L)分液，水層再用乙酸乙酯（170mL)萃取一次，合并 有機(jī)相水洗（170mL)2次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得中間體16粗品直接投下一步反應(yīng) (收率 100%)。
[0092] 實(shí)施例16
[0094] 三口燒瓶中加入化合物16(lOOmmo 1，實(shí)施例10所得)和四氫呋喃（340mL)，攪拌溶 解后冰鹽浴冷卻，真空切換氮?dú)?，滴加入甲基氯化鎂2-甲基四氫呋喃溶液(3.0M，40mL)，-10 ~〇°C反應(yīng)1~2小時再升至室溫反應(yīng)6-8小時，反應(yīng)結(jié)束加入稀鹽酸(2mol/L，170mL)淬滅反 應(yīng)，混合液用乙酸乙酯（170mL)萃取3次，合并有機(jī)相水洗2次（170mL)，硫酸鈉干燥，濃縮，加 入石油醚打漿，過濾干燥，得中間體4(24.26g，兩步83 % )。
[0095] 實(shí)施例17
[0097] 三口燒瓶中加入化合物17(22 ? 15g，lOOmmol)和四氫呋喃（221mL)，攪拌溶解后冰 鹽浴冷卻，真空切換氮?dú)?，滴加入異丙基氯化鎂四氫呋喃溶液(2.0M，60mL)，-10~0°CiSl ~2小時，再滴加入硼酸三異丙酯（37.61g，200mmol)，滴完后升至室溫反應(yīng)6-8小時，反應(yīng)結(jié) 束加入稀鹽酸（2mol/L，221mL)淬滅反應(yīng)，混合液用乙酸乙酯（110mL)萃取3次，合并有機(jī)相 水洗2次（110mL)，硫酸鈉干燥，濃縮，加入石油醚打漿，過濾干燥，得中間體18 (14.99g， 89%)</H NMR(300MHz，DMS0-d6):S9.30(s，lH)，7.71(d，J = 7.8Hz，lH)，7.49(s，lH)，7.38 (d ,J = 7.8Hz,lH),4.96(s,2H)ppm〇 [0098] 實(shí)施例18
[0100] 三口燒瓶中加入化合物18(16 ? 84g，lOOmmol)，6-溴-7-羥基萘滿酮（24 ? 1 lg， 10〇111111〇1)，？(1(〇^〇(：12(2.2(^，3111111〇1)和叱1二甲基乙甲酰胺（1681^)，攪拌溶解后真空切 換氮?dú)猓獨(dú)獗Ｗo(hù)下加入碳酸鉀水溶液(20%，200mL)，加熱至60°C反應(yīng)6~8小時，反應(yīng)結(jié)束 冷至室溫，加入稀鹽酸(2mol/L，276mL)攪拌2~3小時，過濾干燥，粗品用異丙醇和石油醚混 合溶劑打漿純化，得中間體1 (21.92g，77 % )。
[0101] 實(shí)施例19
[0103] 三口燒瓶中加入化合物 19(22.91g，lOOmmol)，Pd(dppf)Cl2(2.20g，3mmol)，醋酸 鉀(29.44g，300mmol)和乙酸乙酯(229mL)，攪拌溶解后真空切換氮?dú)?，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入化合 物聯(lián)硼酸頻那醇酯（10.82g，150mmol)，加熱至75~80°C反應(yīng)4-5小時，反應(yīng)結(jié)束加入稀鹽酸 (2mo 1/L，229mL)淬滅反應(yīng)，混合液用乙酸乙酯（115mL)萃取3次，合并有機(jī)相食鹽水洗2次 (115mL)，硫酸鈉干燥，柱層析分離，濃縮得中間體20(13.2(^，75%)。 111匪1?(3001^，01^0-de) ：89.37(s,1H) ,7.88(d,J = 7.8Hz,lH) ,7.62(s,lH) ,7.43(d,J = 7.8Hz,lH) ,5.00(s, 2H)，2?60(s，3H)ppm。
[0104] 實(shí)施例20
[0106] 三口燒瓶中加入化合物20(17.6(^，100111111〇1)，6-溴-7-羥基萘滿酮（24.118， 10〇111111〇1)，？(1(〇^〇(：12(2.2(^，3111111〇1)和叱1二甲基乙甲酰胺（1681^)，攪拌溶解后真空切 換氮?dú)猓獨(dú)獗Ｗo(hù)下加入碳酸鉀水溶液(20%，200mL)，加熱至60°C反應(yīng)6~8小時，反應(yīng)結(jié)束 冷至室溫，小心加入稀鹽酸(2mol/L，276mL)攪拌2~3小時，過濾干燥，粗品用異丙醇和石油 醚混合溶劑打漿純化，得中間體4(20.46g，70 % )。
[0107] 實(shí)施例21
[0109]三 口燒瓶中加入化合物 21(24.51g，100mmol)，Pd(dppf)Cl2(2.20g，3mmol)，醋酸 鉀(29.44g，300mmol)和乙酸乙酯(229mL)，攪拌溶解后真空切換氮?dú)?，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入聯(lián)硼 酸頻那醇酯（10.82 8，150臟〇1)，加熱至75~80°(：反應(yīng)4-5小時，反應(yīng)結(jié)束加入稀鹽酸(2111〇1/ L，229mL)淬滅反應(yīng)，混合液用乙酸乙酯（115mL)萃取3次，合并有機(jī)相食鹽水洗2次（115mL)， 硫酸鈉干燥，柱層析分離，濃縮得中間體22 (14.01 g，73 % )。咕NMR( 300MHz，DMS〇-d6): 59.39 (s，1H),7.65-7.62 (m，2H)，7.43(d，J=7.8Hz，lH)，4.98(s，2H)，3.90(s，3H)ppm。
[0110] 實(shí)施例22
[0112] 三口燒瓶中加入化合物22(19.2(^，100111111〇1)，6-溴-7-羥基萘滿酮（24.11 8， 10〇111111〇1)，？(1(〇^〇(：12(2.2(^，3111111〇1)和叱1二甲基乙甲酰胺（1681^)，攪拌溶解后真空切 換氮?dú)?，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入碳酸鉀水溶液(20%，200mL)，加熱至60°C反應(yīng)6~8小時，反應(yīng)結(jié)束 冷至室溫，小心加入稀鹽酸(2mol/L，276mL)攪拌2~3小時，過濾干燥，粗品用異丙醇和石油 醚混合溶劑打漿純化，得中間體12 (24.67g，80 % )。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 化合物I，結(jié)構(gòu)如下所示：其中，EWG選自氯、酯基、乙?；⒓柞；?、羧基、氨基甲?；騈，0-二甲基羥氨甲?；?； 化合物13，結(jié)構(gòu)如下所示：其中，EWG選自氯、酯基、乙?；?、甲?；?、羧基、氨基甲?；騈，0-二甲基羥氨甲酰基； LG為取離子基團(tuán)，選自溴、氯、碘、甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?X，Y選自溴、氯、碘、甲磺酰 氧基、對甲苯磺酰氧基、羧基或氨基。2. -種制備維帕他韋中間體3的合成方法，其特征在于包括將化合物I先轉(zhuǎn)換為化合物 2或化合物4，然后化合物2或化合物4進(jìn)行溴代反應(yīng)得到中間體3:3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種制備維帕他韋中間體3的合成方法，其特征在于當(dāng)EWG為 羧基時，化合物I即為化合物5,在氯化亞砜作用下轉(zhuǎn)為酰氯再與三甲基硅基重氮甲烷反應(yīng) 得到重氮化合物，再經(jīng)溴化可以一鍋法得到化合物2; 或化合物5轉(zhuǎn)化為酰氯可與丙二酸單乙酯鉀鹽縮合、脫羧一鍋法得到化合物4;4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種制備維帕他韋中間體3的合成方法，其特征在于當(dāng)EWG為 N，0-二甲基羥氨甲?；鶗r，將化合物1中的羰基保護(hù)后再與甲基格氏試劑反應(yīng)再酸解得到 4； p5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種制備維帕他韋中間體3的合成方法，其特征在于所述的溴 代反應(yīng)中催化劑選自對甲苯磺酸、甲磺酸、醋酸、三氟醋酸、三氟甲磺酸、硫酸或氫溴酸;溴 源選自液溴、NBS、三溴吡啶鑰、二溴海因或雙氧水/氫溴酸體系;反應(yīng)溶劑選自為二氯甲烷、 氯仿、四氫呋喃、二氧六環(huán)、醇類或任意混合液;反應(yīng)溫度為0-80 °C。6. 化合物I的合成方法，其特征在于包括如下步驟： (1) 化合物II和化合物12在堿的作用下縮合得到化合物13; (2) 化合物13通過碳?xì)浠罨肿觾?nèi)環(huán)合得到化合物I;反應(yīng)式中，其中EWG選自氯、酯基、乙?；?、甲?；Ⅳ然?、氨基甲?；騈，0-二甲基羥氨 甲?；?LG為取離子基團(tuán)，選自溴、氯、碘、甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?X，Y選自溴、氯、 碘、甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、羧基或氨基。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物I的合成方法，其特征在于所述步驟（1)中堿選自為氫 氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸鉀或醋酸鉀;反應(yīng)溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙 酰胺、四氫呋喃、1，4_二氧六環(huán)、異丙醇或丙酮;反應(yīng)溫度為0~80°C;所述步驟(2)的環(huán)合反 應(yīng)中，貴金屬催化劑選自醋酸鈀、氯化鈀或新戊酸鈀、配體為三苯基膦、三環(huán)己基膦、三(4-氟苯基)膦或X-Phos，S_Phos，Dava_Phos，John-Phos，XantPhos雙膦配體;添加劑選自特戊 酸;堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、磷酸鉀或醋酸鉀;反應(yīng)溶劑選自N，N_二甲基乙酰胺、N， N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃或甲苯;反應(yīng)溫度為50-130°C。8. 化合物I的合成方法，其特征在于包括將化合物15和化合物12通過Suzuki偶聯(lián)反應(yīng) 一鍋法直接得到化合物I;反應(yīng)式中，其中EWG選自氯、酯基、乙?；?、甲?；?、羧基、氨基甲?；騈，0-二甲基羥氨 甲?；?Y選自溴、氯、碘、甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、羧基或氨基。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物I的合成方法，其特征在于所述的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)中的 貴金屬催化劑選自醋酸鈀、氯化鈀、二(三苯基膦)二氯化鈀或[1，1'_雙(二苯基磷)二茂鐵] 二氯化鈀；可不用配體或選用三苯基膦，三環(huán)己基膦或者1，1'_雙（二苯基磷）二茂鐵為配 體;堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、磷酸鉀或醋酸鉀;反應(yīng)溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、N， N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃或甲苯;反應(yīng)溫度為60-90 °C。10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物I的合成方法，其特征在于還包括化合物15的制備，將 化合物14通過偶聯(lián)或者格式反應(yīng)得到化合物15;化合物14中，EWG選自氯、酯基、乙?；?、甲?；?、羧基、氨基甲酰基或N，0-二甲基羥氨甲 ?；?X選自溴、氯、碘、甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、羧基或氨基； 當(dāng)EWG為氯時，可以用格氏反應(yīng)得到化學(xué)式15,格式試劑為異丙基氯化鎂，硼化試劑選 用硼酸三甲酯或者硼酸三異丙酯； 當(dāng)EWG為酯基、乙?；?、甲?；?、羧基、氨基甲?；騈，0-二甲基羥氨甲酰基時，用化學(xué) 式14與聯(lián)硼酸頻那醇酯偶聯(lián)再酸解得到化學(xué)式15;所述的偶聯(lián)反應(yīng)中，貴金屬催化劑選自 醋酸鈀、氯化鈀、二(三苯基膦)二氯化鈀或[1，1'_雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀;堿為醋 酸鉀;反應(yīng)溶劑選自四氫呋喃、乙腈或甲苯;反應(yīng)溫度一般在60-110°C。
【專利摘要】本發(fā)明提供了維帕他韋關(guān)鍵中間體3的兩種合成方法，同時還提供了制備該中間體3的兩個新化合物化合物Ⅰ和化合物I3。
【IPC分類】C07C45/64, C07C49/755, C07C69/76, C07C259/10, C07C45/61, C07D311/78, C07C49/84, C07C67/31
【公開號】CN105712969
【申請?zhí)枴緾N201610055770
【發(fā)明人】鄭旭春, 張一平, 吳怡華
【申請人】杭州科巢生物科技有限公司
【公開日】2016年6月29日
【申請日】2016年1月27日