yǎng)物，接種于每一燒瓶中的介質(zhì)，在一旋轉(zhuǎn)振搖機(jī)上于30℃下培養(yǎng)72小時(shí)。將此培養(yǎng)湯作為種子轉(zhuǎn)移至160升的相同介質(zhì)，該介質(zhì)盛于一預(yù)先在120℃消毒30分鐘的200升罐式發(fā)酵器中，并在其中加入了0.05％Adekanol(消泡劑商標(biāo)，日本Asahi Denka公司制造)和0.05％聚硅氧烷(日本Shinetsu化學(xué)公司制造)。將其在30℃下培養(yǎng)48小時(shí)，同時(shí)在160升/分鐘速度通氣下進(jìn)行攪拌，攪拌速度200rpm。將此培養(yǎng)湯(30升)接種于預(yù)先于120℃消毒了30分鐘的pH 6.8的3000升生產(chǎn)介質(zhì)，該介質(zhì)盛于一4000升的貯罐，罐中并含有3％可溶性淀粉、0.8％小麥胚芽、0.4％干酵母、0.6％玉米浸漬液、0.1％碳酸鈣、0.05％Adekanol和0.05％聚硅氧烷，然后于25℃發(fā)酵168小時(shí)，同時(shí)在通氣(1500升/分鐘)下攪拌(140rpm)。
將這樣得到的培養(yǎng)湯用50公斤硅藻土過濾。用1000升丙酮提取菌絲餅，得到1000升提取液。合并菌絲餅丙酮提取液和濾液(2700升)，得到粗樣品。
實(shí)施例1使用DiaionHP20SS作為非離子吸附樹脂和含硝酸銀的洗脫劑的柱色譜法分離將tacrolimus、子囊霉素和17-丙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04.9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮(下稱化合物A)的混合物(200毫克)溶于50％含水丙酮中，用DiaionHP20SS(20毫升)進(jìn)行柱色譜法分離，含于混合物中的物質(zhì)被吸附劑吸附。然后用50％(v/v)含硝酸銀(0.294摩爾/升)的含水丙酮和60％(v/v)的含水丙酮作為洗脫劑在室溫下洗脫tacrolimus、子囊霉素和化合物A。其充載量按tacrolimus計(jì)算為9.5克/L-R。對(duì)比實(shí)驗(yàn)以同樣的方法進(jìn)行，但使用不含硝酸銀的含水丙酮作為洗脫劑。結(jié)果示于圖1和圖2。
實(shí)施例2使用DiaionHP20SS作為非離子吸附樹脂和硝酸銀洗脫劑的柱色譜法分離用DiaionHP20SS(20毫升)將制備實(shí)施例1中得到的粗樣品(300毫升)進(jìn)行柱色譜法分離，含于其中的物質(zhì)被吸附劑吸附。將色譜柱用40％的含水丙酮(100毫升)沖洗。此后用50％(v/v)的含硝酸銀(0.294摩爾/升)的含水丙酮作為洗脫劑在室溫下洗脫tacrolimus和17-烯丙基-1，14-二羥基-12-[2-(3，4-二羥基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04.9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮(下稱化合物B)混合物。繼而在同樣條件下用60％(v/v)的含水丙酮分別洗脫混合的子囊霉素和化合物A。
在這樣得到的各餾分中，各化合物量的測(cè)定是用高壓液相色譜法(HPLC)分析(流動(dòng)相乙腈/10％聚氧乙烯月桂醇醚水溶液(日本京都Nakalai Tesque公司)/水＝40/10/50；色譜柱TOSOH TSK凝膠ODS-80Tm(5μm，直徑4.6×150mm)；溫度75℃；檢測(cè)波長(zhǎng)210nm；流速1.0毫升/分鐘；注射量20μL)。Tacrolimus和化合物B的混合物、子囊霉素和化合物A的混合物的分離結(jié)果示于表1。表1

*從與Tacrolimus的峰面積比率計(jì)算如表1可以清楚地看出，Tacrolimus、化合物B、子囊霉素和化合物A沒有在通過液體(餾分1)或沖洗液體(餾分2)中洗出，它們完全被樹脂吸附。用硝酸銀溶液(餾分3)洗脫，Tacrolimus和化合物B接近100％被收集，化合物A的洗脫在可檢測(cè)限以下。在60％含水丙酮的頂出餾分(餾分4)中，子囊霉素和化合物A被選擇性地收集接近100％。
總之，將具有低級(jí)鏈烯基作為其側(cè)鏈的含內(nèi)酯的高分子量化合物(Tacrolimus和化合物B)和它們的同類化合物(子囊霉素和化合物A)的混合物，吸附在非離子吸附樹脂上，再用含銀離子的含水溶劑洗脫，就可以分離具有低級(jí)鏈烯基作為其側(cè)鏈的含內(nèi)酯的高分子量化合物。
另外，上述的結(jié)果顯示，具有低級(jí)烷基作為其側(cè)鏈的含內(nèi)酯的、高分子量化合物(子囊霉素和化合物A)也可被分離。
實(shí)施例3使用堿性活性氧化鋁ACl2的柱色譜法分離將實(shí)施例2中得到的含Tacrolimus和化合物B混合物的餾分進(jìn)行濃縮，并用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)至干。得到的殘?jiān)脡A性活性氧化鋁ACl2(20毫升)(用乙酸乙酯填充)進(jìn)行柱色譜法分離。洗脫用乙酸乙酯作為洗脫劑在室溫下進(jìn)行，得到分別的餾分(20毫升×1和200毫升×2)。
所得到的各餾分中所含的各化合物的量的測(cè)定，是用HPLC按相同于實(shí)施例2的方法進(jìn)行。Tacrolimus和化合物B的分離結(jié)果示于表2。
表2

從表2可以清楚地看出，將具有低級(jí)烷氧基作為其側(cè)鏈的含內(nèi)酯的、高分子量化合物(tacrolimus)和其同類化合物(化合物B)的混合物，吸附在堿性活性氧化鋁上，然后用有機(jī)溶劑洗脫，就可以分離具有低級(jí)烷氧基作為其側(cè)鏈的、含內(nèi)酯的高分子量化合物。
另外，上述的結(jié)果顯示，具有羥基作為其側(cè)鏈的含內(nèi)酯的高分子量化合物(化合物B)也可被分離。
具有低級(jí)鏈烯基和低級(jí)烷氧基作為其側(cè)鏈的、含內(nèi)酯的高分子量化合物tacrolimus，是用實(shí)施實(shí)施例2和實(shí)施例3進(jìn)行分離的，即用非離子吸附樹脂進(jìn)行吸附再用含銀離子的含水溶劑洗脫的步驟，與用堿性活性氧化鋁進(jìn)行吸附再用有機(jī)溶劑洗脫的步驟，對(duì)含tacrolimus和其同類化合物的混合物溶液，按正順序或反順序進(jìn)行分離的。
工業(yè)應(yīng)用本發(fā)明可用非離子吸附樹脂進(jìn)行吸附再用含銀離子的含水溶劑洗脫的步驟，與用堿性活性氧化鋁進(jìn)行吸附再用有機(jī)溶劑洗脫的步驟的其中一個(gè)步驟或二個(gè)步驟，將具有含低級(jí)鏈烯基和低級(jí)烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)作為其側(cè)鏈的、含內(nèi)酯的高分子量化合物與其同類化合物分離，具有意想不到的高效率。
權(quán)利要求
1.一種分離含內(nèi)酯的高分子量化合物的方法，包括將具有作為其側(cè)鏈的低級(jí)鏈烯基和低級(jí)烷氧基的至少一個(gè)基團(tuán)的、含內(nèi)酯的高分子量化合物和其同類化合物的混合物，按任何順序進(jìn)行如下步驟的任一步驟或兩個(gè)步驟，分離各化合物步驟(A)將該混合物吸附到非離子性吸附樹脂上，并用含銀離子的含水溶劑洗脫；和步驟(B)將該混合物吸附到堿性活性氧化鋁上，并用有機(jī)溶劑洗脫。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中含內(nèi)酯的高分子量化合物同時(shí)具有一個(gè)低級(jí)鏈烯基和一個(gè)低級(jí)烷氧基作為其側(cè)鏈，并按步驟(A)和步驟(B)的正順序或反順序進(jìn)行分離。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中含內(nèi)酯的高分子量化合物具有一個(gè)低級(jí)鏈烯基作為其側(cè)鏈并用步驟(A)進(jìn)行分離。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其中含內(nèi)酯的高分子量化合物具有一個(gè)低級(jí)烷氧基作為其側(cè)鏈并用步驟(B)進(jìn)行分離。
5.權(quán)利要求1-4所述的方法，其中含內(nèi)酯的高分子量化合物和其同類化合物是三環(huán)化合物。
6.權(quán)利要求5所述的方法，其中含內(nèi)酯的高分子量化合物具有一基本化學(xué)結(jié)構(gòu)1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04.9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
7.權(quán)利要求2所述的方法，其中含內(nèi)酯的高分子量化合物具有一基本化學(xué)結(jié)構(gòu)1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04.9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，作為側(cè)鏈的低級(jí)鏈烯基是丙烯基，作為側(cè)鏈的低級(jí)烷氧基是甲氧基。
8.權(quán)利要求3所述的方法，其中含內(nèi)酯的高分子量化合物具有一基本化學(xué)結(jié)構(gòu)1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04.9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，并且作為側(cè)鏈的低級(jí)鏈烯基是丙烯基。
9.權(quán)利要求4所述的方法，其中含內(nèi)酯的高分子量化合物具有一基本化學(xué)結(jié)構(gòu)1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04.9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，并且作為側(cè)鏈的低級(jí)烷氧基是甲氧基。
10.權(quán)利要求1，2，3，5，6，7和8任一項(xiàng)所述的方法，其中非離子吸附樹脂具有以下式 為代表的部分結(jié)構(gòu)，式中R為一氫原子或一鹵原子。
11.權(quán)利要求10所述的方法，其中非離子吸附樹脂是DiaionHP20，DiaionHP20SS或SepabeadsSP207。
12.權(quán)利要求1，2，4，5，6，7和9任一項(xiàng)所述的方法，其中堿性活性氧化鋁是ACl2。
13.權(quán)利要求2所述的方法，其中的同類化合物是分別以一低級(jí)烷基和一羥基代替低級(jí)鏈烯基和低級(jí)烷氧基作為其側(cè)鏈的、含內(nèi)酯的高分子量化合物。
14.權(quán)利要求3所述的方法，其中的同類化合物是以一低級(jí)烷基代替低級(jí)鏈烯基作為其側(cè)鏈的、含內(nèi)酯的高分子量化合物。
15.權(quán)利要求4所述的方法，其中的同類化合物是以一羥基代替低級(jí)烷氧基作為其側(cè)鏈的、含內(nèi)酯的高分子量化合物。
全文摘要
一種分離含內(nèi)酯的高分子量化合物的方法,包括將具有作為其側(cè)鏈的低級(jí)鏈烯基和低級(jí)烷氧基的、至少一個(gè)基團(tuán)含內(nèi)酯的高分子量化合物和其同類化合物的混合物,按任何順序進(jìn)行步驟(A)和步驟(B)的任一步驟或兩個(gè)步驟以分離各化合物:步驟(A)將混合物吸附到非離子吸附樹脂上并用含銀離子的含水溶劑洗脫;步驟(B)將混合物吸附到堿性活性氧化鋁上并用有機(jī)溶劑洗脫。
文檔編號(hào)B01D15/08GK1373764SQ00812586
公開日2002年10月9日 申請(qǐng)日期2000年9月5日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月8日
發(fā)明者檜垣知臣, 吉安貴史, 橋本法弘, 本田啟二, 畑中洋, 山下道雄 申請(qǐng)人:藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社