的合成方法，得到 單一的硝化產(chǎn)物2-硝基-6, 7-二氫苯并[b]噻吩-4 (5H)-酮；
[0069] (15)制備 5, 5-二溴-2-硝基-6, 7-二氫苯并[b]噻吩-4 (5H)-酮（IX)
[0070] 2-硝基-6, 7-二氫苯并[b]噻吩-4 (5H)-酮為原料，參照化合物II的合成方法，得 到5, 5-二溴-2-硝基-6, 7-二氫苯并[b]噻吩-4 (5H)-酮（IX);
[0071] (16)制備5-溴-2-硝基苯并[b]噻吩-4-醇（X)
[0072] 5, 5-二溴-2-硝基-6, 7-二氫苯并[b]噻吩-4 (5H)-酮（IX)為原料，參照化合 物III的合成方法，得到5-溴-2-硝基苯并[b]噻吩-4-醇（X);
[0073] (17)制備5-溴-2-硝基苯并[b]噻吩-4, 7-二酮UI)
[0074] 5-溴-2-硝基苯并[b]噻吩-4-醇（X)為原料，參照化合物IV的合成方法，得到 5_溴-2-硝基苯并[b]噻吩-4, 7-二酮UI);
[0075] (18)制備（E) _1，1-二甲基 _2_ ((E) _3_ (2_ 硝基苯）丙烯基）餅（XIII，R =2-硝基苯基）鄰硝基肉桂醛為原料，參照化合物VI的合成方法，得到（E)-l，1-二甲 基-2- ((E) -3- (2-硝基苯）丙烯基）肼（XIII，R= 2-硝基苯基）；
[0076] (19)制備2-硝基-8-(2-硝基苯基）噻吩并[2, 3-g]喹啉-1，9-二酮（23)
[0077] 5-溴-2-硝基苯并[b]噻吩-4,7-二酮（XI)和（E)-I, 1-二甲 基-2_( (E) _3_(2-硝基苯）丙烯基）餅為原料，參照化合物VII的合成方法，得到2-硝 基-8-(2-硝基苯基）噻吩并[2, 3-g]喹啉-1，9-二酮（23);
[0078] 化合物22, 24-26均參考類似方法。
[0079](20)制備N，N-二甲基乙二醛腙（XV)
[0080] 乙二醛水溶液與偏二甲肼室溫下反應(yīng)得到N，N-二甲基乙二醛腙（XV);
[0081] (21)制備 4_(2, 2-二甲基肼）丁-2-烯酸叔丁酯（XVIJ=But)
[0082] N，N-二甲基乙二醛腙（XV)與2-(三苯基正膦亞基）乙酸叔丁酯發(fā)生wittig 反應(yīng)得到4-(2, 2-二甲基肼）丁 -2-烯酸叔丁酯（XVI，R=But);
[0083] (22)制備2-硝基-4, 9-二氧代-4, 9-二氫噻吩并[2, 3-g]喹啉-8-羧酸叔丁酯 (28)
[0084] 5-溴-2-硝基苯并[b]噻吩-4, 7-二酮（XI)和4-(2, 2-二甲基肼）丁-2-烯酸叔 丁酯為原料，碳酸氫鈉為喊，乙醇為溶劑，反應(yīng)3_4小時得到2-硝基-4, 9-二氧代-4, 9-二 氫噻吩并[2, 3-g]喹啉-8-羧酸叔丁酯（28);
[0085] 化合物27的合成參照類似的方法。
[0086] (23)制備2-硝基-4, 9-二氧代-4, 9-二氫噻吩并[2, 3-g]喹啉-8-羧酸（29)
[0087] 2-硝基-4, 9-二氧代-4, 9-二氫噻吩并[2, 3-g]喹啉-8-羧酸叔丁酯與鹽酸甲醇 反應(yīng)得到水解產(chǎn)物2-硝基-4, 9-二氧代-4, 9-二氫噻吩并[2, 3-g]喹啉-8-羧酸（29);
[0088] (24)制備N-(l-甲氧基-丁 -2-基）-2-硝基-4, 9-二氧代-4, 9-二氫噻吩并 [2, 3-g]喹啉-8-甲酰胺（35)
[0089] 2-硝基-4, 9-二氧代-4, 9-二氫噻吩并[2, 3-g]喹啉-8-羧酸與1-甲 氧基-丁 -2-胺在DMF溶劑中，加入縮合劑TBTU，三乙胺作堿得到N-(l-甲氧 基-丁 -2-基）-2-硝基-4, 9-二氧代-4, 9-二氫噻吩并[2, 3-g]喹啉-8-甲酰胺（35);
[0090] 化合物30-34, 36-42的合成均參照類似方法。
[0091] (25)制備2-亞甲基戊醛（XW，R=Pr)
[0092] 正戊醛與甲醛在異丙醇溶液中，以丙酸，吡咯烷為催化劑，45度攪拌4小時得到 2-亞甲基戊醛（XW，R=Pr);
[0093] (26)制備1，1_二甲基-2-(2-亞甲基戊烯基）肼（XIX，R=Pr)
[0094] 2-亞甲基戊醛（XW，R=Pr)為原料，參照化合物VI的合成方法，得到1，1-二甲 基-2-(2-亞甲基戊烯基）肼（XIX，R=Pr);
[0095] (27)制備7-丙基-2-硝基噻吩并[2, 3-g]喹啉-4, 9-二酮（44)
[0096] 5-溴-2-硝基苯并[b]噻吩-4, 7-二酮（XI)和1，1-二甲基-2-(2-亞甲基戊 烯基）肼為原料，碳酸氫鈉為堿，乙醇為溶劑，反應(yīng)3-4小時得到7-丙基-2-硝基噻吩并 [2, 3-g]喹啉-4, 9-二酮（44);
[0097] 化合物43,45-51均參照類似方法。
[0098](28)制備6-硝基-3-丙基噻吩并[3'，2'，4, 5]苯并[1，2-d]異噁唑-4, 8-二酮 (52)
[0099] 5-溴-2-硝基苯并[b]噻吩-4, 7-二酮（XI)在無水二氯甲烷中，三乙胺為堿，與 氯代丁醛肟發(fā)生3+2環(huán)加成反應(yīng)得到6-硝基-3-丙基噻吩并[3'，2'，4, 5]苯并[1，2-d] 異噁唑-4, 8-二酮（52);
[0100](29)制備 6-硝基-4, 8-二氧代-4, 8-二氫噻吩并[3'，2'，4, 5]苯并[1，2-d]異 噁唑-3-羧酸乙酯（53)
[0101]參照化合物52的合成方法，以（Z)-乙基-2-氯-2-(羥基亞氨基）乙酸乙酯與 5_溴-2-硝基苯并[b]噻吩-4, 7-二酮（XI)反應(yīng)得到6-硝基-4, 8-二氧代-4, 8-二氫 噻吩并[3'，2'，4, 5]苯并[1，2-d]異噁唑-3-羧酸乙酯（53);
[0102] (30)制備3-(吡啶-4-基）噻吩并[3'，2'，4, 5]苯并[1，2-d]異噁唑-4, 8-二酮 (54)
[0103] 5-溴-2-硝基苯并[b]噻吩-4, 7-二酮（XI)在二氯甲烷中，三乙胺為堿，與次氯 酸鈉混合后冷卻反應(yīng)液到零度。然后滴加異煙醛肟發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)得到3-(吡啶-4-基） 噻吩并[3'，2'，4, 5]苯并[1，2-d]異噁唑-4, 8-二酮（54);
[0104](31)制備 3-苯基噻吩并[3'，2'，4, 5]苯并[1，2-d]異噁唑-4, 8-二酮（55)
[0105] 參照化合物54合成方法，以苯甲醛肟與5-溴-2-硝基苯并[b]噻吩-4, 7-二 酮（XI)在三乙胺及次氯酸鈉作用下生成3-苯基噻吩并[3'，2'，4, 5]苯并[1，2-d]異噁 唑-4, 8-二酮（55);
[0106](32)制備3-(吡啶-4-基）-6-硝基噻吩并[3'，2'，4, 5]苯并[1，2-d]異噁 唑-4, 8-二酮（56)和3-(吡啶-4-基）-7-硝基噻吩并[3'，2'，4, 5]苯并[1，2-d]異噁 唑-4, 8-二酮（57)
[0107]參照化合物2和3的合成方法，以3-(吡啶-4-基）噻吩并[3'，2'，4, 5]苯并 [1，2-d]異噁唑-4, 8-二酮為原料，與濃硫酸/硝酸鉀發(fā)生硝化反應(yīng)得到兩個異構(gòu)體56和 57 ；
[0108] (33)制備（1E，3E)_ 戊-1，3-二烯-1-基乙酸酯（XXI)
[0109] 巴豆醛在乙酸異丙烯酯中加熱回流狀態(tài)下，經(jīng)甲苯磺酸（0.5g，2.3mmol)和 醋酸銅催化作用，發(fā)生反應(yīng)；粗產(chǎn)品經(jīng)蒸餾得到（1E，3E)_戊-1，3-二烯-1-基乙酸酯 (XXI);
[0110] (34)制備 8-甲基萘[2, 3-b]噻吩-4, 9-二酮（XXII)
[0111] 參照化合物1合成方法，以5-溴苯并[b]噻吩-4, 7-二酮（IV)和 (1E，3E)_戊-1，3-二烯-1-基乙酸酯（XXI)為原料，經(jīng)4+2環(huán)加成及消去反應(yīng)得到 8-甲基萘[2, 3-b]噻吩-4, 9-二酮（XXII);
[0112] (35)制備8-甲基-2-硝基萘并[2, 3-b]噻吩-4, 9-二酮（58)和8-甲基-3-硝 基萘并[2, 3-b]噻吩-4, 9-二酮（59)
[0113] 參照化合物2和3的合成方法，以8-甲基萘[2, 3-b]噻吩-4, 9-二酮（XXII) 為原料，與濃硫酸/硝酸鉀發(fā)生硝化反應(yīng)得到兩個異構(gòu)體58和59。
[0114] 本發(fā)明的第三方面，是提供所述的取代三環(huán)苯醌類化合物及其藥學上可接受的鹽 在制備抗真菌藥物中的應(yīng)用。
[0115] 本發(fā)明的化合物經(jīng)體外抑菌實驗，證明大部分化合物具有較好的抗真菌活性和較 廣的抗菌譜，說明本發(fā)明化合物可用于制備治療抗真菌感染的藥物。
[0116] 本發(fā)明所述化合物是一類全新結(jié)構(gòu)類型的抗真菌先導化合物，具有廣譜抗真菌活 性，為深入研究和開發(fā)新結(jié)構(gòu)類型抗真菌藥物開辟了新的途徑，可用于制備治療抗真菌感 染的藥物。
【具體實施方式】
[0117]以下結(jié)合具體實施例，對本發(fā)明作進一步說明。應(yīng)理解，以下實施例僅用于說明本 發(fā)明而非用于限定本發(fā)明的范圍。
[0118] 實施例1 :5, 5-二溴-6, 7-二氫苯并[b]噻吩-4 (5H)-酮（II)的制備
[0119] 向一個500mL圓底燒瓶中加入CuBr2(28. 2g，126mmol，4eq)及80mL乙酸乙酯。 將此懸浮液加熱到80度反應(yīng)幾分鐘。然后加入溶有6, 7-二氫苯并[b]噻吩-4 (5H)-酮 VID(4. 78g，31.45mmol)的氯仿溶液80mL。加完后，將混合物在該溫度下攪拌過夜。原料反 應(yīng)完后將混合物在真空中濃縮至干。殘余物用乙酸乙酯稀釋后通過氧化鋁過濾。濾液用飽 和NaHOV冼滌，有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并過濾后濃縮，得到白色晶體產(chǎn)物9. 5g，收率97% .1H NMR(400MHz，CDC13)Sppm:7.51(d，J= 5.2Hz，lH)，7.20(d，J= 5.2Hz，1H)，3. 18(s，4H).
[0120] 實施例2 :5-溴苯并[b]噻吩-4-醇（III)的制備
[0121] 在250mL圓底燒瓶中加入化合物5, 5-二溴-6, 7-二氫苯并[b]噻吩-4 (5H)_酮 (9.6g，31mmol)及DMF(lOOmL)。向該溶液中加入碳酸鋰（14g，186.mmol，6eq)。在氮氣 下將反應(yīng)混合物加熱至l〇〇°C反應(yīng)6小時。然后將反應(yīng)溶液冷卻至室溫并過濾。將濾液 用水稀釋，用HCl酸化至pH= 1，并用乙酸乙酯萃取。有機相用水和鹽水洗滌，濃縮并經(jīng) 柱層析純化（洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚=1 :50)，得到白色固體6. 82g，收率95.8%.1H NMR(400MHz，CDCl3)Sppm:7.52(d，J= 5.2Hz，lH)，7.41(d，J= 5.2Hz，lH)，7.40(d，J= 8. 4, 1H),7. 35 (d,J= 8. 4, 1H),5. 89(brs, 4H).
[0122] 實施例3 :5-溴苯并[b]噻吩-4, 7-二酮（IV)的制備
[0123] 向一個500mL圓底燒瓶中加入苯酸5-溴苯并[b]噻吩-4-醇（4. 6g，20mmol)， 80mL醋酸，120mL三氟醋酸和幾滴水。將此反應(yīng)混合物用冰水浴冷卻到零度，然后分批加入 碘苯二