[0089] R7選自下組，該組由以下各項組成=C1-C6烷基或任選地包含一個或多個各自獨立 地選自下組的雜原子的一種3-7元飽和環(huán)，該組由以下各項組成：0、S和N;
[0090] 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
[0094] 或其一種立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)形式、或藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
[0095] 在一個優(yōu)選的實施例中，設(shè)想了具有化學(xué)式（I)或（Ib)的化合物，其中R1選自氟 抑或甲基，并且R2是氟。
[0096] 在又另一個實施例中，設(shè)想了具有化學(xué)式（I)或（Ib)的化合物，其中X是-(S02)-， R4是NR5R6并且R5和R6是如以上所定義的。
[0097] 在一個另外的實施例中，設(shè)想了具有化學(xué)式（I)或（Ib)的化合物，其中R4包含一 種任選地包含一個氧的3-7元飽和環(huán)。
[0098] 本發(fā)明的另一個實施例涉及具有化學(xué)式（I)的那些化合物或其任何亞組，如任何 其他實施例中所提及的，其中適用以下限制中的一者或多者：
[0099] (a) 1?6是C^C6烷基，任選地被一個或多個氟取代。
[0100] (b)R1是甲基。
[0101] (C)R2和R3獨立地選自下組，該組由以下各項組成：氫、氟和甲基。
[0102] (d)R6包含一種任選地包含一個氧的3-7元飽和環(huán)，更確切地說，R6是一種包含一 個氧的4或5元飽和環(huán)，此種4或5元飽和環(huán)任選地被甲基取代。
[0103] (e)R6包括一種任選地被一個或多個氟取代的支鏈C3-C6烷基，或者R6包括一種 C3-C6環(huán)烷基，其中此種C3_C6環(huán)烷基被一個或多個氟取代或被經(jīng)一個或多個氟取代的Ci-c4 取代。更確切地說，R6是一種被一個或多個氟取代的支鏈C3-C6烷基。
[0104] (f)R6選自下組，該組由以下各項組成：任選地被一個或多個氟取代的C2-C6烷基。
[0105] 任何亞實施例或優(yōu)選實施例的另外的組合也構(gòu)思在本發(fā)明范圍內(nèi)。
[0106] 根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選化合物是具有選自表1的化學(xué)式的化合物或其立體異構(gòu)體或 互變異構(gòu)形式。
[0107] 在一個另外的方面，本發(fā)明關(guān)注一種藥物組合物，該藥物組合物包括如在此指定 的治療上或預(yù)防上有效量的具有化學(xué)式（I)的化合物，以及藥學(xué)上可接受的載體。這種背 景下，一種預(yù)防有效量是足以預(yù)防處于被感染風(fēng)險中的受試者的HBV感染的量。在這種背 景下，一種治療有效量是一種在已被感染的受試者中足以穩(wěn)定HBV感染、減輕HBV感染、或 根除HBV感染的量。仍然在一個另外的方面，本發(fā)明涉及制備如在此指定的藥物組合物的 方法，其包括緊密地將藥學(xué)上可接受的載體與如在此指定的治療上有效量的或預(yù)防上有效 量的具有化學(xué)式（I)的化合物混合。
[0108] 因此，可以將本發(fā)明的化合物或其任何子群配制為用于給藥目的的不同的藥用形 式。作為適當?shù)慕M合物，可以引用所有通常用于全身性給藥的組合物。為了制備本發(fā)明的 藥物組合物，將一種有效量的特定化合物（任選地呈加成鹽形式）作為活性成分與一種藥 學(xué)上可接受的載體組合在均勻摻合物中，該載體可以采用多種形式，取決于用于給藥的所 希望的制劑的形式。令人希望的是這些藥物組合物處于適合于、特別是適合于經(jīng)口服、直 腸、經(jīng)皮或經(jīng)腸胃外注射給予的單位劑型。例如，在制備處于口服劑型的藥物組合物中，可 使用任何常見藥物介質(zhì)，在口服液體制劑（例如懸浮劑、糖漿劑、酏劑、乳液以及溶液）的情 況中，例如像水，二醇類、油類、醇類以及類似物；或者在粉劑、丸劑、膠囊劑以及片劑的情況 中的固體載體，例如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑以及類似物。因為它們易于 給藥，片劑和膠囊代表最有利的口服單位劑型，在這種情況中采用固體藥物載體。對于腸胃 外組合物來說，載體通常將包括至少呈大部分的無菌水，但也可以包括其他成分例如以輔 助溶解性。例如可注射溶液，可以制備其中該載體包括生理鹽水溶液、葡萄糖溶液或其任意 兩種或多種的混合物的鹽水和葡萄糖溶液。還可以制備可注射懸浮液，在該情況下，可以 使用適當液體載體、懸浮劑等。還包括預(yù)期在使用之前不久將其轉(zhuǎn)化為液體形式制品的固 體形式制品。在該適合用于經(jīng)皮給予的組合物中，該載體可任選地包括一種滲透增強劑和 /或適合的潤濕劑，任選聯(lián)用與適合的添加劑中任何性質(zhì)的小比例，這些添加劑并不引入顯 著的有害作用在皮膚上。本發(fā)明的化合物還可以使用任何本領(lǐng)域已知的遞送系統(tǒng)經(jīng)由呈溶 液、懸浮液或干粉形式的口腔吸入或吹入來給予。
[0109] 為了便于給藥和劑量的均一性，將上述藥物組合物配制成單位劑型是特別有利 的。如在此使用的單位劑型指的是適合作為單位劑量的物理離散單位，各單位含有預(yù)定量 的活性成分，該預(yù)定量的活性成分經(jīng)計算與所需藥物載體相結(jié)合而產(chǎn)生所希望的治療效 果。此類單位劑型的實例是片劑（包括刻痕或包衣片劑）、膠囊、丸劑、栓劑、粉劑包、薄片、 可注射溶液或懸浮液等，以及其分開的多種劑型。
[0110] 具有化學(xué)式（I)的化合物作為HBV復(fù)制循環(huán)的抑制劑是有活性的并且可以用于治 療和預(yù)防HBV感染或與HBV相關(guān)的疾病。后者包括進展性肝纖維化、導(dǎo)致肝硬化的炎癥和 壞死、末期肝病、以及肝細胞癌。
[0111] 由于它們的抗病毒特性，特別是它們抗-HBV特性，具有化學(xué)式（I)的化合物或其 任何亞組在HBV復(fù)制循環(huán)的抑制中是有用的，具體地在感染HBV的溫血動物的治療中（具 體地人類）以及用于HBV感染的預(yù)防方面是有用的。此外本發(fā)明涉及治療被HBV感染或處 于被HBV感染的風(fēng)險的溫血動物（具體地人類）的方法，所述方法包括給予治療上有效量 的具有化學(xué)式（I)的化合物。
[0112] 如在此指定的具有化學(xué)式（I)的化合物，可以因此被作為一種藥物，具體地作為 治療或預(yù)防HBV感染的藥物。作為藥物的所述用途或治療方法包括將有效對抗HBV感染相 關(guān)病況的量或有效預(yù)防HBV感染的量全身性給藥到HBV感染的受試者或易受HBV感染的受 試者。
[0113] 本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物在制造用于治療或預(yù)防HBV感染的藥劑中的用途。
[0114] 總體上，考慮的是抗病毒有效的日量將是從約0. 01mg/kg至約50mg/kg體重，或從 約0. 01mg/kg至約30mg/kg體重?？蛇m合地將所需劑量在1天中以合適的時間間隔分2個、 3個、4個或更多個子劑量形式給予。所述亞劑量可以配制為單位劑型，例如每單位劑型含 有約Img至約500mg、或約Img至約300mg、或約Img至約100mg、或約2mg至約50mg的活性 成分。
[0115] 本發(fā)明還關(guān)注如在此指定的具有化學(xué)式（I)的化合物或其任何亞組與其他 抗-HBV劑的組合。術(shù)語"組合"還涉及一種產(chǎn)品或試劑盒，該產(chǎn)品和試劑盒包含（a)如以 上指定的具有化學(xué)式（I)的化合物，以及（b)至少一種能夠治療HBV感染的其他的化合物 (在此指作為抗-HBV劑），作為用于同時、分開或順序地用于HBV感染治療的組合制劑。在 一個實施例中，本發(fā)明關(guān)注具有化學(xué)式（I)的化合物或其任何亞組與至少一種抗-HBV劑的 組合。在一個具體實施例中，本發(fā)明關(guān)注具有化學(xué)式（I)的化合物或其任何亞組與至少兩 種抗-HBV劑的組合。在一個具體實施例中，本發(fā)明關(guān)注具有化學(xué)式（I)的化合物或其任何 亞組與至少三種抗-HBV劑的組合。在一個具體實施例中，本發(fā)明關(guān)注具有化學(xué)式（I)的化 合物或其任何亞組與至少四種抗-HBV劑的組合。
[0116] 先前已知的抗-HBV劑（例如干擾素-a(IFN-a)、聚乙二醇化干擾素-a、3TC、阿 德福韋或其組合）與具有化學(xué)式（I)的化合物或其任何亞組的組合可以在組合療法中用作 一種藥物。
[0117] 通用合成:
[0118] 在這一通用合成部分中表示的取代基意欲包括在不對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員造成 過度負擔(dān)的情況下適用于轉(zhuǎn)化成根據(jù)本發(fā)明的任何取代基的任何取代基或反應(yīng)性物質(zhì)。
[0119] 具有化學(xué)式（I)的化合物的通用合成描述在方案1和方案2中。如在方案1中 所述的，將一種具有通式（II)的氨基酸與一種具有通式R4-X-Y的試劑在一種堿（像例如 DIPEA)存在下進行反應(yīng)，在方案1的上下文中，具有通式R4-X-Y的此種試劑的實例是但并 不限于
的苯胺例如在典型的酰胺形成條件下（像例如在CH2Cl2中的HATU和DIPEA的影響下）在 室溫下進行反應(yīng)，得到具有通式（I)的化合物。
[0121]方案 1
[0123] 具有通式（I)的化合物的另一個可能合成途徑描述在方案2中。在這種情況下， 化合物V(在氮上具有保護基PG的一種氨基酸，其中PG例如可以是Boc(叔-丁氧基）羰 基）或Cbz(芐氧基羰基））與一種具有化學(xué)式（IV)的苯胺化合物在典型的酰胺形成條件 下（像例如在CH2Cl2中的HATU和DIPEA的影響下）進行反應(yīng)。將所得的具有通式VI的化 合物脫保護，例如在PG等于Boc的情況下通過用在iPrOH/CH2Cl2中的HCl或在CH不12中 的TFA來進行處理，得到一種具有化學(xué)式VII的化合物。具有通式VII的化合物與一種具 有通式R4-X-Y(在方案2的上下文中R4-X-Y的實例是但不限于ClC( = 0)0-R7、R4SO2Cl和
[0126] 具有通式（I)C的化合物的一個另外的可能途徑描述在方案3中。將一種具有通 式VII的化合物與一種具有通式VIII的試劑進行反應(yīng)。此種試劑VIII的實例是但不限于

[0131] 通用稈序LCMS方法
[0132] 使用LC栗、二極管陣列（DAD)或UV檢測器以及如在對應(yīng)的方法中所指定的柱進 行高效液相層析（HPLC)測量。如果必要的話，包括另外的檢測器（參見以下的方法表格）。
[0133] 將來自柱的流帶至配置有大氣壓離子源的質(zhì)譜儀（MS)。設(shè)置調(diào)諧參數(shù)（例如掃描 范圍、停留時間等）以便獲得允許鑒定化合物的標稱單一同位素分子量（Mff)的離子在技術(shù) 人員的知識內(nèi)。使用適當?shù)能浖M行數(shù)據(jù)采集。
[0134] 通過實驗保留時間（Rt)和離子描述化合物。如果未在數(shù)據(jù)表中不同地指定，那么 報道的分子離子對應(yīng)于[M+H] + (質(zhì)子化的分子）和/或[M-H](去質(zhì)子的分子）。在該化 合物不是直接可電離的情況下，指定該加合物的類型（即[M+NH4]+、[M+HC00]等）。獲得的 所有結(jié)果具有與使用的方法通常相關(guān)的實驗不確定性。
[0135] 下文中，"SQD"意指單四極檢測器，"MSD"質(zhì)量選擇性檢測器，"RT"室溫，"BEH"橋連 乙基硅氧烷/二氧化硅雜合物，"DAD"二極管陣列檢測器，"HSS"高強度二氧化硅，"Q-Tof" 四極飛行時間質(zhì)譜儀，"CLND"化學(xué)發(fā)光氮檢測器，"ELSD"蒸發(fā)光掃描檢測器，
[0136] LCMS方法（以mL/min表示流量；以°(：表示柱溫度（T);以分鐘表示運行時間）。
[0137]

[0139] 化合物的合成:
[0140] 化合物I:N_(4-氟-3-甲基-苯基）-1_異丁基磺?；?吡咯烷-3-甲酰胺
[0141]
[0142] 在0 °C下，向4_氣_3_甲基-苯胺（2. 0g，15. 98mmol)、1-叔-丁氧基幾基R比略 烷 _3_ 甲酸（3. 44g，I5. 98mmol)和DIPEA(6. 2g，4L9mmol)在CH2Cl2(3OmL)中的攪拌溶液 里添加HATU(7. 29g，19. 2mmol)。將所得混合物在18°C下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物用IN HCl(30mL)和飽和水性NaHC03(30mL)洗滌，經(jīng)似2304干燥并且在真空中濃縮，得到叔-丁 基-3- [ (4-氟-3-甲基-苯基）氨甲?；鵠吡咯烷-1-甲酸酯（3.Ig)。向3- [ (4-氟-3-甲 基-苯基）氨甲?；鵠吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（3.lg，9.62mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液 里添加三氟乙酸（20mL)。將所得混合物在18°C下攪拌3小時。將該反應(yīng)混合物用飽和水性 NaHCO3調(diào)整至pH= 7-8。將有機層分離、用鹽水洗滌并且經(jīng)Na2SO4干燥。將溶劑在真空中 去除并且將獲得的殘余物（I.Sg)按這樣用于下一步驟中。在(TC下，向在CH2Cl2(IOmL)中的 以上獲得的部分殘余物（50011^)和01?￡六(57611^，4.46臟〇1)里添加2-甲基丙烷-1-磺酰氯 (257mg，I. 64mmol)。將所得混合物在18°C下攪拌4小時。將該反應(yīng)混合物用INHCl(15mL) 和飽和水性NaHCO3 (15mL)洗滌，經(jīng)Na2SO^燥并且在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物通過反相制備 型高效液相層析（洗脫液：在H2O中CH3CN(0? 05%NH3.H2O)從40%至70%，v/v)純化。收 集純的部分并且將揮發(fā)物在真空中去除。將水層凍干至干燥，得到化合物l(40mg)。
[0143] 化合物1的對映異構(gòu)體的合成:
[0144] 化合物2 : (3S) -N- (4-氟-3-甲基-苯基）-1-異丁基磺?；?吡咯烷-3-甲酰胺
[0145]
[0146] 如針對化合物1所描述的類似地制備，起始于（3S)-1_叔-丁氧基-羰基吡咯 烷-3-甲酸代替1-叔-丁氧基羰基吡咯烷-3-甲酸。方法A;Rt:5.ASmirum/z:343. 3(M+H) + 精確質(zhì)量：342.1。111匪1?(4001抱，氯仿-(1)5??1111.13((1，了 = 6.8抱，611)2.22-2.37(111， 6H)2.83-3.00(m，2H)3.10(quin，J= 7.3Hz，lH)3.42-3.59(m，3H)3.73(dd，J= 10.0， 7. 5Hz，1H)6. 94(t，J= 8. 9Hz，1H)7. 22-7. 30(m，1H)7. 36-7. 41 (m，1H)7. 73(br.s，1H)。
[?J"： 5： +-9.7°(c0. 26w/v%,DMF) 0
[0147] 化合物3 : (3R) -N- (4-氟-3-甲基-苯基）-I-異丁基磺?；?吡咯烷-3-甲酰胺
[0148]
[0149] 如針對化合物1所描述的類似地制備，起始于（3R)-1_叔-丁氧基-羰基吡咯 烷-3-甲酸代替1-叔-丁氧基羰基吡咯烷-3-甲酸。方法B;Rt:5.S^irum/z:343. 3(M+H) + 精確質(zhì)量：342.1。丨//]二:-12.5。（。0.46￥八％，01^)
[0150] (3S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基）吡咯烷-3-甲酰胺鹽酸鹽的合成:
[0151] 4-氟-3-甲基苯胺（5. 81g，46. 5mmol)、Boc-(3S)-l-吡咯烷-3-甲酸（10g， 46. 5mmol)和DIPEA(24mL，139. 4mmol)溶解在CH2Cl2 (30mL)中。以小部分添加HATU(21. 2g， 55. 7mmol)并將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物用IMHCl(20mL)進行洗 滌并且將有機層蒸發(fā)至干燥。將殘余物通過硅膠柱層析使用庚烷至EtOAc梯度進行純化， 產(chǎn)生呈淡棕色油的（3S)-3-[(4-氟-3-甲基-苯基）氨甲?；鵠吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (14.7g)。將（3S)-3-[(4-氟-3-甲基-苯基）氨甲?；鵠吡咯烷-1-甲酸酯（14.7g)溶 解在CH2Cl2 (IOOmL)中，并且添加HCl(6M在iPrOH中，76mL)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪 拌過夜。將揮發(fā)物在減壓下除去并且將獲得的殘余物在二乙醚中研磨，過濾并且在真空中 干燥過夜，得到呈一種粉末的（3S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基）吡咯烷-3-甲酰胺鹽酸鹽 (11.2g)〇
[0152] 通用合成程序A:
[0153] 將（3S)-N-(4-氟-3-甲基-苯基）吡咯烷-3-甲酰胺鹽酸鹽（200mg，0. 77mmol) 和DIPEA(2. 5當量）溶解在CH2Cl2 (5mL)中。添加試劑A(程序Al:0. 140mL;程序A2 :如果 是液體則為〇.