一種藥物中間體4-(4-氯苯基)環(huán)己基-1-甲酸的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物中間體制備領(lǐng)域，尤其涉及一種藥物中間體4-(4-氯苯基）環(huán)己 基-1-甲酸的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 4-(4-氯苯基）環(huán)己基-1-甲酸是抗瘧疾藥物阿托伐醌的一個關(guān)鍵中間體。現(xiàn)有 的文獻報道中，4_(4_氯苯基）環(huán)己基-1-甲酸的合成方法主要有以下兩種：
[0003] 方法一：以狄爾斯一阿爾德反應(yīng)（Diels-Alder反應(yīng)）來構(gòu)建環(huán)己烷最 終形成主體結(jié)構(gòu)，如在文獻Chem.Ber, 92, 449 [1959]和JournalofMedicinal Chemistry,Vol. 16 (7)，813 [1973]中，作者提出了以2-取代苯基-1，3-丁二烯和丙烯酸為 原料，通過Diels-Alder反應(yīng)合成4-氯苯基環(huán)己-4-烯甲酸，然后再經(jīng)過Pd(S) /C氫化，得 到產(chǎn)品4-(4-氯苯基）環(huán)己基-1-甲酸，其合成工藝過程大致為：
【主權(quán)項】
1. 一種藥物中間體4-(4-氯苯基）環(huán)己基-1-甲酸的合成方法，其特征在于其合成路 線如下：
式中，も為甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丙基或叔丁基； も為甲基、乙基、苯基或?qū)妆交? X為氯、溴或碘原子； 其合成方法步驟如下： (1) 將化合物I在縛酸劑的存在下與R2SO2Cl反應(yīng)，得到化合物II; (2) 化合物II與格氏試劑4-氯苯基鹵化鎂在催化劑作用下，經(jīng)催化偶聯(lián)反應(yīng)得到化合 物III; (3) 化合物III在堿液中水解，得到目標產(chǎn)物4-(4-氯苯基）環(huán)己基-1-甲酸。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的R:為甲基、乙基或叔丁基，所述 的も為甲基或?qū)妆交龅腦為溴或氯原子。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟（1)的具體操作為：將化合物I溶 于縛酸劑中，攪拌均勻，降溫至〇°C以下，然后滴加R2SO2Cl的二氯甲烷溶液，10~60分鐘內(nèi) 滴加完畢，然后在室溫條件下反應(yīng)2~6小時，經(jīng)萃取、酸堿洗滌和干燥后，得到化合物II; 所述的化合物I和R2SO2Cl的用量摩爾比為I: (I. 1~2)，所述化合物I和縛酸劑的用量比 為Imol: (300 ~1000)ml。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟（2)的具體操作為：將化合物II 和催化劑加入反應(yīng)瓶中，反應(yīng)瓶抽真空后通入氮氣，〇~5°C條件下滴加4-氯苯基鹵化鎂 的四氫呋喃溶液，反應(yīng)液在〇~30°C條件下?lián)璋柚练磻?yīng)完全，經(jīng)萃取、干燥后，得到化合物 III;所述的化合物II和催化劑的用量摩爾比為（10~40) :1，所述的化合物II和4-氯苯 基鹵化鎂的用量摩爾比為1 :(1~3)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟（3)的具體操作為：將化合物III 加入三ロ瓶中，然后加入甲醇、水和堿性物質(zhì)，0~40°C條件下攪拌反應(yīng)3~5小時，經(jīng)酸化 后，過濾；粗品經(jīng)重結(jié)晶得到目標產(chǎn)物4-(4-氯苯基）環(huán)己基-1-甲酸；所述的化合物III 和堿性物質(zhì)的用量摩爾比為1 : (1. 5~4)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的合成方法，其特征在于步驟（1)中所述的縛酸劑為三こ 胺、吡啶、DIEA、DBU、碳酸鈉或碳酸鉀。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的合成方法，其特征在于步驟（2)中所述的催化劑為碘化 亞銅、溴化亞銅、氯化亞銅、四氯合銅酸二鋰、三氯化鐵、こ酰丙酮鐵、氯化鈀、四三苯基膦合 鈀、氯化鎳或溴化鎳中的ー種或兩種以上混合。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的合成方法，其特征在于步驟（3)中所述的堿性物質(zhì)為氫 氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫或四丁基氫氧化銨中的ー種或兩種以 上混合。
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物中間體制備領(lǐng)域，尤其涉及一種藥物中間體4-(4-氯苯基)環(huán)己基-1-甲酸的合成方法，先將化合物I在縛酸劑的存在下與R2SO2Cl反應(yīng)，得到化合物II；再將化合物II與格氏試劑4-氯苯基鹵化鎂在催化劑作用下，經(jīng)催化偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物III；最后將化合物III在堿液中水解，得到目標產(chǎn)物4-(4-氯苯基)環(huán)己基-1-甲酸。本發(fā)明反應(yīng)路線中各步驟均為專一反應(yīng)，不存在傅克反應(yīng)中的鄰位、間位問題，因此原材料的利用率高，總收率高，成本低。且本發(fā)明使用偶聯(lián)技術(shù)進行主體結(jié)構(gòu)的構(gòu)建，避免了傅克反應(yīng)中使用的大量路易斯酸量水解后形成的水解液需要特殊處理等問題，綠色環(huán)保，利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07C61-40, C07C51-09
【公開號】CN104628555
【申請?zhí)枴緾N201510003559
【發(fā)明人】許鳳軍, 王艷偉, 譚新, 劉劍, 王謙, 遲朝暉, 王玉華, 丁永靜, 曲海波, 邵林, 官貴文
【申請人】煙臺蓓豐醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年5月20日
【申請日】2015年1月5日