一種以氰乙酸甲酯、異戊醛為原料合成普瑞巴林的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及普瑞巴林的技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種以氰乙酸甲酯、異戊醛為原料合 成普瑞巴林的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 普瑞巴林(Pregbalin)，化學(xué)名稱為（S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，是Pf izer公司研 發(fā)的新型γ -氨基丁酸(GABA)受體拮抗劑。2004年7月首次經(jīng)歐盟批準(zhǔn)以商品名Lyrical 市，用于治療成年患者的部分癲癰發(fā)作。2005年6月經(jīng)美國食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)在 美國上市。2006年3月，增加了新的適應(yīng)癥，用于治療廣泛性焦慮障礙和社交性焦慮障礙， 2009年又獲準(zhǔn)用于治療脊髓損傷、外傷、多發(fā)性硬化癥、糖尿病性神經(jīng)疼痛和帶狀疤疹神經(jīng) 疼痛，使其臨床應(yīng)用得到進(jìn)一步擴(kuò)展，成為全球暢銷藥之一。其結(jié)構(gòu)如式1所示：
[0004] 中國專利CN 101555240A公開了一種普瑞巴林的制備方法，該方法采用非均相氫 化催化劑催化氫化3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸乙酯制備3-氨基甲基一 5-甲基乙酸后，再通 過(S)-扁桃酸拆分，得到(S)-普瑞巴林。該方法所采用的原料來源較難，普瑞巴林總收率不 高，且產(chǎn)品的純度較低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 有鑒于此，本發(fā)明提供一種以氰乙酸甲酯、異戊醛為原料合成普瑞巴林的方法，經(jīng) 該方法得到的提純產(chǎn)品的純度較高和收率。
[0006] -種以氰乙酸甲酯、異戊醛為原料合成普瑞巴林的方法，包括以下步驟：
[0007] (1)將異戊醛同氰乙酸甲酯以哌啶為催化劑于乙醇溶劑中進(jìn)行Knoevenagel縮合， 得到2-氰基-5-甲基己酸甲酯(物質(zhì)A)，反應(yīng)式如下，
[0009] (2)將物質(zhì)A同丙二酸二乙酯以二正丙胺為催化劑于正已烷溶劑中進(jìn)行Michael加 成，得到5-甲基-3-氰乙基-3-甲氧基乙?；?2-羧乙基己酸乙酯(物質(zhì)B)，反應(yīng)式如下，
[0010]
[0011] (3)將物質(zhì)B在強(qiáng)酸催化下在加熱條件下進(jìn)行水解脫羧，得到5-甲基-3-羧乙基己 酸(物質(zhì)C)，反應(yīng)式如下，
[0013] (4)將物質(zhì)C同尿素進(jìn)行氨解反應(yīng)，得到3-異丁基異二酰亞胺(物質(zhì)C)，反應(yīng)式如 下，
[0015] (5)將物質(zhì)D進(jìn)行Hoffman降解，得到3-(氨甲基)-5-甲基己酸的外消旋體(物質(zhì)E)， 反應(yīng)式如下，
[0017] (6)將物質(zhì)E以（S)_( + )_扁桃酸為拆分劑進(jìn)行手性拆分，得到普瑞巴林(化合物F)， 反應(yīng)式如下，
[0019]作為本發(fā)明的步驟(1)，催化劑哌啶作為一種弱堿，其能與氰乙酸甲酯的氰基相鄰 的碳原子上的氫離子結(jié)合以產(chǎn)生碳負(fù)離子。哌啶作為一種弱堿催化劑，其反應(yīng)條件較為溫 和。哌啶的物質(zhì)量為1.5~2,以異戊醛的物質(zhì)量為1計(jì)。對溶劑的用量不做特別限定，溶劑的 用量對收率等無明顯的影響。乙醇體積可以為10~30ml，以異戊醛和氰乙酸甲酯的總質(zhì)量 為lg計(jì)。
[0020]于本發(fā)明的Knoevenagel縮合，不對異戊醛和丙稀腈的物質(zhì)量(摩爾數(shù))之比作出 具體的限定。為了提高該步反應(yīng)的收率，可使得氰乙酸甲酯稍微過量，兩者的物質(zhì)量可以1: 1.05~1.14,優(yōu)選為1:08。反應(yīng)的溫度以50~60°C為宜，于此反應(yīng)溫度基礎(chǔ)下反應(yīng)時(shí)間以4 ~8h為宜，少于該反應(yīng)時(shí)間，則該步驟的收率相應(yīng)下降，但多余該反應(yīng)時(shí)間，并不可提高收 率。
[0021]作為本發(fā)明的步驟(2)，本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知曉，于Michael加成的反應(yīng)歷程里， 丙二酸二乙酯的亞甲基碳負(fù)離子主要選擇取代于碳碳雙鍵的m立碳原子（即以連接吸電子 基團(tuán)一 CN、一 COOMe碳位的鄰位碳原子）。盡管如此，為了降低丙二酸二乙酯的亞甲基碳負(fù)離 子取代于碳碳雙鍵的α位碳原子而由此所產(chǎn)生副產(chǎn)物，特選自二正丙胺作為催化劑和選擇 正已烷作為溶劑。
[0022] Michael加成的溫度優(yōu)選為20~35°C，反應(yīng)的時(shí)間為2~4h。丙二酸二乙酯的物質(zhì) 量為1.02~1.08,二正丙胺的物質(zhì)量為1.5~2,這里兩者均以物質(zhì)A的物質(zhì)量為1計(jì)算。正己 烷的體積為30~60ml，以物質(zhì)A和丙二酸二乙酯的總質(zhì)量為lg計(jì)。
[0023] 作為本發(fā)明的步驟(3)，水解脫羧反應(yīng)實(shí)際上包括了首先物質(zhì)B的氰基和羧酸甲 酯、羧基乙酯在強(qiáng)酸催化下水
該中間物因含有丙二酸類 似結(jié)構(gòu)（即一個(gè)碳上連接兩個(gè)羧基），極為不穩(wěn)定，受熱脫去羧基。為了使得氰基水解徹底生 成羧酸以及脫羧容易進(jìn)行，本發(fā)明選擇水解脫羧反應(yīng)的溫度為90~110°C。低于該溫度，氰 基水解徹底生成羧酸以及脫羧均較難發(fā)生;溫度過高，容易產(chǎn)生環(huán)狀內(nèi)羧酸酸酐的副產(chǎn)物。 于此溫度下，上述反應(yīng)的時(shí)間為6~10h。
[0024] 前述，酸為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30~37wt%的鹽酸。酸的物質(zhì)量為5~7,以物質(zhì)B的物質(zhì)量 為1計(jì)。反應(yīng)于甘油溶劑中進(jìn)行;甘油與水的體積比為10~20:1。
[0025] 作為本發(fā)明的步驟(4)，相比于氨水而言，尿素能降低氨解反應(yīng)所需要的溫度，從 而顯著提高氨解的收率。尿素的物質(zhì)量為0.55~0.60,以物質(zhì)C的物質(zhì)量為1計(jì)。氨解反應(yīng)的 溫度為30~40°C，反應(yīng)的時(shí)間為1~2h。
[0026] 作為本發(fā)明的步驟(5)，HofTman降解的反應(yīng)條件、原料可參照本領(lǐng)域所熟知的。然 而，作為收率之目的考慮，本發(fā)明以氫氧化鈉和次溴酸鈉作為反應(yīng)物，并且以物質(zhì)D的物質(zhì) 量為1計(jì)次溴酸鈉的物質(zhì)量為1.1~1.4,氫氧化鈉的物質(zhì)量為3.5~4.5。可以理解的是，由 于次溴酸鈉較不穩(wěn)定，可采用氫氧化鈉和液溴反應(yīng)制得的產(chǎn)物在不用經(jīng)過純化的情況下直 接和底物進(jìn)行Hoffman降解。反應(yīng)的溫度為65~75°C，反應(yīng)的時(shí)間為1~2h。
[0027] 作為本發(fā)明的手性拆分，具體操作可以為，可先將拆分底物外消旋體、（S)_( + )_扁 桃酸、醇溶劑（例如異丙醇、乙醇等）加熱溶解于水中，此處加熱的溫度可以為40~60°C。接 著，將該溶液降溫到至〇~5°C以析出晶體，即為普瑞巴林。前述(S)-( + )_扁桃酸的用量為 1.5~2，以拆分底物的物質(zhì)量為1計(jì)。
[0028]本發(fā)明以價(jià)廉、易得的異戊醛和氰乙酸甲酯為原料，經(jīng)過Knoevenagel縮合、 Michael加成、酸水解脫羧、氨解、Hoffman降解和手性拆分，得到普瑞巴林。該反應(yīng)路線簡 單，其每步反應(yīng)的收率都較高，由此保證了最終普瑞巴林的總收率和純度。
【具體實(shí)施方式】
[0029]下面結(jié)合實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案。
[0030] 實(shí)施例1
[0031] 在反應(yīng)容器中置入異戊醛、物質(zhì)量為1.5的哌啶（異戊醛的物質(zhì)量為1計(jì)）、10乙醇 (以異戊醛和氰乙酸甲酯的總質(zhì)量為lg計(jì)），將此混合物控溫至50°C。再緩慢均勻地滴入物 質(zhì)量為1.05的氰乙酸甲酯（以異戊醛的物質(zhì)量為1計(jì)），恒溫至50°C，不斷攪拌下使之反應(yīng) 8h，過濾，蒸餾，乙醚洗，得到2-氰基-5-甲基己酸甲酯，將此命名為化合物A。
[0032] 在反應(yīng)容器中置入上述物質(zhì)A、物質(zhì)量為1.5的二正丙胺（以物質(zhì)A的物質(zhì)量為1計(jì) 算）、30ml正己烷（以物質(zhì)A和丙二酸二乙酯的總質(zhì)量為lg計(jì)）、物質(zhì)量為1.02的丙二酸二乙 酯（以物質(zhì)A的質(zhì)量為1計(jì)）。控溫至20°C，回流攪拌下，反應(yīng)的時(shí)間為4h。采用常規(guī)的分離手 段，分離出5-甲基-3-氰乙基-3-甲氧基乙?；?2-羧乙基己酸乙酯，將此命名為物質(zhì)B。
[0033] 在反應(yīng)容器中置入上述物質(zhì)B、體積比為10:1的甘油和水。加熱至控溫至90°C，回 流攪拌下，慢慢滴入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30wt %的鹽酸（鹽酸的物質(zhì)量為5,以物質(zhì)B的物質(zhì)量為1 計(jì)），待反應(yīng)的時(shí)間為l〇h。采用常規(guī)的分離手段，分離出5-甲基-3-羧乙基己酸，將此命名為 物質(zhì)C。
[0034] 在反應(yīng)容器中置入上述物質(zhì)C、物質(zhì)量為0.55的尿素（以物質(zhì)C的物質(zhì)量為1計(jì)）。加 熱至30°C，攪拌反應(yīng)的時(shí)間為lh。采用常規(guī)的分離手段，分離出3-異丁基異二酰亞胺，將此 命名為物質(zhì)D。
[0035] 在反應(yīng)容器中置入以物質(zhì)D的物質(zhì)量為1計(jì)物質(zhì)量為4.5的氫氧化鈉和適量的水， 使之溶解。再將溶液冰浴至〇°C時(shí)，加入物質(zhì)量為1.1~1.4的液溴，使得液溴充分反應(yīng)。再升 溫至4°C加入物質(zhì)D后，迅速再冰浴至0°C，攪拌一段時(shí)間。而后水浴升溫至65°C，使之反應(yīng) 2h，采用常規(guī)的分離手段分離出3-(氨甲基)-5-甲基己酸的外消旋體，將此命名為物質(zhì)E。
[0036] 將上述E、用量為1.5的（S)_( + )_扁桃酸（以拆分底物的物質(zhì)量為1計(jì)）、異丙醇加熱 至40°C使得溶解于水中。再將該溶液降溫到至0°C以析出晶體，即為普瑞巴林。本例中總收 率為28.2 %，經(jīng)HPLC測得其純度為98.0 %。
[0037] 實(shí)施例2
[0038] 在反應(yīng)容器中置入異戊醛、物質(zhì)量為2的哌啶（異戊醛的物質(zhì)量為1計(jì)）、30ml乙醇 (以異戊醛和氰乙酸甲酯的總質(zhì)量為lg計(jì)），將此混合物控溫至60°C。再緩慢均勻地滴入物 質(zhì)量為1.14的氰乙酸甲酯（以異戊醛的物質(zhì)量為1計(jì)），恒溫至60°C，不斷攪拌下使之反應(yīng) 4h，過濾，蒸餾，乙醚洗，得到2-氰基-5-甲基己酸甲酯，將此命名為化合物A。
[0039] 在反應(yīng)容器中置入上述物質(zhì)A、物質(zhì)量為2的二正丙胺（以物質(zhì)A的物質(zhì)量為1計(jì) 算）、60ml正己烷（以物質(zhì)A和丙二酸二乙酯的總質(zhì)量為lg計(jì)）、物質(zhì)量為1.08的丙二酸二乙 酯（以物質(zhì)A的質(zhì)量為1計(jì)）?？販刂?5°C，回流攪拌下，反應(yīng)的時(shí)間為2h。采用常規(guī)的分離手 段，分離出5-甲基-3-氰乙基-3-甲氧基乙?；?2-羧乙基己酸乙酯，將此命名為物質(zhì)B。
[0040] 在反應(yīng)容器中置入上述物質(zhì)B、體積比為20:1的甘油和水。加熱至控溫至110°C，回 流攪拌下，慢慢滴入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37wt %的鹽酸（鹽酸的物質(zhì)量為7,以物質(zhì)B的物質(zhì)量為1 計(jì)），待反應(yīng)的時(shí)間為6h。采用常規(guī)的分離手段，分離出5-甲基-3-羧乙基己酸，將此命名為 物質(zhì)C。
[0041] 在反應(yīng)容器中置入上述物質(zhì)C、物質(zhì)量為0.60的尿素（以物質(zhì)