專利名稱：2－(3－氰基－4－異丁氧基苯基)－4－甲基－5－噻唑甲酸的多晶型體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及多晶型體的控制技術(shù)，該技術(shù)對于以性質(zhì)穩(wěn)定的方式提供含有藥用有效化合物的藥物組合物來說至關(guān)重要。特別是，涉及制備2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸多晶型體的方法；該化合物具有在體內(nèi)調(diào)節(jié)尿酸生物合成的活性，并可用作血尿酸過多的治療劑。
背景技術(shù)：
當(dāng)某種化合物形成兩種或多種晶態(tài)時，這些不同的晶態(tài)被稱作同質(zhì)多晶。通常我們都知道，穩(wěn)定性隨著同質(zhì)多晶的每種多晶型體(晶形)的改變而改變。例如，日本未審專利(特開)62-226980描述了哌唑嗪鹽酸鹽的兩種多晶型體分別具有不同穩(wěn)定性，從而對長期儲存的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。同樣，日本未審專利(特開)64-71816描述了丁螺環(huán)酮鹽酸鹽的不同多晶型體中的特定一種有益于在儲存或生產(chǎn)條件下保持其特定物理性質(zhì)。
如上所述，特定的多晶型體在穩(wěn)定性上是占優(yōu)勢的，有時確實是這樣；因此，在存在多種多晶型體的情況下，重要的是研究出優(yōu)先制備每種多晶型體的技術(shù)；特別是，在生產(chǎn)含有藥用有效化合物的藥物組合物的情況下，適當(dāng)對多晶型進行控制以配制僅含有占優(yōu)的特定多晶型體的藥物組合物。
如國際專利WO92/09279所述，已知下式所示的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸具有抑制黃嘌呤氧化酶的活性。
但是，上述專利沒有提及多晶現(xiàn)象，且因而2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶形在上述文獻中是不清楚的，從其中描述過的試驗操作中僅僅可以推測為乙醇化物的形式；在該文獻中，活性評價不是在固態(tài)進行的，因此，沒有公開任何與多晶型物特性有關(guān)的說明。
除非固體物理性質(zhì)對物質(zhì)的生物活性、理化性質(zhì)或工業(yè)生產(chǎn)方法產(chǎn)生影響，否則同質(zhì)多晶情況是沒有什麼意義的。例如，當(dāng)在動物身上使用固體制劑時，重要的是要預(yù)先確定是否存在同質(zhì)多晶并研究選擇性制備所需多晶型的技術(shù)。在將物質(zhì)進行長期儲存的情況下，需要解決的問題是如何能夠以穩(wěn)定的方式保持晶形。用易于工業(yè)生產(chǎn)和可再現(xiàn)的方式制備晶形的技術(shù)同樣也是重要的研究目標(biāo)。
技術(shù)方案因此，本發(fā)明的目的就是要解決上述與2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸有關(guān)的問題；即，在確定同質(zhì)多晶是否存在之后，在同質(zhì)多晶存在的前提下，本發(fā)明提供選擇性制備所需各種多晶型物的技術(shù)。
發(fā)明人進行了深入的研究，并發(fā)現(xiàn)2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸存在至少六種多晶型體，其中包括無定形化合物和溶劑化物；已發(fā)現(xiàn)溶劑化物包括兩種(甲醇化物和水合物)。還發(fā)現(xiàn)除了無定形化合物外所有多晶型體都顯示特征性的X射線粉末衍射(XRD)圖，每種多晶型體有特定的2θ值；即使同時存在兩種或多種多晶型體，也可以通過X射線粉末衍射分析測出約0.5％的含量。
包括無定形化合物在內(nèi)的所有多晶型體中的每一種在紅外(IR)光譜分析中都顯示特征性的吸收譜圖。此外，有時每種多晶型體的熔點會不同，此時，還可用差示掃描量熱法(DSC)分析同質(zhì)多晶。
同樣，發(fā)明人還研究了制備上述多晶型體的方法和發(fā)現(xiàn)了制備具有所需晶形的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的技術(shù)。
于是，本發(fā)明提供2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型體(下文也稱作晶體A)，該晶體的X射線粉末衍射圖在反射角2θ約為6.62，7.18，12.80，13.26，16.48，19.58，21.92，22.68，25.84，26.70，29.16和36.70°處具有特征峰；2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型體(下文也稱作晶體B)，該晶體的X射線粉末衍射圖在反射角2θ約為6.76，8.08，9.74，11.50，12.22，13.56，15.76，16.20，17.32，19.38，21.14，21.56，23.16，24.78，25.14，25.72，26.12，26.68，27.68和29.36°處具有特征峰；2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型體(下文也稱作晶體C)，該晶體的X射線粉末衍射圖在反射角2θ約為6.62，10.82，13.36，15.52，16.74，17.40，18.00，18.70，20.16，20.62，21.90，23.50，24.78，25.18，34.08，36.72和38.04°處具有特征峰；2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型體(下文也稱作晶體D)，該晶體的X射線粉末衍射圖在反射角2θ約為8.32，9.68，12.92，16.06，17.34，19.38，21.56，24.06，26.00，30.06，33.60和40.34°處具有特征峰；以及2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型體(下文也稱作晶體G)，該晶體的X射線粉末衍射圖在反射角2θ約為6.86，8.36，9.60，11.76，13.74，14.60，15.94，16.74，17.56，20.00，21.26，23.72，24.78，25.14，25.74，26.06，26.64，27.92，28.60，29.66和29.98°處具有特征峰。
按照紅外光譜分析，晶體A在大約1678cm-1具有可將其與其它多晶型體區(qū)分開來的特征吸收；晶體B在大約1715、1701和1682cm-1具有可將其與其它多晶型體區(qū)分開來的特征吸收；晶體C在大約1703和1219cm-1具有可將其與其它多晶型體區(qū)分開來的特征吸收；晶體D在大約1705cm-1具有可將其與其它多晶型體區(qū)分開來的特征吸收；以及晶體G在大約1703和1684cm-1具有可將其與其它多晶型體區(qū)分開來的特征吸收。
也就是說，本發(fā)明提供了2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型體(晶體A)，該晶體經(jīng)紅外光譜分析在大約1678cm-1具有可將其與其它多晶型體區(qū)分開來的特征吸收；2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型體(晶體B)，該晶體經(jīng)紅外光譜分析在大約1715、1701和1682cm-1具有可將其與其它多晶型體區(qū)分開來的特征吸收；2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型體(晶體C)，該晶體經(jīng)紅外光譜分析在大約1703和1219cm-1具有可將其與其它多晶型區(qū)分開來的特征吸收；2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型體(晶體D)，該晶體經(jīng)紅外光譜分析在大約1705cm-1具有可將其與其它多晶型體區(qū)分開來的特征吸收；以及2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型體(晶體G)，該晶體經(jīng)紅外光譜分析在大約1703和1684cm-1具有可將其與其它多晶型體區(qū)分開來的特征吸收。
本發(fā)明還提供在紅外光譜分析中具有如
圖12所示吸收譜圖的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸無定形化合物。
此外，本發(fā)明提供制備晶體A的方法，所述方法包括將2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸在如圖1的I區(qū)所示的條件下進行結(jié)晶，其中的條件由溫度以及甲醇和水形成的混合溶劑的組成來確定；制備晶體D的方法，所述方法包括將2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸在如圖1的II區(qū)所示的條件下進行結(jié)晶，其中的條件由溫度以及甲醇和水形成的混合溶劑的組成來確定；制備晶體G的方法，所述方法包括將2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸在如圖1的III區(qū)所示的條件下進行結(jié)晶，其中的條件由溫度以及甲醇和水形成的混合溶劑的組成來確定；制備晶體B的方法，所述方法包括在加熱的條件下減壓干燥晶體G；制備晶體C的方法，所述方法包括在少量2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶體C存在下，加熱懸浮于甲醇和水形成的混合溶劑中的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸；制備晶體G的方法，所述方法包括將2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸從2-丙醇和水形成的混合溶劑中結(jié)晶出來；制備晶體G的方法，所述方法包括將晶體D在常壓下空氣干燥；以及制備無定形化合物的方法，所述方法包括在加熱條件下，減壓干燥晶體D。
此外，本發(fā)明還提供通過將2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸在如圖1的I區(qū)所示的條件下進行結(jié)晶得到的多晶型體(晶體A)，其中所述的條件由溫度以及甲醇和水形成的混合溶劑的組成來確定；將2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸在如圖1的II區(qū)所示的條件下進行結(jié)晶得到的多晶型體(晶體D)，其中所述的條件由溫度以及甲醇和水形成的混合溶劑的組成來確定；將2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸在如圖1的III區(qū)所示的條件下進行結(jié)晶得到的多晶型體(晶體G)，其中所述的條件由溫度以及甲醇和水形成的混合溶劑的組成來確定；通過在加熱的條件下減壓干燥晶體G得到的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型體(晶體B)；通過在少量晶體C存在下，加熱懸浮于甲醇和水形成的混合溶劑中的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸得到的多晶型體(晶體C)；通過將2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸從2-丙醇和水形成的混合溶劑中結(jié)晶出來得到的多晶型體(晶體G)；通過將晶體D在常壓下空氣干燥得到的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型體(晶體G)；以及通過在加熱條件下，減壓干燥晶體D得到的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸無定形化合物。
附圖簡述圖1是本發(fā)明多晶型體在甲醇/水溶劑中的結(jié)晶條件圖。
圖2是本發(fā)明晶體A的XRD圖。
圖3是本發(fā)明晶體B的XRD圖。
圖4是本發(fā)明晶體C的XRD圖。
圖5是本發(fā)明晶體D的XRD圖。
圖6是本發(fā)明晶體G的XRD圖。
圖7是本發(fā)明晶體A的IR吸收曲線。
圖8是本發(fā)明晶體B的IR吸收曲線。
圖9是本發(fā)明晶體C的IR吸收曲線。
圖10是本發(fā)明晶體D的IR吸收曲線。
圖11是本發(fā)明晶體G的IR吸收曲線。
圖12是本發(fā)明無定形化合物的IR吸收曲線。
最佳實施方式本發(fā)明制備各種多晶型體的方法包括多種，其典型實例如下所述。
晶體A以亞穩(wěn)態(tài)晶形存在，并在如圖1的I區(qū)所示的條件下使用甲醇/水再沉淀方法制得，其中所述的條件由溫度以及甲醇和水形成的混合溶劑的組成來確定。
甲醇/水再沉淀方法是在加熱條件下，將2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸溶于含水甲醇或無水甲醇中，邊攪拌，邊緩慢加水，在加水期間或加水后開始冷卻，并冷卻至預(yù)定溫度，通過過濾收集晶體，然后將其干燥。
此刻，為了只得到我們需要的晶體A，優(yōu)選采用以下結(jié)晶條件。在所用溶劑方面，當(dāng)2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸是在加熱條件下溶解時，甲醇與水的比為100∶0至80∶20，且優(yōu)選100∶0至90∶10；溶解溫度可以是50℃或更高，但任選回流溫度；原因如下，如果水量增大或溶解溫度降低，則溶解度急劇降低，為了在加熱條件下溶解預(yù)定量的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸必須使用大量的溶劑，這顯然是不經(jīng)濟的。盡管溶劑的量受組成影響，但是，應(yīng)該是在加熱條件下能夠完全溶解上述化合物的量。具體來說，按重量計加入相對于2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸5至20倍的溶劑，優(yōu)選8至15倍；原因如下，如果量太小，生成晶體的化學(xué)純度不高；而另一方面，如果溶劑的量過高，則不經(jīng)濟且在有些時候純化產(chǎn)物的回收率降低。
在對均勻的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸溶液進行攪拌的情況下，加入水是為了產(chǎn)生晶體；既然是這樣，加入的水量可被規(guī)定為使最終甲醇與水的比在70∶30至55∶45之間的量；在甲醇與水的比為大約70；30的情況下，優(yōu)選將最終冷卻溫度調(diào)節(jié)至45℃或更高；在甲醇與水的比為大約60；40的情況下，優(yōu)選將最終冷卻溫度調(diào)節(jié)至35℃或更高；而在甲醇與水的比為大約55；45的情況下，優(yōu)選將最終冷卻溫度調(diào)節(jié)至30℃或更高；優(yōu)選在甲醇與水的比例達到80∶20之后開始冷卻，但是，也可以在加完水后立即開始。
就在開始加水之前完全溶解晶體而言，任何晶形的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸都可以使用。
對所加水的溫度沒有嚴(yán)格要求，但是，在內(nèi)溫的變化取決于操作規(guī)模的情況下，該溫度可受到控制。所述溫度適于在5至95℃內(nèi)，而優(yōu)選大約從室溫至80℃。此外，還可以將少量晶體A作為晶體A的晶種懸浮在所加的水中。
通過在加熱條件下減壓干燥晶體G制得晶體B。既然這樣，加熱溫度通常為50℃或更高，且優(yōu)選65至100℃。如果溫度太低，則結(jié)晶中水的釋放時間過長，因而不適合實際應(yīng)用；另一方面，如果溫度太高，則有可能因所需產(chǎn)物的分解而使化學(xué)純度降低。真空度根據(jù)加熱溫度進行調(diào)節(jié)，但通常為25mmHg或更低，優(yōu)選幾個mmHg或更低。
通過溶劑介導(dǎo)的多晶型轉(zhuǎn)換制備晶體C。所用溶劑優(yōu)選為能使2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸微溶于其中的溶劑，通常使用甲醇和水的混合溶液，甲醇與水的比例為80∶20至50∶50，優(yōu)選70∶30至60∶40。將過量晶體懸浮于上述溶劑中，并加入少量晶體C，而后在攪拌條件下進行加熱。所加晶體C的量或加熱溫度對于轉(zhuǎn)化為晶體C的完成時間產(chǎn)生影響。通常，對于要轉(zhuǎn)化為晶體C的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸來說，晶體C的量以重量計優(yōu)選為2％或更少，并常常是1％或更少。要轉(zhuǎn)化為晶體C的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶形不對轉(zhuǎn)化結(jié)果產(chǎn)生影響。而加熱溫度對完成轉(zhuǎn)化所需的時間具有影響，但對于最終發(fā)生的轉(zhuǎn)化來說并不是決定性的，加熱溫度一般是50℃或更高，且通常為60℃或更高。
晶體D是甲醇化物，且通過干燥濕產(chǎn)物制得，所述濕產(chǎn)物是在低溫和減壓條件下，從甲醇溶劑或甲醇與水形成的混合溶劑中經(jīng)重結(jié)晶得到的。當(dāng)上述濕產(chǎn)物是在室溫和常壓下，進行空氣干燥時，得到的是晶體G；而另一方面，當(dāng)濕產(chǎn)物是在高溫下減壓干燥時，得到是無定形化合物。對于得到晶體D的干燥條件來說，溫度通常是35℃或更低，優(yōu)選25℃或更低。但是，當(dāng)濕產(chǎn)物是在室溫下減壓干燥得到無定形化合物時，加熱溫度通常是50℃或更高，優(yōu)選65至100℃。如果加熱溫度過低，則釋放甲醇花費的時間過長，從而不適于實際應(yīng)用；但另一方面，如果溫度過高，則有可能因所需物質(zhì)的分解而使化學(xué)純度降低。真空度根據(jù)加熱溫度加以調(diào)節(jié)，但通常為25mmHg或更少，優(yōu)選為幾個mmHg或更少。另一種得到上述濕產(chǎn)物的方法包括用于制備晶體A的甲醇/水再沉淀法，其中，當(dāng)甲醇與水的比例達到70∶30時，停止加水，且將混合物冷卻并長時間攪拌。在此種情形下，長時間攪拌的溫度變化取決于甲醇的量，但是，當(dāng)甲醇與水的比例為70∶30時，通過將該溫度保持在30℃或低于該溫度可以得到所需濕產(chǎn)物。
晶體G是水合物，并通過以下方法制得從酸中結(jié)晶出2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的鈉鹽，將濕產(chǎn)物在低溫下減壓干燥或者在常壓下將濕產(chǎn)物空氣干燥；且所述濕產(chǎn)物是從2-丙醇和水形成的混合溶劑中重結(jié)晶得到的。如上所述，當(dāng)生成的濕產(chǎn)物是在加熱條件下被減壓干燥時，得到晶體B；2-丙醇與水的比例是90∶10至50∶50。但是。當(dāng)水量增大時，溶解度急劇下降，因此需要對其用量進行適當(dāng)?shù)倪x擇。盡管2-丙醇與水形成的混合溶劑的量不是什麼決定性的因素，但是，相對于通常使用的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的量來說，以重量計使用5至20倍的混合溶劑，優(yōu)選8至15倍。同樣，在室溫和常壓條件下，將以上述方法制備的晶體D空氣干燥也可以得到晶體G。
另一方面，在加熱條件下，減壓干燥晶體D可以得到無定形化合物。既然如此，加熱溫度通常是50℃或更高，且優(yōu)選65至100℃；如果溫度過低，將花費過長時間以釋放出所含的甲醇，因而不適于實際應(yīng)用；但另一方面，則應(yīng)避免溫度過高以防止因所需物質(zhì)分解而造成的化學(xué)純度降低。真空度的調(diào)節(jié)應(yīng)根據(jù)加熱溫度而定，但通常是25mmHg或更低，優(yōu)選幾個mmHg或更低。
如下所述，本發(fā)明的上述多種多晶型體的每一種都具有用于工業(yè)生產(chǎn)的特性和用于原藥的理化特性。
在I區(qū)的一般操作區(qū)域內(nèi)，晶體A被確定為亞穩(wěn)態(tài)晶體；該晶形在正常儲存條件(例如75％相對濕度，25℃等)下能長期保持，且在化學(xué)上穩(wěn)定。
在I區(qū)的一般操作區(qū)域內(nèi)，晶體C被確定為穩(wěn)定晶體；但是，通過溶劑介導(dǎo)的多晶型轉(zhuǎn)化法得到該晶體通常需要數(shù)天，且難以用工業(yè)上良好的再生方法制備出晶體C；所以，需要用某些方法通過提高轉(zhuǎn)化率使得轉(zhuǎn)化在短時間完成。為了提高轉(zhuǎn)化率，需要在晶體懸浮的狀態(tài)中加入晶體C的晶種，并再次加熱。上述晶形在正常儲存條件(例如75％相對濕度，25℃等)下能長期保持，且在化學(xué)上穩(wěn)定。
在加熱條件下，晶體G通過減壓干燥操作失去結(jié)晶水，從而變?yōu)榫wB。晶體G的晶形在正常儲存條件(例如75％相對濕度，25℃等)下能長期保持，且在化學(xué)上穩(wěn)定。
一旦晶體B在正常儲存條件(例如75％相對濕度，25℃等)下吸收水則轉(zhuǎn)化為晶體G；即僅僅通過使晶體B放置在正常濕度條件下就可以制備晶體G，且就各種晶形能夠選擇性制備而言，晶體B是重要的晶形。
以與晶體B同樣的方式，僅僅通過放置在正常濕度條件下就可以將晶體D轉(zhuǎn)化為晶體G，且就各種晶形能夠選擇性制備而言，這也是一個重要的晶形。晶體D是能夠通過在加熱條件下減壓干燥制備無定形化合物的唯一一個中間體。
如上所述，任何晶形都是有用的，但是，考慮到晶形保持，由于儲存期長的原因，有用的晶體是A、C和G；其中，鑒于工業(yè)上的優(yōu)越性，優(yōu)選晶體A。
實施例以下實施例進一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但是，本發(fā)明并不局限于這些實施例。
2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶體A的制備將114ml甲醇加入10g 2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸中；并在攪拌條件下，通過加熱至65℃使化合物溶解。往生成的溶液中，用1小時加入其中加有20mg 2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶體A的114ml水；然后，將混合溶液冷卻至35℃。將晶體通過過濾收集起來，并于80℃在2mmHg的減壓條件下干燥4小時。根據(jù)XRD和IR數(shù)據(jù)，顯然生成的晶體是晶體A。
2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶體C的制備將100ml混合比為70∶30的甲醇與水的混合溶液加入10g 2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸中，并伴隨著攪拌加熱至65℃。往生成的溶液中，加入20mg 2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶體C。將晶體收集和攪拌直至IR證實完成了向晶體C的轉(zhuǎn)化；冷卻后，將晶體通過過濾收集起來，并于80℃在2mmHg的減壓條件下干燥4小時。根據(jù)XRD和IR數(shù)據(jù)，顯然生成的晶體是晶體C。
2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶體D的制備將80ml甲醇加入10g 2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸中，并伴隨著攪拌加熱至65℃。然后，將晶體收集和攪拌直至IR證實完成了向晶體C的轉(zhuǎn)化；冷卻后，將晶體通過過濾收集起來，并于25℃在2mmHg的減壓條件下干燥4小時。根據(jù)XRD和IR數(shù)據(jù)，顯然生成的晶體是晶體D。
2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶體G的制備將90ml甲醇加入10g 2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸中，并通過在攪拌條件下加熱至65℃使化合物溶解。然后，用30秒往混合物中加入90ml水；再將溶液冷卻至25℃。將晶體通過過濾收集起來，并空氣干燥2天。根據(jù)XRD和IR數(shù)據(jù)，顯然生成的晶體是晶體D。
2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶體G的制備(從2-丙醇/水溶劑中重結(jié)晶)將900ml混合比為50∶50的2-丙醇與水的混合溶液加入30g 2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸中，而后伴隨著攪拌加熱至80℃。將混合物在熱的狀態(tài)下過濾，在加熱的條件下再次溶解，接著冷卻至室溫。將沉淀出的晶體通過過濾收集起來，并在濾紙上空氣干燥過夜。Karl Fisher水含量測定結(jié)果顯示，生成的晶體中含有以重量計2.7％的水。根據(jù)XRD和IR數(shù)據(jù)，顯然生成的晶體是晶體G。
2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶體G的制備(從甲醇/水溶劑中重結(jié)晶)伴隨著攪拌，通過加熱使33.4g 2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸溶于334ml混合比為95∶5的甲醇與水的混合物中。在將所得混合物在外部溫度為85℃的條件下加熱回流的同時，逐漸加入119ml水。然后，加入150mg晶體C，并在回流狀態(tài)下將混合物連續(xù)加熱4小時。冷卻后，于80℃在2mmHg的減壓下，將反應(yīng)產(chǎn)物在加熱條件下干燥6小時，得到33g晶體G。根據(jù)XRD和IR數(shù)據(jù)，顯然生成的晶體是晶體G。
2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶體G的制備(由晶體D制備)將實施例3生成的晶體D在濾紙上空氣干燥過夜。Karl Fisher水含量測定結(jié)果顯示，生成的晶體中含有以重量計2.6％的水。根據(jù)XRD和IR數(shù)據(jù)，顯然生成的晶體是晶體G。
2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶體B的制備于80℃在2mmHg的減壓下，將實施例4得到的晶體G在加熱條件下干燥2天。根據(jù)XRD和IR數(shù)據(jù)，顯然生成的晶體是晶體B。
2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸無定形化合物的制備于80℃在2mmHg的減壓下，將實施例3得到的晶體D在加熱條件下干燥4天。根據(jù)XRD和IR數(shù)據(jù)，顯然生成的晶體是無定形化合物晶體B。
穩(wěn)定性試驗在以下條件下進行晶體A、B、C、D和G的穩(wěn)定性試驗儲存條件140℃/相對密度75％的條件下，在密封狀態(tài)儲存3和6個月儲存條件240℃/相對密度75％的條件下，在非密封狀態(tài)儲存1和3個月結(jié)果，在儲存條件1下3個月后，以及在儲存條件2下1個月后，經(jīng)X射線粉末衍射和紅外光譜分析證實，晶體B和D轉(zhuǎn)化為晶體G；并證實轉(zhuǎn)化后的晶體G在儲存條件1下于6個月后和在儲存條件2下于3個月后都還保持著晶體G的晶形。
另一方面，在儲存條件1下6個月后和在儲存條件2下3個月后的晶體A、C和G向其它多晶型體的轉(zhuǎn)化未能被證實。
與試驗開始前相比，在整個試驗期間每種多晶型體中的雜質(zhì)總量沒有改變。
權(quán)利要求
1.2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型體，該晶體的X射線粉末衍射圖在反射角2θ約為6.62，7.18，12.80，13.26，16.48，19.58，21.92，22.68，25.84，26.70，29.16和36.70°處具有特征峰。
2.2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型體，該晶體的X射線粉末衍射圖在反射角2θ約為6.76，8.08，9.74，11.50，12.22，13.56，15.76，16.20，17.32，19.38，21.14，21.56，23.16，24.78，25.14，25.72，26.12，26.68，27.68和29.36°處具有特征峰。
3.2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型體，該晶體的X射線粉末衍射圖在反射角2θ約為6.62，10.82，13.36，15.52，16.74，17.40，18.00，18.70，20.16，20.62，21.90，23.50，24.78，25.18，34.08，36.72和38.04°處具有特征峰。
4.2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型體，該晶體的X射線粉末衍射圖在反射角2θ約為8.32，9.68，12.92，16.06，17.34，19.38，21.56，24.06，26.00，30.06，33.60和40.34°處具有特征峰。
5.2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型體，該晶體的X射線粉末衍射圖在反射角2θ約為6.86，8.36，9.60，11.76，13.74，14.60，15.94，16.74，17.56，20.00，21.26，23.72，24.78，25.14，25.74，26.06，26.64，27.92，28.60，29.66和29.98°處具有特征峰。
6.2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型體，該晶體經(jīng)紅外光譜分析在大約1678cm-1具有可將其與其它多晶型體區(qū)分開來的特征吸收。
7.2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型體，該晶體經(jīng)紅外光譜分析在大約1715、1701和1682cm-1具有可將其與其它多晶型體區(qū)分開來的特征吸收。
8.2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型體，該晶體經(jīng)紅外光譜分析在大約1703和1219cm-1具有可將其與其它多晶型區(qū)分開來的特征吸收。
9.2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型體，該晶體經(jīng)紅外光譜分析在大約1705cm-1具有可將其與其它多晶型體區(qū)分開來的特征吸收。
10.2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型體，該晶體經(jīng)紅外光譜分析在大約1703和1684cm-1具有可將其與其它多晶型體區(qū)分開來的特征吸收。
11.2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸無定形化合物。
12.通過將2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸在附圖1的I區(qū)所示的條件下進行結(jié)晶得到的多晶型體，其中所述的條件由溫度以及甲醇和水形成的混合溶劑的組成來確定。
13.通過將2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸在附圖1的II區(qū)所示的條件下進行結(jié)晶得到的多晶型體，其中所述的條件由溫度以及甲醇和水形成的混合溶劑的組成來確定。
14.通過將2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸在附圖1的III區(qū)所示的條件下進行結(jié)晶得到的多晶型體，其中所述的條件由溫度以及甲醇和水形成的混合溶劑的組成來確定。
15.通過在加熱的條件下減壓干燥2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶體G得到的多晶型體。
16.通過在少量2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶體C存在下，加熱懸浮于甲醇和水形成的混合溶劑中的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸得到的多晶型體。
17.通過將2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸從2-丙醇和水形成的混合溶劑中結(jié)晶出來得到的多晶型體。
18.通過將2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶體D在常壓下空氣干燥得到的多晶型體。
19.通過在加熱條件下，減壓干燥2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶體D得到的無定形化合物。
20.制備2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶體A的方法，所述方法包括在附圖1的I區(qū)所示的條件下進行結(jié)晶，其中的條件由溫度以及甲醇和水形成的混合溶劑的組成來確定。
21.制備2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶體B的方法，所述方法包括在加熱的條件下減壓干燥2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶體G。
22.制備2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶體C的方法，所述方法包括在少量2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶體C存在下，加熱懸浮于甲醇和水形成的混合溶劑中的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸。
23.制備2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶體D的方法，所述方法包括在附圖1的II區(qū)所示的條件下進行結(jié)晶，其中的條件由溫度以及甲醇和水形成的混合溶劑的組成來確定。
24.制備2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶體G的方法，所述方法包括在附圖1的III區(qū)所示的條件下進行結(jié)晶，其中的條件由溫度以及甲醇和水形成的混合溶劑的組成來確定。
25.制備2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶體G的方法，所述方法包括用2-丙醇和水形成的混合溶劑進行結(jié)晶。
26.制備2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶體G的方法，所述方法包括將2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶體D在常壓下空氣干燥。
27.制備2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的無定形化合物的方法，所述方法包括在加熱條件下，減壓干燥2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶體D。
全文摘要
本發(fā)明提供了通過在由溫度和所用混合溶劑的甲醇與水之比所限定的特定條件下結(jié)晶、選擇性制備2－(3－氰基－4－異丁氧基苯基)－4－甲基－5－噻唑甲酸的各種多晶型體的方法,以及由此方法制得的2－(3－氰基－4－異丁氧基苯基)－4－甲基－5－噻唑甲酸的每種多晶型體。本發(fā)明進一步提供了通過加熱和真空干燥上述酸的特定多晶型體由此制得上述酸的其它多晶型體或其無定形體的方法,以及按此方法制得的所述酸的多晶型體或無定形體。
文檔編號C07D277/56GK1275126SQ99801366
公開日2000年11月29日 申請日期1999年6月18日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月19日
發(fā)明者松本耕一, 渡邊兼三, 平松俊行, 北村光孝 申請人:帝人株式會社