專利名稱：一種2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的合成方法，還涉及其中間體4-異丁氧基-1，3-苯二腈和3-氰基-4-異丁氧基苯硫代甲酰胺的合成方法。

背景技術(shù)：
痛風癥(gout)是長期嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄減少所引起的一組異質(zhì)性、代謝性疾病。痛風是僅次于糖尿病的人類第二大代謝類疾病。痛風的臨床特點為高尿酸血癥、反復(fù)發(fā)作的急性關(guān)節(jié)炎、痛風石沉積、痛風石性慢性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)畸形，累及腎臟引起慢性間質(zhì)性腎炎和腎結(jié)石等。常并發(fā)心腦血管疾病而危及生命。痛風發(fā)病的先決條件是高尿酸血癥，高尿酸血癥是指37℃時血清中尿酸含量男性超過70mg/L；女性超過60mg/L。超過此濃度時尿酸可沉積在組織中，造成痛風組織學改變。5％～12％的高尿酸血癥患者最終發(fā)展成為痛風。
西方國家的痛風發(fā)病率較高，歐洲為0.13～0.37％，新西蘭的Moari族成年男性的發(fā)病率高達10％。但是，近年來我國人民隨著生活水平的提高，痛風的發(fā)病率也在逐年上升。目前，我國痛風患病率在一般人群達0.84％，約有1200萬人；其中95％為男性患者；男女之比約為20:1。我國高尿酸血癥者約有1.2億(約占總?cè)丝诘?0％)；高發(fā)年齡男性為50～59歲，女性于絕經(jīng)期后。
使用藥物降低血內(nèi)尿酸濃度是預(yù)防痛風發(fā)生的常用方法之一，這類藥物包括可以阻斷腎小管腔膜對尿酸吸收的促尿酸排泄劑和黃嘌呤氧化酶抑制劑等。但是，促尿酸藥禁用于腎功能障礙病人，而具正常腎功能的病人用此類藥物則會導致尿堿化；別嘌呤醇是上世紀60年代上市的黃嘌呤氧化酶抑制劑，雖然一直應(yīng)用至今，但是它有很多副作用，應(yīng)用后病人可有發(fā)熱、過敏性皮疹、腹痛、腹瀉、白細胞及血小板減少，甚至有肝功能損傷等副作用，限制其臨床應(yīng)用。3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸由日本Teijin公司開發(fā)的高效、高選擇性的黃嘌呤氧化酶抑制劑，具有良好的市場開發(fā)和應(yīng)用前景。目前，文獻報道的關(guān)于2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的合成有以下幾種方法方法1以3-硝基-4-羥基苯甲醛為原料，經(jīng)肟化-氰化，制得3-硝基-4-羥基苯甲腈，再與硫代乙酰胺反應(yīng)，生成重要中間體3-硝基-4-羥基苯基硫代甲酰胺，然后與2-氯乙酰乙酸乙酯環(huán)合、溴代異丁烷烴化、氫氣還原、重氮化、氰基化、水解反應(yīng)制得2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸，該方法的原料不易得、合成步驟較長，不易操作(JP 1993500083)；方法2以4-硝基苯甲腈為原料，在DMSO中與KCN發(fā)生氰化、羥基化、溴代異丁烷烴化反應(yīng)制得重要中間體4-異丁氧基1，3-苯二腈，然后再與硫代乙酰胺、2-氯乙酰乙酸乙酯環(huán)合、水解制得目標化合物2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸，該方法所得的中間體4-異丁氧基-1，3-苯二腈和3-氰基-4-異丁氧基苯基硫代甲酰胺都要通過柱層析純化，不適合工業(yè)化使用(JP1994345724)；方法3以4-羥基苯基硫代甲酰胺為原料，與2-溴乙酰乙酸乙酯發(fā)生環(huán)合反應(yīng)生成2-(4-羥基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，經(jīng)甲酰化、烴化、肟化-氰化、水解反應(yīng)制得目標化合物2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸；方法4同路線3一樣，都是以4-羥基苯基硫代甲酰胺為原料，與2-溴乙酰乙酸乙酯發(fā)生環(huán)合反應(yīng)生成2-(4-羥基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，所不同的是反應(yīng)順序，即先肟化、氰化，再烴化、水解，上述兩種方法的起始原料4-羥基苯基硫代甲酰胺不易得、價格昂貴(JP 1994329647，JP 1998045733)。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題就是現(xiàn)有的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸合成工藝不適合工業(yè)化生產(chǎn)、生產(chǎn)成本高、安全性差、且原料不易得等問題。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案以4-羥基苯甲腈為原料，經(jīng)碘代制得3-碘-4-羥基苯甲腈、再與溴代異丁烷進行烴化反應(yīng)制得3-碘-4-異丁氧基苯甲腈、然后與氰化亞銅進行氰化制得中間體4-異丁氧基-1，3-苯二腈，再與硫氫化鈉、無水氯化鎂反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體3-氰基-4-異丁氧基苯基硫代甲酰胺，最后再通過環(huán)合、水解反應(yīng)制得2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸。整個工藝過程包括如下步驟 (1)制備式II所示的3-碘-4-羥基苯甲腈
在三頸瓶中加入碘化鉀16.7～100g、碘21～128g、水86～516ml和14～86ml濃氨水，室溫攪拌，再加入4-羥基苯甲腈10～60g，室溫繼續(xù)反應(yīng)6～10h.。反應(yīng)液在冰浴下調(diào)pH1，靜置4h，抽濾，水洗，干燥得產(chǎn)品。
(2)制備式III所示的3-碘-4-異丁氧基苯甲腈
在圓底燒瓶中加入3-碘-4-羥基苯甲腈18.8～116g，無水碳酸鉀15.9～98.0g，DMF100～500ml，攪拌，再加入溴代異丁烷26.1～160.1g和催化量的PEG400，于50～80℃下反應(yīng)4～8h。50～80℃下減壓蒸餾0.5～2h，抽濾，濾餅用DMF洗，合并濾液備用。
(3)制備式IV所示的4-異丁氧基-1，3-苯二腈
在上述濾液中加入氰化亞銅11.0～60.9g，攪拌，于100～150℃下反應(yīng)3～7h。稍冷，抽濾，減壓蒸去溶劑4/5，往殘留物中倒入水300～1000ml，攪拌，抽濾，水洗，干燥，氯仿提取，無水乙醇重結(jié)晶。
(4)制備式V所示的3-氰基-4-異丁氧基苯基硫代甲酰胺
在圓底燒瓶中加入4-異丁氧基-1，3-苯二腈9.5～54.9g、無水氯化鎂5.8～26.1g和DMF50～260ml，攪拌，于25～60℃下反應(yīng)25min，再加入硫氫化鈉10.4～58.4g，繼續(xù)反應(yīng)2～6h。反應(yīng)液倒入水100～1000ml中，靜置2h，抽濾，水洗，干燥，無水甲醇重結(jié)晶。
(5)制備式VI所示的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯
在圓底燒瓶中加入3-氰基-4-異丁氧基苯基硫代甲酰胺7.2～44.9g，2-氯乙酰乙酸乙酯15.1～94.7g，無水乙醇50～270ml，回流反應(yīng)2～4h。冷卻，抽濾，干燥。
(6)制備式(I)所示的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸
在圓底燒瓶中加入2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯7.2～42.9g、THF15～250ml、無水乙醇20～250ml和1mol/l氫氧化鈉水溶液25～175ml，攪拌，于50℃反應(yīng)2.5～4h。反應(yīng)畢，用10％稀鹽酸調(diào)pH1，抽濾，干燥，無水乙醇重結(jié)晶。
其合成路線表示如下
本發(fā)明的優(yōu)點在于本發(fā)明所設(shè)計的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸合成工藝較已有的工藝而言，具有原料易得、操作簡便、收率較高、成本較低、三廢較少、安全性高、產(chǎn)品純度較高(HPLC純度≥99.9％)的特點，比較適合工業(yè)生產(chǎn)。

具體實施例方式 本發(fā)明所要合成的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸及4-異丁氧基-1，3-苯二腈和3-氰基-4-異丁氧基苯基硫代甲酰胺可按下列步驟進行 實施例1 1)3-碘代-4-羥基苯甲腈 于250ml的三頸瓶內(nèi)，加入碘化鉀16.7g、碘21.3g、水86ml、濃氨水14ml，室溫下機械攪拌，待溶解后加入4-羥基苯甲腈10.0g，室溫下反應(yīng)7h。反應(yīng)畢，在冰浴下用濃鹽酸調(diào)pH1，靜置1h后，抽濾，水洗，干燥，得土黃色固體18.8g，收率91.5％。ESI-MS m/z268[M+Na]+，244[M-H]- 2)3-碘代-4-異丁氧基苯甲腈 于250ml的圓底燒瓶內(nèi)，加入3-碘代-4-羥基苯甲腈18.8g、無水碳酸鉀15.9g、DMF100ml、PEG4003ml，在60℃下攪拌15min后，再加入溴代異丁烷26.1g，繼續(xù)反應(yīng)，6h后升高溫度至80℃，減壓蒸餾1～2h(蒸凈過量的溴代異丁烷)。抽濾，用DMF洗濾餅，合并濾液直接進行下一步，收率按100％計算。取部分產(chǎn)品，柱層析純化(洗脫劑:石油醚:乙酸乙酯＝50:1)，1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(d，1H，J＝2Hz，Ar-H)，7.58(dd，1H，J＝2，J＝8.6Hz，Ar-H)，6.79(d，1H，J＝8.6Hz，Ar-H)，3.83(d，2H，J＝6.3Hz，CH2CH(CH3)2)，2.17(m，1H，CH2CH(CH3)2)，1.09(d，6H，J＝6.8Hz，CH2CH(CH3)2)。
3)4-異丁氧基-1，3-苯二腈 于上述濾液中，加入氰化亞銅11.0g，回流反應(yīng)7h。反應(yīng)畢，抽濾，減壓蒸餾至濾液的1/5，然后倒入水中，攪拌。抽濾，干燥，氯仿提取，所得濾液減壓蒸餾后，干燥，再用無水乙醇重結(jié)晶。得青黃色固體9.45g，收率61.4％。mp122～126℃。
4)3-氰基-4-異丁氧基苯基硫代甲酰胺 于50ml的圓底燒瓶內(nèi)，加入4-異丁氧基-1，3-苯二腈9.45g、無水氯化鎂5.8g、DMF50ml在45℃下攪拌待溶解后，再加入硫氫化鈉10.4g，反應(yīng)6h。反應(yīng)畢，將反應(yīng)液倒入水中，抽濾，水洗濾餅，干燥，無水甲醇重結(jié)晶，得青黃色固體物質(zhì)7.2g，收率65.0％。mp125～126℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(dd，1H，J＝2.5Hz，J＝9Hz，Ar-H)，8.10(d，1H，J＝2.5Hz，Ar-H)，7.61(s，1H，NH2)，7.24(s，1H，NH2)，6.96(d，1H，J＝9Hz，Ar-H)，3.89(d，2H，J＝6.5Hz，CH2CH(CH3)2)，2.19(m，1H，CH2CH(CH3)2)，1.08(d，6H，J＝6.7Hz，CH2CH(CH3)2)。
5)2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯 于100ml的圓底燒瓶內(nèi)，加入3-氰基-4-異丁氧基苯硫代甲酰胺7.2g、2-氯乙酰乙酸乙酯15.1g、無水乙醇50ml，攪拌回流反應(yīng)2.5h。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，抽濾，干燥，得灰白色固體物質(zhì)7.2g，收率68.0％。mp174～175℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.31(d，1H，J＝2.3Hz，，Ar-H)，8.24(dd，1H，J＝2.3Hz，J＝9Hz，Ar-H)，7.38(d，1H，J＝9Hz，Ar-H)，4.30(q，2H，OCH2CH3)，4.01(d，2H，J＝6.5Hz，CH2CH(CH3)2)，2.68(s，3H，CH3)，2.09(m，1H，CH2CH(CH3)2)，1.30(t，3H，OCH2CH3)，1.02(d，6H，J＝6.7Hz，CH2CH(CH3)2)。
6)2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)--4-甲基-5-噻唑甲酸 于100ml的圓底燒瓶內(nèi)，加入2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯7.2g、四氫呋喃35ml、無水乙醇35ml和1M氫氧化鈉溶液25ml，在50℃下攪拌2.5h后停止反應(yīng)。用10％稀鹽酸調(diào)plI1，抽濾干燥，無水乙醇重結(jié)晶，得白色固體3.96g，收率60.0％。mp205～206℃。1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ13.39(s，1H，COOH)，8.25(d，1H，J＝2.3Hz，，Ar-H)，8.20(dd，1H，J＝2.3Hz，J＝9Hz，Ar-H)，7.35(d，1H，J＝9Hz，Ar-H)，4.00(d，2H，J＝6.5Hz，CH2CH(CH3)2)，2.66(s，3H，CH3)，2.09(m，1H，CH2CH(CH3)2)，1.02(d，6H，J＝6.7Hz，CH2CH(CH3)2)；13C-NRM(600MHz，DMSO-d6)δ166.27，162.92，162.12，159.12，133.10，131.59，125.41，122.94，115.46，113.92，101.60，75.18，27.68，18.80，17.12；FT-IR(KBr)v＝3428.4，2962.3，2875.4，2228.6，1679.2，1605.4，1511.6，1427.5，1386.3，1371.7，1296.0，1169.9，1116.5，912.3cm-1；HRMSm/z Calcd for C16H15N2O3S315.0809[M-H]，found 315.0799。
實施例2 1)3-碘代-4-羥基苯甲腈 于250ml的三頸瓶內(nèi)，加入碘化鉀33.5g、碘43.7g、水172ml、濃氨水28ml，室溫下機械攪拌，待溶解后加入4-羥基苯甲腈20.0g，室溫下反應(yīng)7h。反應(yīng)畢，在冰浴下用濃鹽酸調(diào)pH1，靜置1h后，抽濾，水洗，干燥，得土黃色固體40.0g，收率97.1％。
2)3-碘代-4-異丁氧基苯甲腈 于250ml的圓底燒瓶內(nèi)，加入3-碘代-4-羥基苯甲腈40.0g、無水碳酸鉀33.7g、DMF200ml、PEG4006ml，在60℃下攪拌15min后，再加入溴代異丁烷55.5g，，繼續(xù)反應(yīng)，6h后升高溫度至80℃，減壓蒸餾1～2h(蒸凈過量的溴代異丁烷)。抽濾，用DMF洗濾餅，合并濾液直接進行下一步，收率按100％計算。
3)4-異丁氧基-1，3-苯二腈 于上述濾液中，加入氰化亞銅23.5g，回流反應(yīng)7h。反應(yīng)畢，抽濾，減壓蒸餾至濾液的1/5，然后倒入水中，攪拌。抽濾，干燥，氯仿提取，所得濾液減壓蒸餾后，干燥，再用無水乙醇重結(jié)晶。得青黃色固體18.0g，收率55.0％。mp125～128℃。
4)3-氰基-4-異丁氧基苯基硫代甲酰胺 于250ml的圓底燒瓶內(nèi)，加入4-異丁氧基-1，3-苯二腈18.0g、無水氯化鎂9.5g、DMF100ml在45℃下攪拌待溶解后，再加入硫氫化鈉19.1g，反應(yīng)6h。反應(yīng)畢，將反應(yīng)液倒入水中，抽濾，水洗濾餅，干燥，無水甲醇重結(jié)晶，得青黃色固體物質(zhì)12.6g，收率60.0％。mp123～125℃。
5)2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯 于250ml的圓底燒瓶內(nèi)，加入3-氰基-4-異丁氧基苯硫代甲酰胺12.6g、2-氯乙酰乙酸乙酯26.6g、無水乙醇80ml，攪拌回流反應(yīng)2.5h。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，抽濾，干燥，得灰白色固體物質(zhì)13.3g，收率72.0％。mp174.5～175.0℃。
6)2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基--4-甲基-5-噻唑甲酸 于250ml的圓底燒瓶內(nèi)，加入2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯13.3g、四氫呋喃65ml、無水乙醇65ml和1M氫氧化鈉溶液50ml，在50℃下攪拌反應(yīng)3.0h后停止反應(yīng)。用10％稀鹽酸調(diào)pH1，抽濾，干燥，無水乙醇重結(jié)晶，得白色固體6.59g，收率54.0％。mp205～206℃。
實施例3 1)3-碘代-4-羥基苯甲腈 于1000ml的三頸瓶內(nèi)，加入碘化鉀100g、碘128g、水516ml、濃氨水86ml，室溫下機械攪拌，待溶解后加入4-羥基苯甲腈60.0g，室溫下反應(yīng)7h。反應(yīng)畢，在冰浴下用濃鹽酸調(diào)pH1，靜置1h后，抽濾，水洗，干燥，得土黃色固體116.0g，收率94.3％。
2)3-碘代-4-異丁氧基苯甲腈 于1000ml的圓底燒瓶內(nèi)，加入3-碘代-4-羥基苯甲腈116.0g、無水碳酸鉀98.0g、DMF 500ml、PEG400 10ml，在60℃下攪拌15min后，再加入溴代異丁烷160.1g繼續(xù)反應(yīng)，6h后升高溫度至80℃，減壓蒸餾1～2h(蒸凈過量的溴代異丁烷)。抽濾，用DMF洗濾餅，合并濾液直接進行下一步，收率按100％計算。
3)4-異丁氧基-1，3-苯二腈 于上述濾液中，加入氰化亞銅60.9g，回流反應(yīng)7h。反應(yīng)畢，抽濾，減壓蒸餾至濾液的1/5，然后倒入水中，攪拌。抽濾，干燥，氯仿提取，所得濾液減壓蒸餾后，干燥，再用無水乙醇重結(jié)晶。得青黃色固體54.9g，收率58.0％。mp126～129℃。
4)3-氰基-4-異丁氧基苯基硫代甲酰胺 于500ml的圓底燒瓶內(nèi)，加入4-異丁氧基-1，3-苯二腈54.9g、無水氯化鎂26.1g、DMF260ml在45℃下攪拌待溶解后，再加入硫氫化鈉58.4g，反應(yīng)3h。反應(yīng)畢，將反應(yīng)液倒入水中，抽濾，水洗濾餅，干燥，無水甲醇重結(jié)晶，得青黃色固體物質(zhì)44.9g，收率70.0％。mp127～128℃。
5)2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯 于500ml的圓底燒瓶內(nèi)，加入3-氰基-4-異丁氧基苯硫代甲酰胺44.9g、2-氯乙酰乙酸乙酯94.7g、無水乙醇270ml，攪拌回流反應(yīng)2.5h。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，抽濾，干燥，得灰白色固體物質(zhì)42.9g，收率65.0％。mp174.0～175.0℃。
6)2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基--4-甲基-5-噻唑甲酸 于500ml的圓底燒瓶內(nèi)，加入2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯42.9g、四氫呋喃210ml、無水乙醇210ml和1M氫氧化鈉溶液175ml，在50℃下攪拌反應(yīng)4h后停止反應(yīng)。用10％稀鹽酸調(diào)pH1，抽濾，干燥，無水乙醇重結(jié)晶，得白色固體22.9g，收率58.0％。mp205～206℃。
權(quán)利要求
1、一種2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的合成方法，其特征在于以4-羥基苯甲腈為原料，經(jīng)碘代、烴化、氰化反應(yīng)制得中間體4-異丁氧基-1，3-苯二腈，再與硫氫化鈉、無水氯化鎂反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體3-氰基-4-異丁氧基苯基硫代甲酰胺，然后再通過環(huán)合和水解反應(yīng)制得2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸。
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的合成方法，其特征在于所述的4-異丁氧基-1，3-苯二腈的合成是以4-羥基苯甲腈為原料，經(jīng)碘代得3-碘-4-羥基苯甲腈、與溴代異丁烷進行烴化得3-碘-4-異丁氧基苯甲腈、再與氰化亞銅進行氰化反應(yīng)制得。
3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的合成方法，其特征在于所述的3-氰基-4-異丁氧基苯基硫代甲酰胺的合成是以4-羥基苯甲腈為原料，經(jīng)碘代得3-碘-4-羥基苯甲腈、與溴代異丁烷進行烴化得3-碘-4-異丁氧基苯甲腈、再與氰化亞銅反應(yīng)制得4-異丁氧基-1，3-苯二腈，最后再與硫氫化鈉、無水氯化鎂反應(yīng)制得。
4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的合成方法，其特征在于包括如下步驟
(1)制備式II所示的3-碘-4-羥基苯甲腈
在三頸瓶中加入碘化鉀16.7～100g、碘21～128g、水86～516ml和14～86ml濃氨水，室溫攪拌，再加入4-羥基苯甲腈10～60g，室溫繼續(xù)反應(yīng)6～10h.，反應(yīng)液在冰浴下調(diào)pH1，靜置4h，抽濾，水洗，干燥得產(chǎn)品；
(2)制備式III所示的3-碘-4-異丁氧基苯甲腈
在圓底燒瓶中加入3-碘-4-羥基苯甲腈18.8～116g，無水碳酸鉀15.9～98.0g，DMF100～500ml，攪拌，再加入溴代異丁烷26.1～160.1g和催化量的PEG400，于50～80℃下反應(yīng)4～8h，50～80℃下減壓蒸餾0.5～2h，抽濾，濾餅用DMF洗，合并濾液備用；
(3)制備式IV所示的4-異丁氧基-1，3-苯二腈
在上述濾液中加入氰化亞銅11.0～60.9g，攪拌，于100～150℃下反應(yīng)3～7h，稍冷，抽濾，減壓蒸去溶劑4/5，往殘留物中倒入水300～1000ml，攪拌，抽濾，水洗，干燥，氯仿提取，無水乙醇重結(jié)晶；
(4)制備式V所示的3-氰基-4-異丁氧基苯基硫代甲酰胺
在圓底燒瓶中加入4-異丁氧基-1，3-苯二腈9.5～54.9g、無水氯化鎂5.8～26.1g和DMF50～260ml，攪拌，于25～60℃下反應(yīng)25min，再加入硫氫化鈉10.4～58.4g，繼續(xù)反應(yīng)2～6h；反應(yīng)液倒入水100～1000ml中，靜置2h，抽濾，水洗，干燥，無水甲醇重結(jié)晶；
(5)制備式VI所示的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯
在圓底燒瓶中加入3-氰基-4-異丁氧基苯基硫代甲酰胺7.2～44.9g，2-氯乙酰乙酸乙酯15.1～94.7g，無水乙醇50～270ml，回流反應(yīng)2～4h，冷卻，抽濾，干燥；
(6)制備式(I)所示的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸
在圓底燒瓶中加入2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯7.2～42.9g、THF15～250ml、無水乙醇20～250ml和1mol/l氫氧化鈉水溶液25～175ml，攪拌，于50℃反應(yīng)2.5～4h，反應(yīng)畢，用10％稀鹽酸調(diào)pH1，抽濾，干燥，無水乙醇重結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的合成方法，本發(fā)明是以4-羥基苯甲腈為原料，經(jīng)碘代、烴化、氰化反應(yīng)制得中間體4-異丁氧基-1，3-苯二腈，再與硫氫化鈉、無水氯化鎂反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體3-氰基-4-異丁氧基苯基硫代甲酰胺，然后再通過環(huán)合和水解反應(yīng)制得2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸。本發(fā)明原料易得，操作簡單方便，收率較高，成本較低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D277/00GK101497589SQ20091001046
公開日2009年8月5日 申請日期2009年2月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月26日
發(fā)明者王紹杰, 陳家潤, 薛明星 申請人:沈陽藥科大學, 寧夏康亞藥業(yè)有限公司