一種3-四氫呋喃甲醇中間體的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種3-四氫呋喃甲醇中間體（2-取代-丙二 酸二烷基酯)，具體涉及2-烷氧基酰基-丁二酸二烷基酯的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 呋蟲胺（dinotefurarO ·結(jié)拔1式加下式所7K·
其為日本三井化學公司開發(fā)的第三代煙堿類殺蟲劑，其與現(xiàn)有的煙堿類殺蟲劑的化學 結(jié)構(gòu)可謂大相徑庭，它的四氫呋喃基取代了以前的氯代吡啶基、氯代噻唑基，并不含鹵族元 素。同時，在性能方面也與煙堿有所不同，呋蟲胺藥劑殺蟲譜廣，具有卓越的內(nèi)吸滲透作用， 并在很低的劑量即顯示了很高的殺蟲活性，并對作物、人畜和環(huán)境又十分安全，該農(nóng)藥有望 成為世界性的大型農(nóng)藥。
[0003] 2-烷氧基?；?丁二酸二烷基酯，結(jié)構(gòu)式如式（I )，
是3-四氫呋喃甲醇的關(guān)鍵中間體，而3-四氫呋喃甲醇是制備第三代煙堿類殺蟲劑農(nóng) 藥呋蟲胺和醫(yī)藥噴昔洛韋的重要中間體。
[0004] 現(xiàn)有文獻中，大多是以丙二酸二乙酯和鹵代乙酸烷基酯為原料來合成3-四氫呋 喃甲醇的關(guān)鍵中間體，如專利W02005065689中Gilbert等人以四氫呋喃為溶劑，使用丙二 酸二乙酯、溴乙酸乙酯和強堿氫化鈉在低溫下合成反應(yīng)生成2-乙氧酰基-丁二酸二乙酯， 反應(yīng)收率為64% ,如下： 丙二酸二乙酯和氫化鈉在低溫0°C左右反應(yīng)生成丙二酸二乙酯單鈉鹽； 低溫〇°C左右，丙二酸二乙酯單鈉鹽和鹵代乙酸乙酯反應(yīng)生成2-乙氧酰基-丁二酸二 乙酯。
[0005] 又如專利CN 103709126A，使用丁二酸二烷基酯與甲酸烷基酯在強堿存在下反應(yīng) 得到3-四氫呋喃甲醇中間體2-甲?；?丁二酸二乙酯，據(jù)專利文獻講述產(chǎn)品收率大幅提 高，收率在80%以上，但反應(yīng)過程仍采用強堿，生產(chǎn)過程中仍存在很多問題，難以獲得如文 獻所說的高收率。
[0006] 在三井化學株式會社專利CN1112556A和CN1046508C中，以N，N-二甲基甲酰胺為 溶劑，使用丙二酸二乙酯、氯丙酮和強堿氫化鈉，在低溫〇°C下反應(yīng)得到中間體2-氧丙基丙 二酸二乙酯，產(chǎn)品收率非常低下，遠低于50%，2-氧丙基丙二酸二乙酯合成反應(yīng)如下 ：
該方法的不足之處主要有：該反應(yīng)以N，N-二甲基甲酰胺（DMF)為反應(yīng)介質(zhì)，N，N-二 甲基甲酰胺沸點較高，反應(yīng)后很難蒸餾除去，如果不除去N，N-二甲基甲酰胺，則產(chǎn)生相當 多的廢水，造成環(huán)境污染；反應(yīng)過程采用強堿氫化鈉，生產(chǎn)過程潛在安全風險很高，而且 強堿會使N，N-二甲基甲酰胺和氯丙酮分解，造成很多副反應(yīng)的發(fā)生，致使產(chǎn)品收率大大降 低。
[0007] 此外，國內(nèi)外的相應(yīng)專利和文獻中，均采用強堿對丙二酸二烷基酯拔氫，有機氨基 堿金屬，如二異丙基氨基鋰或者有機氨基堿土金屬如二異丙基氨基鎂，烷氧基堿金屬，如氨 基鈉、氨基鋰或氨基鉀；烷氧基堿金屬如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀或叔丁 醇鉀；或堿金屬氫化物如氫化鈉或氫化鉀等。反應(yīng)過程采用強堿，原料為酯和鹵代酯類，在 強堿環(huán)境中活潑酯類必然會發(fā)生酯的交換、克萊森（Claisen)異酯交叉縮合反應(yīng)、活潑酯 (酮）的克萊森（Claisen)自身縮聚等等副反應(yīng)；鹵代物如鹵代酯(酮）類在強堿環(huán)境中也不 穩(wěn)定，容易發(fā)生很多副反應(yīng)?？傊?，在強堿環(huán)境中，生產(chǎn)過程將存在很多副反應(yīng)，原料分解， 造成產(chǎn)品收率降低。
[0008] 在強堿中使用丙二酸二烷基酯合成2-烷氧基?；?丁二酸二烷基酯的工藝，生產(chǎn) 工藝路線雖基本穩(wěn)定，但也存在以下諸多問題：采用強堿如堿金屬鈉、氫化鈉、氫化鉀等的 反應(yīng)體系中，其使用受體系內(nèi)水分、使用環(huán)境等外界因素影響較大，且上述強堿本身也很不 穩(wěn)定，反應(yīng)過程均產(chǎn)生大量易燃易爆的氫氣，而且操作不當，堿金屬鈉、氫化鈉、氫化鉀等容 易引發(fā)沖料、分解、燃燒、爆炸等安全事故，危險風險非常大，不利于工業(yè)化生產(chǎn)；使用強堿 會致使丙二酸二烷基酯合成2-烷氧基?；?丁二酸二烷基酯選擇性較差，易生成發(fā)生二取 代副反應(yīng)生成2, 2-二烷氧基酰基-丁二酸二烷基酯，導致收率偏低，使用價格高昂的高活 性高選擇性的溴乙酸乙酯參與反應(yīng)，收率也僅有64%;當使用活性較低的氯乙酸乙酯參與 反應(yīng)時，收率不足50%，反應(yīng)時間需要幾十小時，即使丙二酸二乙酯過量數(shù)倍，反應(yīng)也基本達 不到終點，原料成本較高；金屬鈉的使用需付出極大的安全及環(huán)保代價，在未來的發(fā)展趨勢 下仍有被慢慢取代之勢。
[0009] 采用強堿如堿金屬鈉、氫化鈉、氫化鉀等的反應(yīng)體系中，主要發(fā)生以下副反應(yīng)： 丙二酸二烷基酯和氫化鈉在低溫〇°c左右反應(yīng)生成丙二酸二烷基酯單鈉鹽的同時，也發(fā)生 二取代副反應(yīng)生成丙二酸二烷基酯雙鈉鹽：
丙二酸二烷基酯雙鈉鹽和鹵代乙酸烷基酯反應(yīng)生成二取代副產(chǎn)物2,2_二烷氧基酰 基-丁二酸二烷基酯：
采用強堿如堿金屬鈉、氫化鈉、氫化鉀等的反應(yīng)體系，為了防止丙二酸二烷基酯高溫發(fā) 生副反應(yīng)，一般需要在較低溫度如〇°C進行反應(yīng)，低溫下反應(yīng)速率較慢，而且反應(yīng)后期有大 量的原料殘留而反應(yīng)不到終點，反應(yīng)時間較長，需要消耗大量的冷凍能量和能耗。
[0010] 采用強堿如乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鈉等醇鈉的反應(yīng)體系中，仍然存在著諸多問 題： 丙二酸二烷基酯和醇鈉發(fā)生反應(yīng)生成丙二酸二烷基酯單鈉鹽和對應(yīng)的醇； 同樣的，也會發(fā)生二取代副反應(yīng)； 丙二酸二烷基酯雙鈉鹽和鹵代乙酸烷基酯反應(yīng)生成二取代副產(chǎn)物2, 2-二烷氧基酰 基-丁二酸二烷基酯； 強堿環(huán)境中鹵代乙酸烷基酯也不太穩(wěn)定。反應(yīng)體系中加入鹵代乙酸烷基酯后，鹵代乙 酸烷基酯在醇鈉催化下與醇進行副反應(yīng)，鹵代乙酸烷基酯也會與醇鈉發(fā)生烷氧基化副反應(yīng) 和酯的交換反應(yīng)； 上述副反應(yīng)會消耗大量的醇鈉，造成反應(yīng)體系醇鈉不足，反應(yīng)很難達到終點。
[0011] 上述醇鈉參與的反應(yīng)為可逆平衡反應(yīng)，溶劑一般為對應(yīng)的醇，而反應(yīng)過程中又產(chǎn) 生相應(yīng)的醇，如果不能夠及時把反應(yīng)產(chǎn)生的醇分離出反應(yīng)體系，則反應(yīng)將會達到一定平衡 而無法繼續(xù)進行反應(yīng)，反應(yīng)不徹底，反應(yīng)收率偏低，鹵代乙酸烷基酯的活性越低，則反應(yīng)收 率越低。一般情況下氯代乙酸烷基酯參與的反應(yīng)收率大約40%~67%，溴代乙酸烷基酯參與的 反應(yīng)收率大約50%~80% ; 使用丁二酸二烷基酯與甲酸烷基酯在強堿存在下反應(yīng)得到3-四氫呋喃甲醇中間體 2-甲?；?丁二酸二乙酯，據(jù)專利文獻所述產(chǎn)品收率大幅提高，收率在80%以上，但生產(chǎn)過 程仍存在很多問題。反應(yīng)中仍采用強堿，如甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉等，原料甲酸烷基酯雖無 活潑的a-H，但丁二酸二烷基酯含有活潑的a-H，在強堿下容易發(fā)生二取代副反應(yīng)和自身酯 的高溫縮合副反應(yīng)產(chǎn)生丁酰丁二酸二烷基酯；更主要的是產(chǎn)品2-甲酰基-丁二酸二乙酯含 有甲?；邢┐际疆悩?gòu)體，性質(zhì)非常活潑，將會發(fā)生羥醛縮合加成等等副反應(yīng)，致使產(chǎn)品 收率大幅度降低，難以獲得如文獻所說的高收率。
[0012] 上述采用強堿參與的反應(yīng)，會造成鹵代乙酸烷基酯的堿解、烷氧基化等副反應(yīng)，也 會因堿性過強致使丙二酸二烷基酯發(fā)生二取代和自身縮聚等副反應(yīng)，反應(yīng)過程副產(chǎn)物較 多，產(chǎn)品后處理需經(jīng)過高溫蒸餾分離精制回收產(chǎn)品，導致產(chǎn)品長時間在高溫、弱堿性、微量 水存在下會發(fā)生水解、變色分解、高溫分解等等，致使產(chǎn)品收率降低，而且產(chǎn)品一般含有顏 色，對后續(xù)工序也有一定影響。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)中的上述缺陷，本發(fā)提供一種反應(yīng)條件溫和易控、產(chǎn)品收率高 的-四氫呋喃甲醇中間體（2-烷氧基?；?丁二酸二烷基酯）的制備方法。
[0014] -種3-四氫呋喃甲醇中間體的合成方法，所述中間體為2-烷氧基?；?丁二酸 二烷基酯，其結(jié)構(gòu)式如式（I ):
在弱堿縛酸劑條件下，以丙二酸二烷基酯和鹵代乙酸烷基酯為原料，在催化劑和相轉(zhuǎn) 移催化劑的作用下，于溶劑中進行脫水反應(yīng)后并進行后處理，其反應(yīng)如式（II):<