C的物質(zhì)量為1計(jì)）。加 熱至40°C，攪拌反應(yīng)的時(shí)間為lh。采用常規(guī)的分離手段，分離出3-異丁基異二酰亞胺，將此 命名為物質(zhì)D。
[0042] 在反應(yīng)容器中置入以物質(zhì)D的物質(zhì)量為1計(jì)物質(zhì)量為5.5的氫氧化鈉和適量的水， 使之溶解。再將溶液冰浴至〇°C時(shí)，加入物質(zhì)量為1.4的液溴，使得液溴充分反應(yīng)。再升溫至4 °〇加入物質(zhì)D后，迅速再冰浴至0°C，攪拌一段時(shí)間。而后水浴升溫至75°C，使之反應(yīng)lh，采用 常規(guī)的分離手段分離出3_(氨甲基)-5-甲基己酸的外消旋體，將此命名為物質(zhì)E。
[0043]將上述E、用量為2的（S)_( + )_扁桃酸（以拆分底物的物質(zhì)量為1計(jì)）、異丙醇加熱至 40~60°C使得溶解于水中。再將該溶液降溫到至0~5°C以析出晶體，即為普瑞巴林。本例中 總收率為30.5 %，經(jīng)HPLC測得其純度為98.3 %。
[0044] 實(shí)施例3
[0045]在反應(yīng)容器中置入異戊醛、物質(zhì)量為1.7 5的哌啶（異戊醛的物質(zhì)量為1計(jì)）、20ml乙 醇（以異戊醛和氰乙酸甲酯的總質(zhì)量為lg計(jì)），將此混合物控溫至55°C。再緩慢均勻地滴入 物質(zhì)量為1.10的氰乙酸甲酯（以異戊醛的物質(zhì)量為1計(jì)），恒溫至55°C，不斷攪拌下使之反應(yīng) 6h，過濾，蒸餾，乙醚洗，得到2-氰基-5-甲基己酸甲酯，將此命名為化合物A。
[0046] 在反應(yīng)容器中置入上述物質(zhì)A、物質(zhì)量為1.75的二正丙胺（以物質(zhì)A的物質(zhì)量為1計(jì) 算）、45ml正己烷（以物質(zhì)A和丙二酸二乙酯的總質(zhì)量為lg計(jì)）、物質(zhì)量為1.05的丙二酸二乙 酯（以物質(zhì)A的質(zhì)量為1計(jì)）?？販刂?5°C，回流攪拌下，反應(yīng)的時(shí)間為3h。采用常規(guī)的分離手 段，分離出5-甲基-3-氰乙基-3-甲氧基乙?；?2-羧乙基己酸乙酯，將此命名為物質(zhì)B。
[0047] 在反應(yīng)容器中置入上述物質(zhì)B、體積比為15:1的甘油和水。加熱至控溫至100°C，回 流攪拌下，慢慢滴入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35wt %的鹽酸（鹽酸的物質(zhì)量為6,以物質(zhì)B的物質(zhì)量為1 計(jì)），待反應(yīng)的時(shí)間為8h。采用常規(guī)的分離手段，分離出5-甲基-3-羧乙基己酸，將此命名為 物質(zhì)C。
[0048] 在反應(yīng)容器中置入上述物質(zhì)C、物質(zhì)量為0.57的尿素（以物質(zhì)C的物質(zhì)量為1計(jì)）。加 熱至35°C，攪拌反應(yīng)的時(shí)間為1.5h。采用常規(guī)的分離手段，分離出3-異丁基異二酰亞胺，將 此命名為物質(zhì)D。
[0049] 在反應(yīng)容器中置入以物質(zhì)D的物質(zhì)量為1計(jì)物質(zhì)量為5的氫氧化鈉和適量的水，使 之溶解。再將溶液冰浴至〇°C時(shí)，加入物質(zhì)量為1.25的液溴，使得液溴充分反應(yīng)。再升溫至4 °〇加入物質(zhì)D后，迅速再冰浴至0°C，攪拌一段時(shí)間。而后水浴升溫至70°C，使之反應(yīng)1.5h，采 用常規(guī)的分離手段分離出3-(氨甲基)-5-甲基己酸的外消旋體，將此命名為物質(zhì)E。
[0050]將上述E、用量為1.7的（S)-( + )_扁桃酸（以拆分底物的物質(zhì)量為1計(jì)）、異丙醇加熱 至40~60°C使得溶解于水中。再將該溶液降溫到至0~5°C以析出晶體，即為普瑞巴林。本例 中總收率為31.7%，經(jīng)HPLC測得其純度為98.9%。
[0051 ] 實(shí)施例4
[0052]在反應(yīng)容器中置入異戊醛、物質(zhì)量為1.8的哌啶（異戊醛的物質(zhì)量為1計(jì)）、20ml乙 醇（以異戊醛和氰乙酸甲酯的總質(zhì)量為lg計(jì)），將此混合物控溫至55°C。再緩慢均勻地滴入 物質(zhì)量為1.10的氰乙酸甲酯（以異戊醛的物質(zhì)量為1計(jì)），恒溫至55°C，不斷攪拌下使之反應(yīng) 6h，過濾，蒸餾，乙醚洗，得到2-氰基-5-甲基己酸甲酯，將此命名為化合物A。
[0053]在反應(yīng)容器中置入上述物質(zhì)A、物質(zhì)量為1.8的二正丙胺（以物質(zhì)A的物質(zhì)量為1計(jì) 算）、50ml正己烷（以物質(zhì)A和丙二酸二乙酯的總質(zhì)量為lg計(jì)）、物質(zhì)量為1.06的丙二酸二乙 酯（以物質(zhì)A的質(zhì)量為1計(jì)）?？販刂?5°C，回流攪拌下，反應(yīng)的時(shí)間為3h。采用常規(guī)的分離手 段，分離出5-甲基-3-氰乙基-3-甲氧基乙?；?2-羧乙基己酸乙酯，將此命名為物質(zhì)B。 [0054]在反應(yīng)容器中置入上述物質(zhì)B、體積比為15:1的甘油和水。加熱至控溫至100°C，回 流攪拌下，慢慢滴入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30~37wt %的鹽酸(鹽酸的物質(zhì)量為6,以物質(zhì)B的物質(zhì)量為 1計(jì)），待反應(yīng)的時(shí)間為6h。采用常規(guī)的分離手段，分離出5-甲基-3-羧乙基己酸，將此命名為 物質(zhì)C。
[0055] 在反應(yīng)容器中置入上述物質(zhì)C、物質(zhì)量為0.58的尿素（以物質(zhì)C的物質(zhì)量為1計(jì)）。加 熱至30°C，攪拌反應(yīng)的時(shí)間為lh。采用常規(guī)的分離手段，分離出3-異丁基異二酰亞胺，將此 命名為物質(zhì)D。
[0056] 在反應(yīng)容器中置入以物質(zhì)D的物質(zhì)量為1計(jì)物質(zhì)量為5的氫氧化鈉和適量的水，使 之溶解。再將溶液冰浴至〇°C時(shí)，加入物質(zhì)量為1.2的液溴，使得液溴充分反應(yīng)。再升溫至4°C 加入物質(zhì)D后，迅速再冰浴至0°C，攪拌一段時(shí)間。而后水浴升溫至71°C，使之反應(yīng)1.5h，采用 常規(guī)的分離手段分離出3-(氨甲基)-5-甲基己酸的外消旋體，將此命名為物質(zhì)E。
[0057]將上述E、用量為1.8的（S)_( + )_扁桃酸（以拆分底物的物質(zhì)量為1計(jì)）、異丙醇加熱 至40~60°C使得溶解于水中。再將該溶液降溫到至0~5°C以析出晶體，即為普瑞巴林。本例 中總收率為34.3%，經(jīng)HPLC測得其純度為99.1 %。
[0058]由于本發(fā)明中所涉及的各工藝參數(shù)的數(shù)值范圍在上述實(shí)施例中不可能全部體現(xiàn)， 但本領(lǐng)域的技術(shù)人員完全可以想象到只要落入上述該數(shù)值范圍內(nèi)的任何數(shù)值均可實(shí)施本 發(fā)明，當(dāng)然也包括若干項(xiàng)數(shù)值范圍內(nèi)具體值的任意組合。此處，出于篇幅的考慮，省略了給 出某一項(xiàng)或多項(xiàng)數(shù)值范圍內(nèi)具體值的實(shí)施例，此不應(yīng)當(dāng)視為本發(fā)明的技術(shù)方案的公開不充 分。
[0059]申請人聲明，本發(fā)明通過上述實(shí)施例來說明本發(fā)明的詳細(xì)工藝設(shè)備和工藝流程， 但本發(fā)明并不局限于上述詳細(xì)工藝設(shè)備和工藝流程，即不意味著本發(fā)明必須依賴上述詳細(xì) 工藝設(shè)備和工藝流程才能實(shí)施。所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該明了，對本發(fā)明的任何改進(jìn)， 對本發(fā)明產(chǎn)品各原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發(fā)明的 保護(hù)范圍和公開范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種以氰乙酸甲酯、異戊醛為原料合成普瑞巴林的方法，其特征在于，包括以下步 驟： (1) 將異戊醛同氰乙酸甲酯以哌啶為催化劑于乙醇溶劑中進(jìn)行Knoevenagel縮合，得到 2-氰基-5-甲基己酸甲酯(物質(zhì)A)，反應(yīng)式如下，(2) 將物質(zhì)A同丙二酸二乙酯以二正丙胺為催化劑于正已烷溶劑中進(jìn)行Michael加成， 得到5-甲基-3-氰乙基-3-甲氧基乙?；?2-羧乙基己酸乙酯(物質(zhì)B)，反應(yīng)式如下，(3) 將物質(zhì)B在強(qiáng)酸催化下在加熱條件下進(jìn)行水解脫羧，得到5-甲基-3-羧乙基己酸(物 質(zhì)C)，反應(yīng)式如下，(4) 將物質(zhì)C同尿素進(jìn)行氨解反應(yīng)，得到3-異丁基異二酰亞胺(物質(zhì)D)，反應(yīng)式如下，(5) 將物質(zhì)D進(jìn)行Hoffman降解，得到3-(氨甲基)-5-甲基己酸的外消旋體(物質(zhì)E)，反應(yīng) 式如下，(6)將物質(zhì)E以（S)-( + )_扁桃酸為拆分劑進(jìn)行手性拆分，得到普瑞巴林(化合物F)，反應(yīng) 式如下，2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(1)中： 所述異戊醛和氰乙酸甲酯的物質(zhì)量之比為1:1.05~1.14; 優(yōu)選地，反應(yīng)的溫度為50~60°C，反應(yīng)時(shí)間為4~8h; 優(yōu)選地，哌啶的物質(zhì)量為1.5~2,以異戊醛的物質(zhì)量為1計(jì)； 優(yōu)選地，乙醇體積為10~30ml，以異戊醛和氰乙酸甲酯的總質(zhì)量為Ig計(jì)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(2)中： 反應(yīng)的溫度為20~35°C，反應(yīng)的時(shí)間為2~4h。 優(yōu)選地，丙二酸二乙酯的物質(zhì)量為1.02~1.08,以物質(zhì)A的物質(zhì)量為1計(jì)算； 優(yōu)選地，二正丙胺的物質(zhì)量為1.5~2，以物質(zhì)A的物質(zhì)量為1計(jì)； 優(yōu)選地，所述正己烷的體積為30~60ml，以物質(zhì)A和丙二酸二乙酯的總質(zhì)量為Ig計(jì)。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(3)中： 水解脫羧反應(yīng)的溫度為90~110°C，反應(yīng)的時(shí)間為6~IOh; 優(yōu)選地，酸的物質(zhì)量為5~7,以物質(zhì)B的物質(zhì)量為1計(jì)。 優(yōu)選地，反應(yīng)于甘油溶劑中進(jìn)行;甘油與水的體積比為10~20:1; 優(yōu)選地，酸為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30~37wt %的鹽酸。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(4)中： 尿素的物質(zhì)量為〇. 55~0.60，以物質(zhì)C的物質(zhì)量為1計(jì)； 優(yōu)選地，氨解反應(yīng)的溫度為30~40°C，反應(yīng)的時(shí)間為1~2h。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(5)中： 反應(yīng)在加入氫氧化鈉和次溴酸鈉的條件進(jìn)行； 優(yōu)選地，次溴酸鈉的物質(zhì)量為1.1~1.4,以物質(zhì)D的物質(zhì)量為1計(jì)； 優(yōu)選地，氫氧化鈉的物質(zhì)量為3.5~4.5，以物質(zhì)D的物質(zhì)量為1計(jì)； 優(yōu)選地，反應(yīng)的溫度為6 5~7 5 °C，反應(yīng)的時(shí)間為1~2h。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(6)中： 所述(S)-( + )_扁桃酸的用量為1.5~2,以物質(zhì)E的物質(zhì)量為1計(jì)。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種以氰乙酸甲酯、異戊醛為原料合成普瑞巴林的方法。該方法包括：將異戊醛同氰乙酸甲酯以哌啶為催化劑于乙醇溶劑中進(jìn)行Knoevenagel縮合；再同丙二酸二乙酯以二正丙胺為催化劑于正已烷溶劑中進(jìn)行Michael加成；在強(qiáng)酸催化下在加熱條件下進(jìn)行水解脫羧；再同尿素進(jìn)行氨解反應(yīng)；再Hoffman降解；最后以(S)-(+)-扁桃酸為拆分劑進(jìn)行手性拆分。本發(fā)明以價(jià)廉、易得的異戊醛和氰乙酸甲酯為原料，經(jīng)過Knoevenagel縮合、Michael加成、酸水解脫羧、氨解、Hoffman降解和手性拆分，得到普瑞巴林。該反應(yīng)路線簡單，其每步反應(yīng)的收率都較高，由此保證了最終普瑞巴林的總收率和純度。
【IPC分類】C07C227/34, C07C229/08
【公開號(hào)】CN105481708
【申請?zhí)枴緾N201510844402
【發(fā)明人】張衛(wèi)東
【申請人】太倉運(yùn)通生物化工有限公司
【公開日】2016年4月13日
【申請日】2015年11月26日