專利名稱：[5－氯－6－苯基－2－(4－三氟甲基苯基)－4－嘧啶氨基]乙酰胺衍生物,該衍生物、包 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的[5-氯-6-苯基-2-(4-三氟甲基苯基)-4-嘧啶氨基]乙酰胺衍生物，該衍生物可作為一種制劑用于免疫炎癥疾病的治療。還涉及該衍生物、包含該衍生物的藥物組合物以及用于制備所述酰胺衍生物的中間體的制備方法。
上述WO-96/32383公開了一種化合物，該化合物在嘧啶環(huán)的2位有一個(gè)4-三氟甲基苯基，表現(xiàn)出抗風(fēng)濕活性。該化合物具有下列分子式(A)，(所述公開物實(shí)施例6中的化合物)。 另外，除了上式(A)表示的化合物，上述JP-A-10-130150公開了在嘧啶環(huán)的2位有一個(gè)4-三氟甲基苯基的化合物，其表現(xiàn)出抗風(fēng)濕活性，該化合物具有下列分子式(B)，(所述公開物實(shí)施例206中的化合物)。 本發(fā)明中下面提到的式(I)表示的化合物概念性地包括在所述WO-96/32383的權(quán)利要求的范圍中，但是所述出版物中從未具體地公開過本化合物。將式(A)和(B)表示的化合物的結(jié)構(gòu)與下述的本發(fā)明中的化合物相比較，前者在嘧啶環(huán)的2位有一個(gè)4-三氟甲基，但是嘧啶環(huán)的5位和6位都是甲基，因此，它們在結(jié)構(gòu)上與后者(本發(fā)明中的化合物)相當(dāng)不同。后者的嘧啶環(huán)的5位被氯原子取代，而其6位是一個(gè)苯基。
WO-98/09960公開下式的2，4-二取代嘧啶衍生物，象上述WO-96/32383中的化合物一樣，其選擇性地作用于苯并二氮ω3受體。 其中A是一個(gè)雜芳基等，而對其他取代基的限定則被忽略，但是取代基A和R2中之一應(yīng)當(dāng)為雜芳基。
本發(fā)明中下式(I)表示的化合物明顯地不同于上式表示的嘧啶環(huán)的2位取代基A和取代基R2至少有一個(gè)是雜芳基的化合物。
象類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(在下文中偶而指代風(fēng)濕病)、Sj ǒgren綜合癥、Behcet癥、硬化脊椎炎等免疫炎癥疾病根據(jù)全身性的危象或在某一特定器官的局域性危象而被加以區(qū)別。但是所有這些疾病都是難治愈且是隱發(fā)性的。因此，現(xiàn)在的狀況就是對于這些疾病的治療應(yīng)當(dāng)依靠非特異性抗炎治療或免疫抑制性治療。例如，迄今為止，非甾體抗炎藥或甾體抗炎藥已被用于風(fēng)濕病的治療。然而，因?yàn)樽罱l(fā)現(xiàn)在風(fēng)濕癥中帶有免疫反應(yīng)異常，所以在風(fēng)濕癥的治療中積極使用免疫抑制劑(例如，氨甲蝶呤、咪唑立賓等)或免疫調(diào)節(jié)劑(例如，柳氮磺吡啶、D-青霉胺、口服金制劑等)。但是，這類藥物分別有嚴(yán)重的副作用，并且服用這些藥物后在其治療過程中監(jiān)控副作用在治療上是非常重要的。另外，許多免疫調(diào)節(jié)劑都有一個(gè)問題，即連續(xù)服用時(shí)，其藥理學(xué)效果變?nèi)跎踔料?，這在臨床上是一個(gè)非常嚴(yán)重的問題。在上述情況下，對于開發(fā)一種同時(shí)具有高效率和高安全性的用于免疫炎癥疾病的治療劑或免疫調(diào)節(jié)劑，有強(qiáng)烈的需求。
本發(fā)明人對選擇性地作用于苯并二氮ω3受體的化合物的各種藥理活性進(jìn)行了廣泛的研究和試驗(yàn)，并在這一過程中，他們發(fā)現(xiàn)這些化合物對免疫炎癥疾病表現(xiàn)出如抗風(fēng)濕活性等效果，并且提出了一個(gè)專利申請(上述WO96/32383和JP-A-10-130150)。在上述公開物中，公開了一種化合物，其具有一個(gè)4-三氟甲基作為取代基位于連接在嘧啶環(huán)的2位的苯基上。例如，公開在WO96/32383中的上述分子式(A)的化合物表現(xiàn)出相當(dāng)有效的抗風(fēng)濕活性，但是其功效不足。另外，JP-A-10-130150公開具有上述分子式(B)的化合物表現(xiàn)出更有效的抗風(fēng)濕活性，但是通過隨后的研究，發(fā)現(xiàn)具有分子式(B)的化合物對肝臟和腎臟有很大的影響，并且這個(gè)化合物由于安全性不適于作為治療藥物。
本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是提供具有有效的抗風(fēng)濕活性和高安全性，并用于治療或預(yù)防免疫炎癥疾病的[5-氯-6-苯基-2-(4-三氟甲基苯基)-4-嘧啶氨基]乙酰胺衍生物。本發(fā)明的另一目標(biāo)是提供一種用于制備該化合物的方法。本發(fā)明的目標(biāo)還在于提供含有該化合物的藥品組合物。本發(fā)明的目標(biāo)還在于提供一種用于制備該化合物的中間體。本發(fā)明的這些和其它目標(biāo)以及優(yōu)點(diǎn)對于本領(lǐng)域中的任何技術(shù)人員由下列的公開內(nèi)容中是顯而易見的。
本發(fā)明提供了式(I)表示的一種[5-氯-6-苯基-2-(4-三氟甲基苯基)-4-嘧啶氨基]乙酰胺衍生物 其中R1是甲基或環(huán)丙基，還提供了一種制備這一化合物和包含該化合物的藥品組合物的方法，也提供了式(II)表示的中間體 其中R1是甲基或環(huán)丙基。
式(I)和(II)表示的化合物可以以水合物和/或溶劑合物的形式存在，本發(fā)明也包括這些水合物和/或溶劑合物。
本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物是下列兩種化合物。
(1)2-[5-氯-6-苯基-2-(4-三氟甲基苯基)-4-嘧啶氨基]-N，N-二甲基乙酰胺 (2)2-[5-氯-6-苯基-2-(4-三氟甲基苯基)-4-嘧啶氨基]-N-環(huán)丙基-N-甲基乙酰胺
在兩種化合物中，化合物(2){2-[5-氯-6-苯基-2-(4-三氟甲基苯基)-4-嘧啶氨基]-N-環(huán)丙基-N-甲基乙酰胺}是更優(yōu)選的。
本發(fā)明化合物可以通過下列方法制備。
式(I)表示的化合物可以通過下式(II)表示的化合物的氯化反應(yīng)制備。 其中R1的定義與上面相同。
用于這種方法的氯化劑包括N-氯-丁二酸酰胺。
溶劑包括，例如鹵代烴(如氯仿、二氯甲烷等)，或酸性溶劑(如乙酸、鹽酸、硫酸等)。反應(yīng)溫度根據(jù)起始反應(yīng)物的類型和反應(yīng)條件的不同而不同，但是通常在約0-150℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選在約20-100℃的范圍內(nèi)。
另一方面，中間體(II)可以通過下面的方法制備。
中間體(II)可以通過將下式(III)表示的化合物和式(IV)表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)來制備 其中Z是一個(gè)離去原子或離去基，H2N-CH2-CON(CH3)(R1) (IV)其中R1的定義與上面相同。
在式(III)中由Z表示的離去原子或離去基團(tuán)包括一個(gè)原子或一個(gè)基團(tuán)，它在反應(yīng)條件下與化合物(IV)中NH部分的氫原子一起以HZ的形式被除去。例如鹵原子(如氯、溴、碘)、低級(jí)烷基磺酰氧基(如甲基磺酰氧基)、三鹵甲基磺酰氧基(如三氟甲基磺酰氧基)和芳基磺酰氧基(如苯磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基)。
化合物(III)和化合物(IV)的反應(yīng)在合適的溶劑中或沒有溶劑時(shí)在大氣壓或一定壓力下進(jìn)行。
溶劑包括如芳族烴(如甲苯、二甲苯)、酮(如甲基乙基酮、甲基異丁基酮)、醚(如二噁烷、二甘醇二甲醚)、醇(如乙醇、異丙醇、丁醇)、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜。該反應(yīng)優(yōu)選在堿的存在下進(jìn)行。堿包括如堿金屬的碳酸鹽(如碳酸鈉、碳酸鉀)、堿金屬的碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀)和叔銨(如三乙胺)，但是也可能使用過量的化合物(IV)。反應(yīng)溫度依據(jù)開始反應(yīng)的化合物的類型和反應(yīng)條件而不同，但通常在約40℃-200℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選在約100℃-170℃的范圍內(nèi)。
起始化合物(III)可以制備，如通過鹵化或磺?；率?V)表示的化合物來制備 其中Y在通常的情況下是氧原子或硫原子。
進(jìn)行鹵化反應(yīng)可通過如將化合物(V)與鹵化劑(如磷酰氯、三溴化磷)反應(yīng)。進(jìn)行磺?；磻?yīng)可通過如將Y是氧原子的化合物(V)與磺?；噭?如甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯、三氟甲基磺酰氯、三氟甲基磺酸酐)反應(yīng)。
起始化合物(V)可用傳統(tǒng)的方法制備，如采用WO 96/32383公開的方法或其修改的方法進(jìn)行制備。
在上述方法中用到的另外一種起始化合物(IV)可以采用傳統(tǒng)的方法制備，如采用WO 96/32383公開的方法或其修改的方法進(jìn)行制備。
由上述方法得到的想要的化合物可采用如色譜法、重結(jié)晶、再沉淀等傳統(tǒng)的方法進(jìn)行分離和純化。
本發(fā)明中化合物的藥理活性特征由采用這些化合物進(jìn)行的下列藥理實(shí)驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行解釋。實(shí)驗(yàn)1膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎抑制試驗(yàn)?zāi)z原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎抑制試驗(yàn)是由Trethan，D.E.等人[cf.J.Exp.Med.，146，857(1977)]報(bào)道的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，此后Kakimoto，K.等證明膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎抑制試驗(yàn)不僅對抗炎劑是一種有用的評價(jià)工具，而且依據(jù)疾病發(fā)作的機(jī)制，對免疫抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑同樣有用。[cf.J.Immunol.，140，78-83(1988)]。
膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎抑制試驗(yàn)依據(jù)Kakimoto，K.等(cf.上述Kakimoto，K.等人的文獻(xiàn))的方法經(jīng)過輕微改動(dòng)而進(jìn)行。也就是，使溶解的牛軟骨II型膠原蛋白(美國Elastine Products公司產(chǎn)品)在完全的Freund’s輔料(美國DIFCO Lab.的產(chǎn)品)中乳化以得到勻一乳液。將150μg的乳化膠原蛋白注入DBA/IJ種屬的公鼠(六周大，日本Nippon Charles River產(chǎn)品)尾巴的底部進(jìn)行免疫。第一次免疫的二十一天后，將150μg以上次同樣方式制備的乳化膠原蛋白作為免疫激發(fā)劑再次注入公鼠尾巴的底部從而誘發(fā)關(guān)節(jié)炎。將試驗(yàn)的化合物對小鼠一周口服給藥五天，周六和周日除外，從第一次免疫那天開始持續(xù)到試驗(yàn)終止。從為了誘發(fā)關(guān)節(jié)炎而給小鼠注入免疫激發(fā)劑的第8天開始每天觀察小鼠，依據(jù)Wood，F(xiàn).D.等[cf.Int.Arch.Allergy Appl.Immunol.，35，456-467(1969)]的方法經(jīng)過輕微改動(dòng)，根據(jù)小鼠的每個(gè)爪子患關(guān)節(jié)炎癥的嚴(yán)重程度分五個(gè)等級(jí)進(jìn)行關(guān)節(jié)炎打分，如表1所示。
關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度由兩個(gè)前爪和兩個(gè)后爪共四個(gè)爪子的總得分進(jìn)行評估，如果觀察得分為1即可認(rèn)為疾病發(fā)作。
表1

通過將在第一次免疫后第52天所得的關(guān)節(jié)炎得分與對照組的得分進(jìn)行比較而得到抑制率。結(jié)果如表2所示。試驗(yàn)化合物實(shí)施例1中的化合物2-[5-氯-6-苯基-2-(4-三氟甲基-苯基)-4-嘧啶氨基]-N，N-二甲基乙酰胺實(shí)施例2中的化合物2-[5-氯-6-苯基-2-(4-三氟甲基-苯基)-4-嘧啶氨基]-N-環(huán)丙基-N-甲基乙酰胺參照實(shí)施例A中的化合物2-[5，6-二甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-4-嘧啶氨基]-N，N-二丙基乙酰胺(WO 96/32383中公開的實(shí)施例6的化合物)參照實(shí)施例B中的化合物2-[5，6-二甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-4-嘧啶氨基]-N，N-二甲基乙酰胺(在JP-A-10-130150中公開的實(shí)施例206中的化合物)表2

*實(shí)施例1或2中的化合物**參照實(shí)施A或B中的化合物在上述實(shí)驗(yàn)1中如表2所示，實(shí)施例1和2中的化合物在象類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎這樣的免疫炎癥疾病模型膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎抑制試驗(yàn)中，在劑量為3mg/kg時(shí)表現(xiàn)出大于70％的強(qiáng)的抑制效果，甚至在劑量為1mg/kg時(shí)也表現(xiàn)出大于50％的強(qiáng)的抑制效果。另一方面，參照實(shí)施例A中的化合物在劑量為3mg/kg時(shí)幾乎沒有表現(xiàn)出任何的抑制效果，由此即可看出參照實(shí)施例A中的化合物與實(shí)施例1和2中的化合物的顯著不同。另外，參照實(shí)施例B中的化合物在劑量為10mg/kg時(shí)表現(xiàn)出與實(shí)施例1和2中的化合物一樣強(qiáng)的抗風(fēng)濕活性，但在劑量為3mg/kg或更少時(shí)的活性則低于實(shí)施例1和2中的化合物。實(shí)驗(yàn)2亞急毒試驗(yàn)亞急毒試驗(yàn)通過將試驗(yàn)的化合物對小鼠重復(fù)給藥14天來進(jìn)行，也就是將試驗(yàn)的化合物對ICR種屬的公鼠口服給藥14天，每天一次。最后一次給藥的第二天，將小鼠用戊巴比妥麻醉，從其體內(nèi)取出血液，進(jìn)一步再取出各種器官。稱得每種器官的濕重，轉(zhuǎn)化成平均體重，然后進(jìn)行比較。將血漿進(jìn)行各種生化試驗(yàn)，主要是進(jìn)行肝臟功能和腎臟功能的參數(shù)測試。將這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果與用溶劑處理的對照組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較。生化試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，例如ALT(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶)作為肝機(jī)能障阻的參數(shù)以及在試驗(yàn)中觀察到的其它現(xiàn)象(參見表3中“其它現(xiàn)象”，欄)如表3所示。
表3

*實(shí)施例1或2中的化合物**參照實(shí)施例A或B中的化合物-無明顯不同(學(xué)生t-測試)
+P＜0.05(學(xué)生t-測試)++P＜0.01(學(xué)生t-測試)對實(shí)施例1和2中的化合物進(jìn)行了上述試驗(yàn)，也對參照實(shí)施例A和B中的化合物進(jìn)行了上述試驗(yàn)。在用實(shí)施例1和2中的化合物給藥的組中，發(fā)現(xiàn)測試過程中也就是說從給藥開始到給藥結(jié)束體重的變化即使在300mg/kg的高劑量下與用溶媒給藥的對照組也沒有明顯的區(qū)別。另外，象肝、脾等各種器官的濕重也與用溶媒給藥的對照組沒有明顯的不同。此外，生化實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)，如作為肝功能不調(diào)參數(shù)的ALT(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶)和AST(天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶)和作為腎臟功能不調(diào)參數(shù)的BUN(血漿尿氮)也與用溶媒給藥的對照組沒有明顯的不同。因此，可以確定實(shí)施例1和2中的化合物表現(xiàn)出很高的安全性。
另一方面，參照實(shí)施例A中的化合物在劑量為100mg/kg時(shí)沒有影響上述參數(shù)，但是在300mg/kg的高劑量下，在一定程度上影響了肝臟，因此，參照實(shí)施例A中的化合物比實(shí)施例1和2中的化合物的安全性低。另外，表現(xiàn)出強(qiáng)的抗風(fēng)濕活性的參照實(shí)施例B中的化合物甚至在劑量為100mg/kg時(shí)就表現(xiàn)出強(qiáng)的對肝臟和腎臟的副作用，因此，參照實(shí)施例B中的化合物有比實(shí)施例1和2中的化合物更明顯低的安全性。
顯然，由以上的藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果知，本發(fā)明中的化合物(I)在體內(nèi)表現(xiàn)出優(yōu)良的抗風(fēng)濕活性，并且顯示出低毒性，因此，本發(fā)明化合物在預(yù)防或治療如類風(fēng)濕性疾病(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Behcet癥、硬化脊椎炎等)的免疫炎癥疾病和自體免疫疾病(如多重硬化癥、紅斑狼瘡、Sjgren綜合癥等)中是有用的藥劑。尤其是實(shí)施例2中的化合物顯示出相當(dāng)強(qiáng)的抗風(fēng)濕活性，因此尤其有用。
本發(fā)明中的化合物可以口服給藥、腸外注射給藥或直腸給藥，本發(fā)明化合物的劑量依據(jù)化合物的類型、給藥途徑、條件、病人的年齡等不同而不同，但是通常為0.1-10mg/kg/天，優(yōu)選為0.3-5mg/kg/天。
本發(fā)明中的化合物通常以藥物制劑的形式給藥，該制劑是將該化合物與藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑相混合而制得的，藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑可以是任何經(jīng)常在藥學(xué)領(lǐng)域中使用的并且不與本發(fā)明中的化合物發(fā)生反應(yīng)的傳統(tǒng)物質(zhì)。藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑適當(dāng)?shù)睦邮侨樘?、肌糖、葡萄糖、甘露糖醇、右旋糖苷、環(huán)糊精、山梨醇、淀粉、部分預(yù)成膠化的淀粉、白糖、硅鋁酸鎂、合成硅酸鋁、結(jié)晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基淀粉、羧甲基纖維素鈣、離子交換樹脂、甲基纖維素、明膠、阿拉伯膠、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、藻酸、藻酸鈉、輕度脫水硅酸、硬脂酸鎂、滑石粉、羧乙烯基聚合物、氧化鈦、失水山梨醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、甘油、甘油脂肪酸酯、純化的羊毛脂、甘油膠凍、多乙氧基醚、大粒凝膠、植物油、石蠟、丙二醇、水、乙醇、聚氧乙烯氫化蓖麻油(HCO)、氯化鈉、氫氧化鈉、鹽酸、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、檸檬酸、谷氨酸、苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯等。
藥學(xué)制劑是如片劑、膠囊、顆粒、粉末、糖漿、懸浮液、栓劑、注射劑等。這些制劑可以采用傳統(tǒng)的方法進(jìn)行制備，在給藥時(shí)，制備液體制劑可以將本發(fā)明中的化合物溶解或懸浮在水或合適的其它溶劑中，片劑和顆?？捎脗鹘y(tǒng)的方法包衣。在注射制劑中，優(yōu)選將本發(fā)明的化合物溶解在水中，但如果必要，可使用等滲劑或增溶劑來溶解化合物，另外，也可向其中加入pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑或防腐劑。
這些制劑中所包含本發(fā)明化合物的比率至少為0.01％，優(yōu)選比率為0.1-70％。這些制劑也可以包含其它臨床上有效的化合物。
最佳實(shí)施方式本發(fā)明由下列的參照實(shí)施例和實(shí)施例更詳細(xì)地進(jìn)行了說明，但不能被解釋為僅限于此。
化合物通過元素分析、質(zhì)譜、IR光譜、NMR光譜等來進(jìn)行確定。參照實(shí)施例16-苯基-2-(4-三氟乙基苯基)-4(3H)-嘧啶酮的制備在室溫下向28％的甲醇鈉甲醇溶液(15g)和無水乙醇(50ml)的混合物中加入4-三氟甲基苯甲脒鹽酸鹽二水合物(14.9g)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，在同樣的溫度下向其中逐滴加入苯甲酰乙酸乙酯(10g)。滴畢，將混合物加熱回流8小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，剩余物溶于水中，在0-5℃攪拌下用濃鹽酸調(diào)節(jié)所得溶液的pH為4。過濾收集析出的沉淀，水洗、乙醇洗即得所要的化合物(10g)。
M.p.＞300℃參照實(shí)施例24-氯-6-苯基-2-(4-三氟甲基苯基)嘧啶的制備將6-苯基-2-(4-三氟甲基苯基)-4(3H)-嘧啶酮(10g)和磷酰氯(7.3g)的混合物在80℃攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水，用氫氧化鈉水溶液(1mol/l)中和該混合物。過濾收集析出的沉淀，水洗，用異丙醇重結(jié)晶得到所要的化合物(9.5g)。
M.p.82-84℃如下所述實(shí)施例A和實(shí)施例B舉例說明了中間體(II)的制備，實(shí)施例1和實(shí)施例2舉例說明了本發(fā)明所要的化合物的制備。
M.p.178-179℃
M.p.179-180℃
M.p.183-184℃
M.p.188-189℃制劑1片劑的制備2-[5-氯-6-苯基-2-(4-三氟甲基苯基)-4-嘧啶氨基] 20g-N，N-二甲基乙酰胺乳糖 75g玉米淀粉 20g結(jié)晶纖維素 25g羥丙基纖維素 3g將上述組分以傳統(tǒng)的方法進(jìn)行混合揉捏，使混合物成顆粒，向混合物中加入輕度無水的硅酸(0.7g)和硬脂酸鎂(1.3g)，將混合物進(jìn)一步壓片得到1000片片劑(每片重145mg)。制劑2膠囊的制備2-[5-氯-6-苯基-2-(4-三氟甲基苯基)-4-嘧啶氨基] 40g-N-環(huán)丙基-N-甲基乙酰胺乳糖 127g玉米淀粉 25g羥丙基纖維素 3.5g輕度無水的硅酸 1.8g硬脂酸鎂 2.7g
將上述組分以傳統(tǒng)的方法進(jìn)行混合揉捏，使混合物成顆粒，每200mg顆粒裝入一個(gè)膠囊中，可得1000個(gè)膠囊。制劑3粉末的制備2-[5-氯-6-苯基-2-(4-三氟甲基苯基)-4-嘧啶氨基] 150g-N-環(huán)丙基-N-甲基乙酰胺乳糖 820g羥丙基纖維素 25g輕度無水的硅酸5g將上述組分以傳統(tǒng)的方法進(jìn)行混合即得粉末制劑。
工業(yè)應(yīng)用本發(fā)明中的化合物(I)在體內(nèi)顯示出強(qiáng)的抗風(fēng)濕活性和低毒性，因此，它們在預(yù)防或治療如類風(fēng)濕性疾病(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Behcet癥、硬化脊椎炎等)的各種免疫炎癥疾病和自體免疫疾病(如多發(fā)性硬化癥、全身性紅斑狼瘡、Sjgren綜合癥等)中是有用的。另外，本發(fā)明中的化合物(II)在制備本發(fā)明中的化合物(I)中是有用的中間體。
權(quán)利要求
1.一種由下式(I)表示的[5-氯-6-苯基-2-(4-三氟甲基苯基)-4-嘧啶氨基]乙酰胺衍生物 其中，R1是甲基或環(huán)丙基。
2. 2-[5-氯-6-苯基-2-(4-三氟甲基苯基)-4-嘧啶氨基]-N，N-二甲基乙酰胺
3. 2-[5-氯-6-苯基-2-(4-三氟甲基苯基)-4-嘧啶氨基]-N-環(huán)丙基-N-甲基乙酰胺
4.一種制備下式(I)表示的[5-氯-6-苯基-2-(4-三氟甲基苯基)-4-嘧啶氨基]乙酰胺衍生物的方法 其中，R1是甲基或環(huán)丙基，其包括氯化下式(II)所示的化合物 其中，R1如上定義。
5.一種包含權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物的藥物組合物。
6.一種用于預(yù)防或治療免疫炎癥疾病的制劑，其包含權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物作為活性成分。
7.一種預(yù)防或治療免疫炎癥疾病的方法，其包括給予患有免疫炎癥疾病的病人有效量的權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物。
8.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物在預(yù)防或治療免疫炎癥疾病中的應(yīng)用。
9.一種下式(II)表示的[6-苯基-2-(4-三氟甲基苯基)-4-嘧啶氨基]乙酰胺衍生物 其中，R1是甲基或環(huán)丙基。
全文摘要
由右式(I)表示的[5－氯－6－苯基－2－(4－三氟甲基苯基)－4－嘧啶氨基]乙酰胺衍生物,其中,R
文檔編號(hào)C07D239/42GK1390207SQ00815758
公開日2003年1月8日 申請日期2000年11月9日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月17日
發(fā)明者村田晃哉, 大野一教, 田中雅康, 伊藤真理 申請人:大日本制藥株式會(huì)社