專利名稱：非布索坦的新晶型及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物化學，具體涉及2- (3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(簡稱"非布索坦")的晶型X、晶型Y、晶型Z及其制備方法
背景技術：
2- (3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的通用名為非布索坦或非布 司他，主要用于高尿酸血癥的治療。
EP513379報道了非布索坦的合成方法，文中提到了用乙醇重結晶得到最終產品， 但是沒有講述晶型的問題。在中國專利CN1275126中記載了非布索坦具有五種晶型A、 B、 C、 D、 G和一種非晶形態(tài)，其中A晶是其中相對的穩(wěn)定晶型，D晶為甲醇化物，G 晶為水合物。此篇專利都采用甲醇/水或者異丙醇/水的混合溶劑體系進行結晶，并且 可以根據(jù)不同的干燥方法進行晶型轉換。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供新的非布索坦的晶型，即晶型X、晶型Y和晶型Z。本發(fā) 明的另一種目的在于提供簡單的適合工業(yè)化的制備非布索坦上述新晶型的方法。
其中，非布索坦晶型X的特征 其X-射線粉末衍射圖在反射角2 9約為4. 08， 4. 77， 5. 73, 6. 80， 7. 17， 7. 91， 8. 27, 9. 62， 9. 99， 11. 66， 12. 70， 13. 70, 14. 30， 15. 42， 15. 90, 16. 80， 17. 51， 18. 06， 18. 42, 20. 48， 20 .95， 23. 27, 23. 72， 24. 78, 25. 18, 25. 82， 26. 10, 26. 64， 26. 96， 27. 90， 28. 85， 29. 70， 31. 08， 34. 18，其X-射線粉末衍射圖見圖1。 非布索坦晶型Y的特征
其X-射線粉末衍射圖在反射角2 0約為6. 60， 7.18, 11. 68， 12. 8, 13. 26， 14. 4, 16. 1， 16. 46, 17. 46， 18. 98,19. 58, 20. 96， 21. 92, 22. 68， 23. 76, 24. 69, 25. 16, 25. 83， 26. 65, 2 7.88,36.70，其X-射線粉末衍射圖見圖2。
非布索坦晶型Z的特征
其X-射線粉末衍射圖在反射角2 9約為4. 81， 5. 84, 6. 68， 8. 08, 9. 20， 9. 66, 11. 66，13. 32， 13. 82， 14. 64， 16. 22， 17. 38， 18. 12, 21. 36， 23. 18， 24. 84, 25. 24， 25. 80， 26. 62, 2 7.92，其X-射線粉末衍射圖見圖3。
晶型X是將非布索坦與丁酮加熱溶解后，冷卻重結晶得到。丁酮用量為非布索坦 的1-20倍量w/v,優(yōu)選2-8倍量的溶劑w/v;加熱所需的溫度為0-10(TC，優(yōu)選為 50-80°C。
晶型Y是將非布索坦溶于丙酮中、然后攪拌下滴加乙腈，冷卻析晶，過濾，烘干 得到。上述過程中丙酮的用量為非布索坦重量的1-10倍，優(yōu)選2-5倍，乙腈的用量 為非布索坦重量的1-20倍，優(yōu)選2-5倍；加熱溫度為40-100°C，優(yōu)選40-60。C;其 中乙腈:丙酮的比例優(yōu)選1-IO倍，更優(yōu)選2-5倍v/v。
晶型Z是將非布索坦與異丙醇加熱溶解后，冷卻重結晶得到。異丙醇用量為非布 索坦的1-20倍量w/v,優(yōu)選3-8倍量的溶劑w/v;
中國專利CN1275126結晶所用的溶劑為甲醇和水，操作煩瑣，難以重現(xiàn)。而本發(fā) 明中普遍采用單一溶劑如丁酮或異丙醇，或固定比例的混合溶劑如丙酮和乙腈作為溶 劑，所用溶劑容易除去，而且操作簡單，易于工業(yè)化，而且所得晶型穩(wěn)定可長期儲存。
另外，經過吸濕性實驗的比較表明，非布索坦晶型X、 Y和Z在高濕條件下穩(wěn)定， 光照實驗表明其穩(wěn)定性好，具體數(shù)據(jù)見下表l。
晶型92. 5%濕度吸濕增重光照10天有關物質變化高溫10天有關物質變化
X3. 42%無明顯變化無明顯變化
Y4. 68無明顯變化無明顯變化
Z5. 36無明顯變化無明顯變化
表1:晶體X、 Y和Z的穩(wěn)定性實驗研究結果
實驗表明，非布索坦晶型X、 Y和Z在高濕、高溫和光照條件下，有關物質無明顯 變化。適于長期保存和用于制劑加工。


本申請中包括的附圖是構成說明書的一部分，附圖與說明書和權利要求項一起用 于說明本發(fā)明的實質內容，用于更好地理解本發(fā)明。 圖1為非布索坦晶型X的X-ray粉末衍射圖譜； 圖2為非布索坦晶型Y的X-ray粉末衍射圖譜；圖3為非布索坦晶型Z的X-ray粉末衍射圖譜；
具體實施例方式
下面結合實施例對本發(fā)明作進一步闡述，但這些實施例不對本發(fā)明構成任何限制。 實施例l
非布索坦晶型X的制備方法
將非布索坦lg，加入丁酮6ml中，加熱回流溶解，然后攪拌下冷至室溫，攪拌2 小時后，過濾。60'C烘干。得到晶型X樣品0.7克，熔點為201-204°C。
實施例2
非布索坦晶型X的制備方法
將非布索坦5g，加入丁酮20ml中，加熱回流溶解，然后攪拌下冷至室溫，攪拌2 小時后，過濾。6(TC烘干。得到晶型X樣品4. l克，熔點為201-204°C。
晶型X粉末X-ray衍射20為4. 08, 4. 77， 5. 73， 6. 80, 7. 17， 7. 91， 8. 27, 9. 62， 9, 99， 11. 66, 12. 70， 13. 70， 14. 30， 15. 42, 15. 90, 16. 80， 17. 51， 18. 06， 18. 42， 20. 48, 20. 95， 2 3. 27, 23. 72, 24. 78, 25. 18， 25. 82, 26. 10, 26. 64， 26. 96, 27. 90， 28. 85， 29. 70, 31. 08, 34. 18
實施例3
非布索坦晶型Y的制備方法
將非布索坦2g加入丙酮5毫升回流溶解，然后攪拌回流下滴加乙腈10ml，加畢 冷卻至室溫，攪拌1小時后，過濾。6(TC烘干。得到非布索坦晶型Y樣品1.4克，熔 點202-204 。C
實施例4
非布索坦晶型Y的制備方法
將非布索坦6g加入丙酮18毫升回流溶解，然后攪拌回流下滴加乙腈60ml，加畢 冷卻至室溫，攪拌1小時后，過濾。6(TC烘干。得到非布索坦晶型Y樣品4.8克，熔
6點202-204°C
晶型Y粉末X-ray衍射20為:6. 60, 7. 18， 11. 68， 12. 8, 13. 26， 14. 4， 16. 1， 16. 46， 17. 46, 18. 98， 19. 58， 20. 96， 21. 92, 22. 68, 23. 76， 24. 69， 25. 16, 25. 83, 26. 65， 27. 88， 3 6. 70，
實施例5
非布索坦晶型Z的制備方法
將非布索坦lg，加入異丙醇3ml中，加熱回流溶解，然后攪拌下冷至室溫，攪拌 l小時后，過濾。6(TC烘干。得到晶型X樣品0.76克，熔點為198 20rC。
實施例6
非布索坦晶型Z的制備方法
將非布索坦5g，加入異丙醇40ml中，加熱回流溶解，然后攪拌下冷至室溫，攪 拌2小時后，過濾。6(TC烘干。得到晶型X樣品4.3克，熔點為198 20rC。
晶型Z粉末X-ray衍射20為:4. 81， 5. 84， 6. 68, 8. 08， 9. 20, 9. 66， 11. 66, 13. 32，
13. 82, 14. 64， 16. 22， 17. 38, 18. 12, 21. 36, 23. 18, 24. 84， 25. 24， 25. 80, 26. 62， 27. 92， 實施例7
在以下條件進行晶體X、 Y和Z的穩(wěn)定性實驗
晶型92. 5%濕度吸濕增重光照10天有關物質變化高溫10天有關物質變化
X3. 42%無明顯變化無明顯變化
Y4. 68%無明顯變化無明顯變化
Z5. 36%無明顯變化無明顯變化
實驗表明，非布索坦晶型X、 Y和Z在高濕、高溫和光照條件下，有關物質無明顯 變化。適于長期保存和用于制劑加工。
權利要求
1、一種式(1)的非布索坦的多晶型X及其制備方法，該晶型的X-射線粉末衍射圖在2θ為4.08，4.77，5.73，6.80，7.17，7.91，8.27，9.62，9.99，11.66，12.70，13.70，14.30，15.42，15.90，16.80，17.51，18.06，18.42，20.48，20.95，23.27，23.72，24.78，25.18，25.82，26.10，26.64，26.96，27.90，28.85，29.70，31.08，34.18
2、 一種如權利要求1所述的非布索坦的多晶型X，其特征在于，所述晶型的熔點為 201 204°C。
3、 一種式(1)的非布索坦的多晶型Y及其制備方法，該晶型的X-射線粉末衍射圖在 2 9為6. 60， 7. 18， 11. 68, 12. 8,13. 26,14. 4， 16. 1,16, 46， 17. 46， 18. 98， 19. 58， 20. 96， 21. 92， 22. 68， 23. 76, 24. 69, 25. 16， 25. 83, 26. 65， 27. 88, 36. 70。
4、 一種如權利要求3所述的非布索坦的多晶型Y，其特征在于，所述晶型的熔點為 202 204°C。
5、 一種式(1)的非布索坦的多晶型Z及其制備方法，該晶型的X-射線粉末衍射圖在 2 e為:4. 81, 5, 84， 6. 68, 8. 08， 9. 20， 9. 66， 11. 66, 13. 32, 13, 82, 14. 64， 16. 22， 17. 38， 18. 12， 21. 36， 23. 18, 24. 84， 25. 24， 25. 80， 26. 62， 27. 92。
6、 一種如權利要求5所述的非布索坦的多晶型Z，其特征在于，所述晶型的熔點為 198 201°C。
7、 一種如權利要求1所述的多晶型X制備方法，通過將所述化合物加熱溶解并重結 晶的方法得到產品，其特征在于使用丁酮作結晶溶劑。
8、 一種如權利要求1和7所述的非布索坦的多晶型X的制備方法，其特征在于將非 布索坦溶解丁酮中，加熱溶解，然后逐步冷卻結晶，過濾收集所形成的晶體。丁酮用 量為非布索坦的卜20倍量w/v,優(yōu)選2-8倍量的溶劑w/v;加熱所需的溫度為 0-100。C，優(yōu)選為50-80°C。
9、 一種如權利要求3所述的非布索坦的多晶型Y的制備方法，其特征在于將非布索 坦溶解丙酮中，加熱溶解，然后攪拌下加入乙腈，然后冷卻結晶，過濾收集所形成的晶體。
10. 根據(jù)權利要求3和9所述的非布索坦的多晶型Y的制備方法，其特征在于加熱溶 解于丙酮和乙腈中結晶，丙酮用量為非布索坦的1-10倍量w/v，優(yōu)選2-5倍量的溶劑 w/v;乙腈用量為非布索坦的3-20倍量w/v,優(yōu)選3-5倍量的溶劑w/v。
11. 根據(jù)權利要求3， 9和IO所述的非布索坦的多晶型Y的制備方法，結晶溶劑用丙 酮和乙腈混合溶劑，其中乙腈:丙酮的比例優(yōu)選1-10倍，更優(yōu)選2-5倍v/v。
12. 一種如權利要求1所述的非布索坦的多晶型Z的制備方法，其特征在于將非布索 坦溶解異丙醇中，加熱溶解，然后冷卻結晶，過濾收集所形成的晶體。
13. 根據(jù)權利要求4和12所述的非布索坦的多晶型Z的制備方法，其特征在于加熱 溶解于異丙醇中結晶，異丙醇用量為非布索坦的1-20倍量w/v,優(yōu)選3-8倍量的溶劑 w/v 。
全文摘要
本發(fā)明公開了2-(3-氰基-4-異丁氧基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸(簡稱“非布索坦”，式I的新晶型X、Y和Z及其制備方法，并通過熔點和粉末X衍射圖確證。利用本發(fā)明方法制備得到的非布索坦對溫度、光照和濕度極其穩(wěn)定，利于長期存放，所使用溶劑安全并易于去除，操作簡單宜于工業(yè)化生產，并且適用直接用于制劑生產。
文檔編號C07D277/56GK101684107SQ20081020056
公開日2010年3月31日 申請日期2008年9月26日 優(yōu)先權日2008年9月26日
發(fā)明者焦慧榮, 王新光, 羅軍芝, 郤文斌 申請人:上海優(yōu)拓醫(yī)藥科技有限公司