維帕他韋中間體的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，特別涉及丙型肝炎病毒新藥維帕他韋關(guān)鍵母核結(jié)構(gòu)及 其系列中間體的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 丙型肝炎病毒感染嚴(yán)重危害人類健康，是輸血后肝炎的主要病因之一。目前，全世 界丙型肝炎感染率為3%，由此推算約有1.7億至2.0億人為丙型肝炎病毒（hepatitis virus C，HCV)感染者，每年新增感染者約為350萬(wàn)人。目前，以NS5A為抗病毒靶點(diǎn)的研究已 成為抗HCV領(lǐng)域的熱點(diǎn)。維帕他韋(Velpatasvir)作為吉利德開發(fā)的一款新型NS5A型丙肝特 效藥，具有廣大的市場(chǎng)前景。
[0004]維帕他韋基本可由所示三種母環(huán)分子為起始原料進(jìn)行合成，目前這些分子的合成 路線比較單一。如專利W0201375029報(bào)道所示，通過由7-羥基萘滿酮和1-溴-2-溴甲基-4-氯 苯縮合得到中間體再用鈀催化的碳?xì)浠罨磻?yīng)分子內(nèi)關(guān)環(huán)得到關(guān)鍵中間體1。再將該中間 體1的苯環(huán)上的氯直接通過鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)官能化轉(zhuǎn)為烯、炔、苯硼酸衍生物，或者經(jīng)過 衍生后與苯硼酸衍生物進(jìn)行反應(yīng)，得到后續(xù)的系列中間體。
[0006]該專利報(bào)道了利用中間體1與乙烯三氟硼酸鉀偶聯(lián)得到的烯烴中間體，再用NBS/ H20溴化得到溴代醇，再經(jīng)溴化、氧化得到關(guān)鍵中間體2和3,該路線操作步驟多，催化劑和 氟硼酸鹽價(jià)格昂貴，實(shí)驗(yàn)操作繁瑣，總收率也不高。
[0008]該專利還報(bào)道了中間體1與三甲基硅基乙炔通過偶聯(lián)得到的炔烴中間體，再用甲 酸水解得到苯乙酮衍生物4,再經(jīng)溴化得到關(guān)鍵中間體3。該路線雖然步驟少但是偶聯(lián)收率 極低，僅為33%，另外三甲基硅基乙炔價(jià)格昂貴，而且沸點(diǎn)低，大量使用、存儲(chǔ)和運(yùn)輸都極不 方便，不適合放大生產(chǎn)。因?yàn)橹虚g體1芳環(huán)上的氯比較穩(wěn)定，參與的偶聯(lián)反應(yīng)需要使用特殊 的配體，對(duì)反應(yīng)條件要求也比較苛刻，且收率低，工藝放大成本很高。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供了多種工藝路線簡(jiǎn)單、成本低廉、適宜 工業(yè)化生產(chǎn)的維帕他韋系列關(guān)鍵母核中間體的合成方法。
[0011] 本發(fā)明提供兩種可快速制備維帕他韋關(guān)鍵中間體3的合成路：
[0013] 其中，EWG選自氯、酯基、乙?；⒓柞；?、羧基、氨基甲?；騈，0-二甲基輕氨甲酰 基;LG為取離子基團(tuán)，選自溴、氯、碘、甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?X，Y選自溴、氯、碘、甲 磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基、羧基或氨基。
[0014]本發(fā)明提供一個(gè)如式I所示的化合物，結(jié)構(gòu)如下所示，由該化合物制備維帕他韋中 間體3:
[0016] 其中，EWG選自氯、酯基、乙?；?、甲?；?、羧基、氨基甲酰基或N，0-二甲基羥氨甲酰 基。
[0017] 由化合物I制備維帕他韋中間體3的方法，包括將化合物I先轉(zhuǎn)換為化合物2或化合 物4，然后化合物2或化合物4進(jìn)行溴代反應(yīng)得到中間體3:
[0019 ]當(dāng)EWG為乙?；鶗r(shí)，化合物I即為化合物4;
[0020]當(dāng)EWG為羧基時(shí)，化合物I即為化合物5在氯化亞砜作用下轉(zhuǎn)為酰氯再與三甲基硅 基重氮甲烷反應(yīng)得到重氮化合物，再經(jīng)溴化可以一鍋法得到化合物2;或，
[0021 ]化合物5轉(zhuǎn)化為酰氯可與丙二酸單乙酯鉀鹽縮合、脫羧一鍋法得到化合物4。
[0023]當(dāng)EWG為N，0_二甲基羥氨甲酰基時(shí)，將化合物1中的羰基保護(hù)后再與甲基格氏試劑 反應(yīng)再酸解得到4。
[0025] 作為優(yōu)選，所述的溴代反應(yīng)中催化劑選自對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、醋酸、三氟醋酸、三 氟甲磺酸、硫酸或氫溴酸；溴源選自液溴、NBS、三溴吡啶鑰、二溴海因或雙氧水/氫溴酸體 系;反應(yīng)溶劑選自為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環(huán)、醇類或任意混合液;反應(yīng)溫度為 0-80。。。
[0026] 本發(fā)明的另一目的在于提供化合物13,結(jié)構(gòu)如下所示：
[0028] 其中，EWG選自氯、酯基、乙?；?、甲?；?、羧基、氨基甲?；騈，0-二甲基羥氨甲酰 基;LG為取離子基團(tuán)，選自溴、氯、碘、甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?X，Y選自溴、氯、碘、甲 磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基、羧基或氨基。
[0029] 本發(fā)明的還有一目的在于提供化合物I的合成方法：
[0030] 化合物I的合成方法一:包括如下步驟：
[0031 ] (1)化合物II和化合物12在堿的作用下縮合得到化合物13;
[0032] (2)化合物13通過碳?xì)浠罨肿觾?nèi)環(huán)合得到化合物I;
[0034] 反應(yīng)式中，其中EWG選自氯、酯基、乙酰基、甲酰基、羧基、氨基甲?；騈，0-二甲基 羥氨甲?；?LG為取離子基團(tuán)，選自溴、氯、碘、甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?X，Y選自溴、 氯、碘、甲磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基、羧基或氨基。
[0035] 作為優(yōu)選，所述步驟（1)中堿選自為氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸鉀或醋酸鉀； 反應(yīng)溶劑選自N，N_二甲基甲酰胺、N，N_二甲基乙酰胺、四氫呋喃、1，4_二氧六環(huán)、異丙醇或 丙酮;反應(yīng)溫度為0~80 °C。
[0036] 作為優(yōu)選，所述步驟(2)的環(huán)合反應(yīng)中，貴金屬催化劑選自醋酸鈀、氯化鈀或新戊 酸鈀、配體為三苯基膦、三環(huán)己基膦、三(4-氟苯基)膦或X-Phos，S-Phos，Dava_Phos，John-Ph 〇S，XantPh〇S雙膦配體;添加劑選自特戊酸;堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、磷酸鉀或醋 酸鉀;反應(yīng)溶劑選自N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、1，4_二氧六環(huán)、四氫 呋喃或甲苯;反應(yīng)溫度為50-130 °C。
[0037] 本發(fā)明關(guān)于化合物I的合成方法二為：
[0038]包括將化合物15和化合物12通過Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)一鍋法直接得到化合物I:
[0040] 反應(yīng)式中，其中EWG選自氯、酯基、乙?；?、甲?；?、羧基、氨基甲?；騈，0-二甲基 羥氨甲酰基;Y選自溴、氯、碘、甲磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基、羧基或氨基。
[0041] 作為優(yōu)選，所述的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)中的貴金屬催化劑選自醋酸鈀、氯化鈀、二(三 苯基膦）二氯化鈀或[1，1'_雙（二苯基磷）二茂鐵]二氯化鈀等；可不用配體或選用三苯基 膦，三環(huán)己基膦或者1，1'_雙(二苯基膦)二茂鐵為配體;堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、磷 酸鉀或醋酸鉀;反應(yīng)溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、1，4_二氧 六環(huán)、四氫呋喃或甲苯;反應(yīng)溫度為60-90 °C。
[0042] 本發(fā)明還提供了化合物15的制備方法，包括將化合物14通過偶聯(lián)或者格式反應(yīng)得 得到化合物15;
[0044] 化合物14中，EWG選自氯、酯基、乙?；⒓柞；?、羧基、氨基甲?；騈，0-二甲基羥 氨甲?；?X選自溴、氯、碘、甲磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基、羧基或氨基。
[0045]當(dāng)EWG為氯時(shí)，可以用格氏反應(yīng)得到化學(xué)式15,格式試劑為異丙基氯化鎂，硼化試 劑選用硼酸三甲酯或者硼酸三異丙酯。
[0046]當(dāng)EWG為酯基、乙酰基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基或N，0_二甲基羥氨甲酰基時(shí)，用 化合物14與聯(lián)硼酸頻那醇酯偶聯(lián)再酸解得到化合物15;所述的偶聯(lián)反應(yīng)中，貴金屬催化劑 選自醋酸鈀、氯化鈀、二(三苯基膦)二氯化鈀或[i，r-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀;堿 為醋酸鉀;反應(yīng)溶劑選自四氫呋喃、乙腈或甲苯;反應(yīng)溫度一般在60-110 °C。
【具體實(shí)施方式】
[0047] 以下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說明，但除以下實(shí)施例外，根據(jù)本領(lǐng)域普通技 術(shù)知識(shí)和慣用手段做出的各種替換或變更，均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
[0048] 實(shí)施例1
[0050] 三口燒瓶中加入化合物6 (28 ? 44g，lOOmmol)，6-溴-7-羥基萘滿酮（24 ? 1 lg， lOOmmo 1)，N，N-二甲基甲酰胺(284mL)，攪拌均勻后加入碳酸鉀（27.64g，200mmol)，室溫反 應(yīng)4-6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束加入水(284mL)，乙酸乙酯（284mL)，分液，水層再用乙酸乙酯（142mL) 萃取一次，合并有機(jī)相水洗（142mL)2次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮除去大部分乙酸乙 酯，加入石油醚(284mL)打漿，過濾，真空干燥得中間體7(41.79g，收率94%)。
[0051]咕 NMR(400MHz，CDCl3)S7.72(d，J = 2.4Hz，lH)，7.57(s，lH)，7.52(s，lH)，7.49(d， J = 8.4Hz，lH)，7.17(dd，J = 8.4,2.8Hz，lH)，5.13(s，2H)，2.90(t，J = 6.0Hz，2H)，2.67-2.61(m,2H),2.16-2.09(m,2H)
[0052] 實(shí)施例2
[0054] 三 口燒瓶中加入化合物7(44 ? 45g, lOOmmol)，醋酸鈀（0 ? 92g, 3mmol)，XantPhos (1 ? 68g, 3mmol)，頻那醇聯(lián)棚酸酯(26 ? 66g，105mmol)，碳酸鐘(41 ? 46g, 300mmol)和N，N_二甲 基乙酰胺(222mL)，攪拌溶解后真空切換氮?dú)?，加熱?0°C反應(yīng)3-4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束加入去氧 水(lllmL)80°C繼續(xù)反應(yīng)4-6小時(shí)，冷卻，混合液加入水（11 lmL)，再用醋酸異丙酯（lllmL)萃 取3次，合并有機(jī)相水洗2次（222mL)，硫酸鈉干燥，柱層析分離，濃縮得中間體1 (17.94g， 63%)</H NMR(400MHz，CDCl3)S7.77(d，J = 8.4Hz，lH)，7.60(s，lH)，7.53(s，lH)，7.35(d，J =8.4Hz，lH)，7.17(s，lH)，5.06(s，2H)，3.04-2.80(m，2H)，2.75-2.50(m，2H)，2.27-2.00 (m，2H)〇
[0055] 實(shí)施例3
[0057] 三口燒瓶中加入化合物8 (29 ? 20g，lOOmmol)，6-溴-7-羥基萘滿酮（24 ? 1 lg， lOOmmo 1)，N，N-二甲基甲酰胺(290mL)，攪拌均勻后加入碳酸鉀（27.64g，200mmol)，室溫反 應(yīng)4-6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束加入水(290mL)，乙酸乙酯（290mL)，分液，水層再用乙酸乙酯（145mL) 萃取一次，合并有機(jī)相水洗（145mL)2次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮除去大部分乙酸乙 酯，加入石油醚（290mL)打漿，過濾，真空干燥得中間體9(40.22g，收率89%)。咕NMR (400MHz，CDCl 3)S7.88(d，J=2.4Hz，lH)，7.75-7.65(m，3H)，7.20-7.10(m，lH)，5.17(s