一種艾地苯醌藥用預(yù)混料及其制備方法和含其藥物制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種艾地苯醌藥用預(yù)混料及其制備方法和含其藥物制劑，屬藥物制劑【技術(shù)領(lǐng)域】。該藥用預(yù)混料中含有艾地苯醌、D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、酸化劑、高分子非離子表面活性劑；所述艾地苯醌、D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、酸化劑與高分子非離子表面活性劑的用量配比為1：0.5～15：1～1.5：2～3。本發(fā)明所述艾地苯醌藥用預(yù)混料，解決了艾地苯醌質(zhì)輕、靜電吸附、聚團(tuán)、流動(dòng)性差的問(wèn)題；解決了粉碎過(guò)程中的原料損失、粉塵問(wèn)題；解決了原料部分熔融使得制劑有色差的問(wèn)題；解決了減小粒度提高溶出度的限制，不用粉碎到很細(xì)的粒度或者微粉化就可以達(dá)到所需的溶出度。
【專利說(shuō)明】一種艾地苯醌藥用預(yù)混料及其制備方法和含其藥物制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種藥用預(yù)混料及其制備方法和含其藥物制劑，尤其涉及一種艾地苯醌藥用預(yù)混料及其制備方法和含其藥物制劑，屬藥物制劑【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]腦血管病是嚴(yán)重危害人類健康的常見(jiàn)疾病，在全球已經(jīng)成為第一致殘和第三致死的原因，其中缺血性腦血管病的發(fā)病率約占腦血管病的80%。而艾地苯醌為腦代謝、精神癥狀改善藥，可激活腦線粒體呼吸活性，改善腦缺血的腦能量代謝，改善腦內(nèi)葡萄糖利用率，使腦內(nèi)ATP產(chǎn)生增加，抑制腦線粒體生成過(guò)氧化脂質(zhì)，抑制腦線粒體膜脂質(zhì)過(guò)氧化作用所致的膜障礙。隨著人們生活水平的提高，人們會(huì)越來(lái)越注重由于大腦線粒體缺血使得腦細(xì)胞功能降低而造成一系列后遺癥，越來(lái)越關(guān)注這些癥狀的治療和改善。加之其安全性和耐受性很高，不良反應(yīng)較低，安全可靠，相信其作為腦代謝改善劑會(huì)在臨床上得到很好的推廣。
[0003]另有報(bào)道艾地苯醌作為歐洲罕用藥物委員會(huì)推薦的其中之一的新罕用藥物，屬于瑞士的Santhera制藥公司生產(chǎn)，用于治療達(dá)切納肌肉營(yíng)養(yǎng)不良癥。并且有報(bào)道一項(xiàng)聯(lián)合性的大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，艾地苯醌(idebebone，SNT-MC17)對(duì)一種神經(jīng)肌肉性疾病——弗立特里希共濟(jì)失調(diào)癥(Friedreich, s ataxia, FA)具有出乎意料的療效。為此,瑞士的Santhera制藥公司決定在美國(guó)和歐盟同時(shí)提交該藥的上市申請(qǐng)。由以上報(bào)道可見(jiàn)艾地苯醌不僅作為腦代謝改善劑有很好的推廣，而且研究者亦在研究它其他的適應(yīng)癥，并且已取得了一定的成績(jī)。由此可見(jiàn)，艾地苯醌在治療腦血管疾病以及相關(guān)疾病上前景是很廣泛的。
[0004]艾地苯醌原料為橙黃色或橙色結(jié)晶性粗粉，質(zhì)輕；本品在甲醇或三氯甲烷中極易溶解，在無(wú)水乙醇或醋酸乙酯中易溶，在水中幾乎不溶，在水中的溶解度為12.28μ g/ml,pKa值為15.19 ;熔點(diǎn)為52~55°C。但是艾地苯醌原料在制劑過(guò)程中存在諸多的技術(shù)問(wèn)題:(1)艾地苯醌在水中幾乎不溶，其與水的相溶性和溶出度需要加以改善；(2)艾地苯醌質(zhì)輕，當(dāng)粉碎的粒度>80目時(shí)，會(huì)出現(xiàn)很嚴(yán)重的靜電吸附，聚團(tuán)，流動(dòng)性很差；(3)粉碎過(guò)程中原料損失、粉塵嚴(yán)重。熔點(diǎn)低，粉碎時(shí)會(huì)出現(xiàn)部分熔融的情況以致產(chǎn)生色差；(4)粉碎到一定粒度，溶解度不會(huì)再隨粒度的減小而增加。上述技術(shù)問(wèn)題制約了艾地苯醌的臨床應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服現(xiàn)有技術(shù)之缺陷提供一種艾地苯醌藥用預(yù)混料，該艾地苯醌藥用預(yù)混料具有無(wú)靜電吸附、流動(dòng)性好、溶出度高等特點(diǎn)，此外，本發(fā)明進(jìn)一步提供該干艾地苯醌藥用預(yù)混料的制備方法和含其藥物制劑。
[0006]本發(fā)明所述技術(shù)問(wèn)題是由以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。
[0007]一種艾地苯醌藥用預(yù)混料，該藥用預(yù)混料中含有艾地苯醌、D- α -生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、酸化劑、高分子非離子表面活性劑；所述艾地苯醌、D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、酸化劑與高分子非離子表面活性劑的用量配比為1:0.5~15:1~1.5:2~3 ;所述酸化劑選自檸檬酸、乳酸或富馬酸；所述高分子非離子表面活性劑選自泊洛沙姆188或泊洛沙姆407。
[0008]作為一種優(yōu)選方式，上述艾地苯醌藥用預(yù)混料，所述藥用預(yù)混料中艾地苯醌、D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、檸檬酸、泊洛沙姆188的用量配比為1:0.5~15:1:3 ；最優(yōu)選的，所述藥用預(yù)混料中艾地苯醌、D-a -生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、檸檬酸、泊洛沙姆188的用量配比為1:8:1:3。 [0009]作為另外一種優(yōu)選方式，上述艾地苯醌藥用預(yù)混料，所述藥用預(yù)混料中艾地苯醌、D- a -生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、乳酸、泊洛沙姆407的用量配比為1:0.5~15:1.5:2 ;最優(yōu)選的，所述藥用預(yù)混料中艾地苯醌、D-a-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、乳酸、泊洛沙姆407的用量配比為I:7:1.5:2。
[0010]再作為另外一種優(yōu)選方式，上述艾地苯醌藥用預(yù)混料，所述藥用預(yù)混料中艾地苯醌、D-a-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、富馬酸、泊洛沙姆407的用量配比為1:0.5~15:1:2 ；最優(yōu)選的，所述藥用預(yù)混料中艾地苯醌、D-a -生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、富馬酸、泊洛沙姆407的用量配比為I:10:1:2o
[0011]一種制備上述艾地苯醌藥用預(yù)混料的方法，包括如下步驟:
[0012]取D-a -生育酚琥珀酸聚乙二醇酯水浴加熱50°C使其呈熔融的液態(tài)，加入艾地苯醌、酸化劑、高分子非離子表面活性劑充分?jǐn)嚢枋够旌暇鶆颍帽溆?10°c使固化，粉碎，并置真空干燥器中室溫干燥至恒重，粉碎過(guò)80目篩，即得艾地苯醌藥用預(yù)混料。
[0013]一種藥物制劑，其含有上述的艾地苯醌藥用預(yù)混料。本發(fā)明所述的艾地苯醌藥用預(yù)混料與其他載體，如可以用來(lái)進(jìn)行稀釋、填充、粘合、崩解、潤(rùn)滑、調(diào)味、潤(rùn)濕等的藥用輔料或賦形劑混合，通過(guò)制劑工藝制備相應(yīng)的藥物制劑，所述的藥物制劑為片劑、膠囊劑、顆粒劑、包衣片。
[0014]本發(fā)明所述的艾地苯醌藥用預(yù)混料，使用D-a -生育酚琥珀酸聚乙二醇酯作為載體材料，D-a-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯(TPGS)是維生素E衍生物，由維生E琥珀酸酯和聚乙二醇酯化而成，具有生物酚酯結(jié)構(gòu)，故有一定的抗氧化活性，用于藥物制劑時(shí)可提高制劑的穩(wěn)定性，且在體內(nèi)可生物降解，可顯著提高難溶性藥物的溶出度；我們研究發(fā)現(xiàn)，艾地苯醌是脂溶性的化合物，且當(dāng)其溶解介質(zhì)的PH值在2.5~4.5之間時(shí)，溶解度比在其它pH值下的溶解介質(zhì)都大，因此艾地苯醌溶解度在一定程度上是依賴PH值的，本發(fā)明所述的艾地苯醌藥用預(yù)混料中使用酸化劑檸檬酸、乳酸、富馬酸等，可將固體制劑釋藥過(guò)程中內(nèi)部艾地苯醌藥物粒子周圍飽和溶液的PH調(diào)控至一定范圍內(nèi)，使艾地苯醌藥物的釋放不再依賴于制劑外部介質(zhì)環(huán)境PH，如此不僅能促進(jìn)藥物制劑中艾地苯醌難溶性藥物的釋放，同時(shí)還可抑制其結(jié)晶，從而提高了藥物制劑的穩(wěn)定性；本發(fā)明所述艾地苯醌藥用預(yù)混料中使用高分子非離子表面活性劑如泊洛沙姆188或泊洛沙姆407可以保證艾地苯醌藥物溶出率達(dá)最大后不在溶出介質(zhì)中析出，從而保證了溶出溶液的穩(wěn)定性。總之，本發(fā)明所述艾地苯醌藥用預(yù)混料，解決了艾地苯醌質(zhì)輕、靜電吸附、聚團(tuán)、流動(dòng)性差的問(wèn)題；解決了粉碎過(guò)程中的原料損失、粉塵問(wèn)題；解決了原料部分熔融使得制劑有色差的問(wèn)題，可以得到色澤均一的粉體、顆粒和片劑等；解決了減小粒度提高溶出度的限制，不用粉碎到很細(xì)的粒度或者微粉化就可以達(dá)到所需的溶出度?！揪唧w實(shí)施方式】
[0015]下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。
[0016]實(shí)施例1制備艾地苯醌藥用預(yù)混料
[0017]處方:
【權(quán)利要求】
1.一種艾地苯醌藥用預(yù)混料，其特征在于，該藥用預(yù)混料中含有艾地苯醌、D-α -生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、酸化劑、高分子非離子表面活性劑；所述艾地苯醌、D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、酸化劑與高分子非離子表面活性劑的用量配比為1:0.5~15:1~1.5:2~3 ;所述酸化劑選自檸檬酸、乳酸或富馬酸；所述高分子非離子表面活性劑選自泊洛沙姆188或泊洛沙姆407。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的艾地苯醌藥用預(yù)混料，其特征在于，所述藥用預(yù)混料中艾地苯醌、D-α -生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、檸檬酸、泊洛沙姆188的用量配比為1:0.5~15:1:3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的艾地苯醌藥用預(yù)混料，其特征在于，所述藥用預(yù)混料中艾地苯醌、D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、乳酸、泊洛沙姆407的用量配比為1:0.5~15:1.5:2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的艾地苯醌藥用預(yù)混料，其特征在于，所述藥用預(yù)混料中艾地苯醌、D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、富馬酸、泊洛沙姆407的用量配比為1:0.5~15:1:2。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的艾地苯醌藥用預(yù)混料，其特征在于，所述藥用預(yù)混料中艾地苯醌、D-a-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、檸檬酸、泊洛沙姆188的用量配比為1:8:1:3。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的艾地苯醌藥用預(yù)混料，其特征在于，所述藥用預(yù)混料中艾地苯醌、D-a -生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、乳酸、泊洛沙姆407的用量配比為1:7:1.5:2。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的艾地苯醌藥用預(yù)混料，其特征在于，所述藥用預(yù)混料中艾地苯醌、D-a-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯、富馬酸、泊洛沙姆407的用量配比為1:10:1:2。
8.一種制備如權(quán)利要求1-7任一權(quán)利要求所述的艾地苯醌藥用預(yù)混料的方法，其特征在于，包括如下步驟: 取D-a -生育酚琥珀酸聚乙 二醇酯水浴加熱50°C使其呈熔融的液態(tài)，加入艾地苯醌、酸化劑、高分子非離子表面活性劑充分?jǐn)嚢枋够旌暇鶆?，置冰箱?10°C使固化，粉碎，并置真空干燥器中室溫干燥至恒重，粉碎過(guò)80目篩，即得艾地苯醌藥用預(yù)混料。
9.一種藥物制劑，其特征在于，其含有如權(quán)利要求1-7任一權(quán)利要求所述的艾地苯醌藥用預(yù)混料。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物制劑，其特征在于，其為片劑、膠囊劑、顆粒劑。
【文檔編號(hào)】A61K31/122GK103599092SQ201310616084
【公開(kāi)日】2014年2月26日 申請(qǐng)日期:2013年11月28日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月28日
【發(fā)明者】程英, 司翠亞, 王國(guó)振, 楊亞青 申請(qǐng)人:河北龍海藥業(yè)有限公司