N-苯基-氨甲酰衍生物及其作為藥物用于治療乙型肝炎的用圖
【專利說明】N-苯基-氨甲釀衍生物及其作為藥物用于治療乙型肝炎的 用途
【背景技術】
[0001] 乙型肝炎病毒（HBV)是嗜肝DNA病毒家族（嗜肝DNA病毒科（Hepadnaviridae)) 的一種包膜、部分雙鏈DNA(dsDNA)病毒。它的基因組包含4個重疊閱讀框：前核心/核心 基因；聚合酶基因；L、M以及S基因，它們編碼3種包膜蛋白；以及X基因。
[0002] 在感染時，該部分雙鏈DNA基因組（松環(huán)DNA;rcDNA)在宿主細胞核中轉變?yōu)楣矁r 閉環(huán)DNA(cccDNA)并且該病毒mRNA進行轉錄。一旦被殼體化，該前基因組RNA(pgRNA)(它 還編碼核心蛋白和Po1)充當反轉錄的模板，這種反轉錄在核衣殼中再生該部分dsDNA基因 組（rcDNA)。
[0003] HBV在亞洲和非洲的部分地區(qū)造成了流行病，并且它在中國是地方性的。HBV已經 在全世界感染了大約20億人，其中大約3. 5億人發(fā)展成了慢性傳染病。該病毒引起疾病乙 型肝炎并且慢性傳染病與發(fā)展肝硬化和肝細胞癌的強烈增加的風險相關。
[0004] 乙型肝炎病毒的傳播來源于暴露于傳染性的血液或體液，同時在血清中具有高效 價DNA的慢性攜帶者的唾液、淚液以及尿液中檢測到了病毒DNA。
[0005] 存在一種有效的并且被良好耐受的疫苗，但是直接的治療選擇目前還限于干擾素 以及以下的抗病毒藥；替諾福韋、拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋以及替比夫定。
[0006] 另外，雜芳基二氫嘧啶（HAP)在組織培養(yǎng)和動物模型中被鑒別為一種類別的HBV 抑制劑（韋伯（Weber)等人，《抗病毒研究》（AntiviralRes.) 54 :69-78)。
[0007] 2013年1月10日公開的W0/2013/006394涉及對抗HBV的氨磺?；?芳基酰胺活 性的亞類。
[0008] 在這些直接的HBV抗病毒藥的問題中可能遇到的是毒性、致突變性、缺乏選擇性、 功效差、生物利用度差以及合成困難。
[0009] 對于額外的HBV抑制劑存在一種需要，這些抑制劑可以克服至少一種這些不利條 件或者這些抑制劑具有額外的優(yōu)勢，如增加的效力或者一種增加的安全窗。
[0010] 發(fā)明說明
[0011] 本發(fā)明涉及一種具有化學式（I)的化合物

[0016] X代表-(SO2)-或一個單鍵，其中，
[0017] 當X代表-(SO2)-時：
[0018] R4選自下組，該組由以下各項組成：-NR5R6、C1-C6烷基、任選地包含一個或多個各 自獨立地選自下組的雜原子的一種3-7元飽和環(huán)，該組由以下各項組成：0、S和N，此種3-7 元飽和環(huán)或C1-C6烷基被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項 組成：氫、氟、C1-C^氧基、0H、氧代、C「C4烷基、和環(huán)丙基，并且R\R2和R3獨立地選自下 組，該組由以下各項組成：氫、鹵素、CN、氯、CHF2、CH2F、CFjPC「(：3烷基和環(huán)丙基；
[0019] 當X代表一個單鍵時：
[0020] R4是-C( = 0)0_R7，
[0021] 并且R1、R2和R3獨立地選自下組，該組由以下各項組成：氫、鹵素、CN、氯、CHF2、 CH2F、CF#PC1-Cjl基和環(huán)丙基；這樣使得Ri、R2和R3中的至少一個是氟，并且Ri、R2和R3 中的另一個是氫、鹵素、CN、氯、CHF2、CH2F、CF#PCfCjl基和環(huán)丙基；
[0022] R5選自下組，該組由以下各項組成：氫或甲基；
[0023] R6選自下組，該組由以下各項組成=C1-C6烷基或任選地包含一個或多個各自獨立 地選自下組的雜原子的一種3-7元飽和環(huán)，該組由以下各項組成：0、S和N，此種3-7元飽 和環(huán)或C1-C6烷基任選地被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各 項組成：氫、氟、CN、0H、氧代、-NHC( = 0)0-(；-(；烷基、任選地被R8取代的CfC4烷基、CfC4
[0024] R7選自下組，該組由以下各項組成=C1-C6烷基或任選地包含一個或多個各自獨立 地選自下組的雜原子的一種3-7元飽和環(huán)，該組由以下各項組成：0、S和N;
[0025] R8選自下組，該組由以下各項組成：氫、0H、Ci-C4烷基或CN;
[0026] 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
[0027] 本發(fā)明進一步涉及一種藥物組合物，該藥物組合物包括一種具有化學式（I)的化 合物，以及一種藥學上可接受的載體。
[0028] 本發(fā)明還涉及具有化學式（I)的化合物用于作為一種藥物，優(yōu)選地用于在哺乳動 物中在HBV感染的預防和治療中使用。
[0029] 在另一個方面，本發(fā)明涉及一種具有化學式（I)的化合物和另一種HBV抑制劑的 一種組合。
[0030] 定義
[0031] 作為一個基團或一個基團的一部分的術語3烷基"是指具有化學式CnH2n+1的烴 基，其中n是在1到3范圍內的數(shù)字。在C1 3烷基偶聯(lián)至一種另外的基團的情況下，它指的 是一種化學式CnH2n。C1 3烷基基團包括從1到3個碳原子，更優(yōu)選地1到2個碳原子。C: 3 烷基包括具有在1與3個之間的碳原子的所有線性或支鏈烷基基團，并且由此包括如例如 甲基、乙基、正丙基以及異丙基。
[0032] 作為一個基團或一個基團的一部分的C1 4烷基定義了具有從1到4個碳原子的直 鏈或支鏈飽和烴基，如針對C1 3烷基和丁基等定義的基團。
[0033] 作為一個基團或一個基團的一部分的C1 6烷基定義了具有從1至6個碳原子的直 鏈或支鏈飽和烴基，如針對C1 4烷基和戊基、己基、2-甲基丁基等定義的基團。
[0034] 作為基團或基團的一部分的術語"(：13烷基氧基"指的是具有化學式一OIT的基團， 其中IT是Ci3烷基。適合的Ci3烷氧基的非限制性實例包括甲基氧基（也為甲氧基）、乙 基氧基（也為乙氧基）、丙氧基以及異丙氧基。
[0035] 術語氧代、C( = 0)、或羰基是指一種由一個雙鍵鍵合至氧原子的碳原子構成的基 團。
[0036] 如在此使用的，術語"3-7元飽和環(huán)"意思是具有3、4、5、6或7個碳原子的飽和環(huán) 烴，并且對于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基是通用的。
[0037] 此種飽和環(huán)可任選地包含一個或多個雜原子，這樣使得至少一個碳原子被選自N、 〇以及S，尤其選自N和0的一個雜原子替代。實例包括氧雜環(huán)丁烷、四氫-2H-吡喃基、哌 啶基、四氫呋喃基、嗎啉基、硫雜環(huán)戊烷1，1_二氧化物以及吡咯烷基。優(yōu)選的是飽和的環(huán)狀 烴具有3或4個碳原子和1氧原子。實例包括氧雜環(huán)丁烷和四氫呋喃基。
[0038] 應該注意的是不同雜環(huán)的不同異構體可以存在于如貫穿本說明使用的定義中。例 如，吡咯基可以是IH-吡咯基或者2H-吡咯基。
[0039] 術語鹵素（halo)和鹵素（halogen)對于氟、氯、溴或碘是通用的。優(yōu)選的鹵素是 氟和氯。
[0040] 還應該注意的是在定義中使用的任何分子部分上的殘基位置可以是在此類部分 上的任何位置，只要它是化學穩(wěn)定的。例如，吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基以及4-吡啶 基；戊基包括1 _戊基、2-戊基以及3-戊基。
[0041] 在苯基上指出的位置（例如鄰位、間位和/或對位）是相對于將苯基連接到主結 構上的鍵指出的。關于R1的位置的一個實例，任何位置是相對于連接到主結構的氮（*)指 出的：
[0042]
[0043] 當任何變量（例如鹵素或C1 4烷基）在任何組分中出現(xiàn)一次以上時，每一定義獨 立的。
[0044] 為了治療使用，具有化學式（I)的化合物的鹽是其中平衡離子是藥學上或生理學 上可接受的那些。然而，例如在藥學上可接受的具有化學式（I)的化合物的制備或純化中， 還可以發(fā)現(xiàn)具有非藥學上可接受的平衡離子的鹽的用途。所有的鹽，不論是藥學上可接受 的還是不可接受的，均被包括在本發(fā)明的范圍內。
[0045] 本發(fā)明的化合物能夠形成的藥學上可接受的或生理學上可耐受的加成鹽形式可 以使用適當酸方便地制備，這些適當酸如例如是無機酸，如氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸；硫 酸；半硫酸、硝酸；磷酸等酸；或有機酸，如例如乙酸、天冬氨酸、十二烷基硫酸、庚酸、己酸、 煙堿酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石 酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)拉酸、水楊酸、對氨基水楊酸、雙羥 萘酸等酸。
[0046] 相反地，可以通過用適當堿的處理將所述酸加成鹽形式轉化為游離堿形式。
[0047] 術語"鹽"還包括本發(fā)明的化合物能夠形成的水合物和溶劑加成形式。此類形式 的實例是例如水合物、醇化物以及類似物。
[0048] 本發(fā)明的化合物還可以按它們的互變異構形式存在，例如酰胺（_C( = 0)-NH_)基 團的互變異構形式是亞氨基醇（-C(OH) =N-)?；プ儺悩嬓问?，雖然沒有在此代表的結構式 中明確指出，但是也旨在包括在本發(fā)明的范圍之內。
[0049] 如在上文中使用的術語"本發(fā)明的化合物的立體化學異構形式"定義了由通過相 同順序的鍵鍵合的相同原子組成的但具有不可互換的不同三維結構的所有可能化合物，本 發(fā)明的化合物可以具有這些特征。除非另外提及或指明，化合物的化學命名涵蓋所述化合 物可以具有的所有可能的立體化學異構形式的混合物。所述混合物可以包含所述化合物的 基本分子結構的所有非對映異構體和/或對映異構體。處于純形式的或彼此混合的本發(fā)明 的化合物的所有立體化學異構形式旨在被涵蓋在本發(fā)明的范圍內。
[0050] 在此提到的化合物和中間體的純的立體異構形式被定義為基本上不具有所述化 合物或中間體的相同基本分子結構的其他對映異構或非對映異構形式的異構體。具體地 說，術語'立體異構純'涉及具有至少80%立體異構過量（即，最少90%的一種異構體和 10%的其他可能的異構體）到100%立體異構過量（即，100%的一種異構體并且沒有其他 異構體）的化合物或中間物，更尤其是具有90%到100%立體異構過量、甚至更尤其具有 94%到100%立體異構過量并且最尤其具有97%到100%立體異構過量的化合物或中間 物。應當以類似的方式理解術語'對映異構純'和'非對映異構純'，但是討論中的分別是關 于混合物中的對映異構過量以及非對映異構過量。
[0051] 本發(fā)明的化合物及中間體的純的立體異構形式可以通過本領域已知的程序的應 用來獲得。例如，對映異構體可以通過用旋光酸或旋光堿使它們的非對映異構鹽進行選擇 性結晶而得以彼此分離。它們的實例是酒石酸、二苯甲?；剖?、二甲苯甲?；剖嵋?及樟腦磺酸。可替代地，可以通過使用手性固定相的層析技術分離對映異構體。所述純立 體化學異構形式還可以衍生自適當起始物質的相對應的純立體化學異構形式，其條件是反 應立體特異性地進行。優(yōu)選地，如果一種具體的立體異構體是所希望的，那么所述化合物將 通過制備的立體專一方法得以合成。這些方法將有利地使用對映異構體純的起始材料。
[0052] 可以通過常規(guī)方法分別地獲得具有化學式（I)的非對映異構體形式?？梢杂欣?采用的適當?shù)奈锢矸蛛x方法是，例如，選擇性結晶和層析（例如柱層析）。
[0053] 本發(fā)明還旨在包括存在于本發(fā)明化合物上的原子的所有同位素。同位素包括那些 具有相同原子序數(shù)而具有不同質量數(shù)的原子。通過通用實例的方式并且在無限制的情況 下，氫的同位素包括氚和氖。碳的同位素包括C-13和C-14。
[0054] 發(fā)明詳細說明
[0055] 每當在下文中使用，術語"具有化學式（I)的化合物"，
[0056]
[0057] 或"本發(fā)明的化合物"或相似的術語意思是包括具有通式（I)、（Ib)的化合物、其 鹽、立體異構形式和外消旋混合物或任何亞組。
[0058] 在哺乳動物中用于在HBV感染的預防和治療中使用的化合物作為化合物本身進 行披露并且除非受限于本權利要求書而不限于這類使用。
[0059] 在第一方面，本發(fā)明提供了具有化學式（I)的化合物
[0064] X代表-(SO2)-或一個單鍵，其中，
[0065] 當X代表-(SO2)-時：
[0066] R4選自下組，該組由以下各項組成：-NR5R6、C1-C6烷基、任選地包含一個或多個各 自獨立地選自下組的雜原子的一種3-7元飽和環(huán)，該組由以下各項組成：0、S和N，此種3-7 元飽和環(huán)或C1-C6烷基被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項 組成：氫、氟、C1-C^氧基、0H、氧代、C「C4烷基、和環(huán)丙基，并且R\R2和R3獨立地選自下 組，該組由以下各項組成：氫、鹵素、CN、氯、CHF2、CH2F、CFjPC「(：3烷基和環(huán)丙基；
[0067] 當X代表一個單鍵時：
[0068] R4是-C( = 0)0_R7，
[0069] 并且R1、R2和R3獨立地選自下組，該組由以下各項組成：氫、鹵素、CN、氯、CHF2、 CH2F、CF#PC1-Cjl基和環(huán)丙基；這樣使得Ri、R2和R3中的至少一個是氟，并且Ri、R2和R3 中的另一個是氫、鹵素、CN、氯、CHF2、CH2F、CF#PCfCjl基和環(huán)丙基；
[0070] R5選自下組，該組由以下各項組成：氫或甲基；
[0071] R6選自下組，該組由以下各項組成=C1-C6烷基或任選地包含一個或多個各自獨立 地選自下組的雜原子的一種3-7元飽和環(huán)，該組由以下各項組成：0、S和N，此種3-7元飽 和環(huán)或C1-C6烷基任選地被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各 項組成：氫、氟、CN、0H、氧代、-NHC( = 0)0-(；-(；烷基、任選地被R8取代的CfC4烷基、CfC4
[0072] R7選自下組，該組由以下各項組成=C1-C6烷基或任選地包含一個或多個各自獨立 地選自下組的雜原子的一種3-7元飽和環(huán)，該組由以下各項組成：0、S和N;
[0073] R8選自下組，該組由以下各項組成：氫、0H、C^C4烷基或CN;
[0074] 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
[0075] 在一個進一步的方面中，本發(fā)明涉及到具有化學式（I)的化合物
[0080] X代表-(SO2)-或一個單鍵，其中，
[0081] 當X代表-(SO2)-時；
[0082] R4選自下組，該組由以下各項組成：-NR5R6、C1-C6烷基、任選地包含一個或多個各 自獨立地選自下組的雜原子的一種3-7元飽和環(huán)，該組由以下各項組成：0、S和N，此種3-7 元飽和環(huán)或C1-C6烷基被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項 組成：氫、氟、C1-C4:^氧基、0H、氧代、C^C4烷基、和環(huán)丙基，
[0083] 并且R\R2和R3獨立地選自下組，該組由以下各項組成：氫、氟、氯、CHF2、CH2F、CF3 和甲基；
[0084] 當X代表一個單鍵時：
[0085] R4是 _C( = 0)0_R7，
[0086] 并且R\R2和R3獨立地選自下組，該組由以下各項組成：氫、氟、氯、CHF2、CH2F、CF3 和甲基，這樣使得R1、R2和R3中至少一個是氟，并且R1、R2和R3中的另一個是氟、CHF2、CH2F、 CF3S甲基。
[0087] R5選自下組，該組由以下各項組成：氫或甲基；
[0088] R6選自下組，該組由以下各項組成=C1-C6烷基或任選地包含一個或多個各自獨立 地選自下組的雜原子的一種3-7元飽和環(huán)，該組由以下各項組成：0、S和N，此種3-7元飽和 環(huán)或C1-C6烷基任選地被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項 組成：氫、或C1-C4烷基；