取代噻吩并苯醌并異噁唑類化合物及其制備方法與應用
【專利說明】
[0001] 本申請是2013年5月28日提交的專利申請?zhí)枮?01310202745. 1，發(fā)明名稱為"取 代三環(huán)苯醌類化合物及其制備方法與應用"的發(fā)明專利申請的分案申請。
技術領域
[0002] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種新的取代三環(huán)苯醌類化合物及其制備方 法，以及作為抗真菌藥物的應用。
【背景技術】
[0003] 近年來，抗菌素的濫用、腫瘤放化療和器官移植等因素引起免疫抑制，加之艾滋病 患者急速增加，白念菌、煙曲霉菌、卡氏肺囊蟲和新生隱球菌深部感染大幅度上升，深部真 菌感染現(xiàn)已成為艾滋病和腫瘤等重大疾病死亡的主要原因。然而，臨床上理想的抗真菌藥 物十分缺乏。作用于真菌細胞膜脂質的多烯類抗生素（例如兩性霉素B)為首選治療藥，但 是毒副作用大，臨床應用嚴重受限。作用于羊毛甾醇14a_去甲基化酶（CYP51)的唑類藥 物（例如氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑）是目前應用最多的一種抗真菌藥物，但是該類藥物 由于對細胞色素P450酶系的抑制作用，會引起明顯的藥物-藥物相互作用，并且對耐藥菌 株無效。作用于真菌細胞壁(6-1, 3葡聚糖合成酶的脂肽類藥物（例如卡泊芬凈和米卡芬 凈）又存在價格昂貴、生物利用度較低等問題。
[0004] 1986年Rao等首次報道了新型生物堿類抗真菌化合物sampangine(J.U.M.Rao. Sampangine,aNewAlkaloidfromCanangaOdorata,J.Nat.Prod. 1986,346-347). Sampangine提取自亞洲依蘭樹Canangaodorata(Lamk)Hook.F.etThoms?莖皮中；1990 年Liu.S?等首次報道了提取自西非Cleistophathispatens樹的根皮中的3-methoxy sampangine(8)。二者對白色念珠菌（Candidaalbicans)的IC5。值分別為 3. 0 和 0. 15yg/ mL。由于sampangine為四環(huán)稠環(huán)結構，溶解度差；同時分子的羰基和P比啶存在共振式，導致 進一步修飾改造的空間較小，難度較大。
[0005] 因此，除了優(yōu)化改良現(xiàn)有藥物的結構和制劑外，尋找具全新結構類型和全新作用 機制先導化合物已成為抗真菌藥物研究的重要方向。

【發(fā)明內容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種取代三環(huán)苯醌類化合物。本發(fā)明的另一目的在于提供 所述的取代三環(huán)苯醌類化合物的制備方法。本發(fā)明的第三目的在于提供所述的取代三環(huán)苯 醌類化合物在制備抗真菌藥物中的應用。
[0007] 本發(fā)明的技術方案是，運用結構簡化策略將抗真菌天然產物Sampangine中復雜 的四環(huán)結構簡化為噻吩并苯醌并雜環(huán)母核，并在骨架上引入各種取代基，發(fā)現(xiàn)了結構新穎、 分子量低，溶解性好的取代三環(huán)苯醌類化合物，目前尚未見有該類化合物的合成及其抗真 菌活性的報道。
[0008] 本發(fā)明的第一方面，是提供一種取代三環(huán)苯醌類化合物及其藥學上可接受的鹽， 所述的取代三環(huán)苯醌類化合物，其結構通式如下：
[0009]
[0010] 其中：
[0011] R1基團，代表噻吩上的取代基，取代基位于噻吩環(huán)上各個位置，是單取代或多取 代，取代基為硝基、胺基、氫、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、 丙氧基、三氟甲基、氟、氯、溴、或碘；
[0012] A基團，代表與苯醌環(huán)并環(huán)的芳環(huán)取代基，取代基選自以下a)至c)任一：
[0013]
[0014] R2基團，代表芳環(huán)A基團上的各種取代基，取代基可以位于雜環(huán)上各個
[0015] 位置，可以是單取代，也可以多取代，取代基選自以下i)至vi)任一：
[0016] i)氫、氟、氯、溴、碘；
[0017] ii)低級烷基、低級環(huán)烷基、二溴甲基、醛基、羧基；
[0018] iii)取代苯基，苯基上取代基可以位于苯環(huán)上各個位置，可以是單取代，也可以多 取代，取代基指氫、氟、氯、溴、碘、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基、三氟甲基低級烷基、氰 基、硝基、胺基、N，N-二甲基、2 -呋喃基、2 -噻吩基、2 -吡啶基；
[0019] iv)丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸叔丁酯；
[0020] V)取代酰胺基，即一C0NHR，取代基R指低級烷基、低級環(huán)烷基、低級烷基單取代 或多取代的苯基、鹵素單取代或多取代的苯基、三氟乙基、吡啶基、嘧啶基、羥基環(huán)己基、四 氫吡喃基甲基、嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基；
[0021] vi)1-(5-甲基呋喃-2-基）乙基、1-苯乙基、哌啶-4-基、N-低級烷基-哌 啶-4-基；
[0022] 與烷基和烷氧基有關的"低級"指含1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪烴基 團；
[0023] 與環(huán)烷基有關的"低級"是指含3至7個碳的環(huán)。
[0024] 經試驗抗真菌效果較好的部分優(yōu)先化合物，其&、A和R2基團的組合分別為如下：
[0025] 表1 :部分優(yōu)先化合物其RnA和R2基團的組合
[0026]




[0031] 本發(fā)明還提供了上述化合物的光學異構體、外消旋體、順反異構體等。
[0032] 本發(fā)明的某些化合物可按照常規(guī)方法制備為藥用鹽的形式。包括其有機酸鹽及 無機酸鹽：無機酸包括（但不限于）鹽酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氫溴酸、硝酸等，有機酸包括 (但不限于）乙酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、對甲苯磺酸、水楊酸、草酸等。
[0033] 本發(fā)明的第二方面，是提供上述的取代三環(huán)苯醌類化合物及其藥學上可接受的鹽 的制備方法。
[0034] 本發(fā)明化合物的合成反應流程如下：



[0039] 具體步驟為：
[0040] (1)制備 5, 5-二溴-6, 7-二氫苯并[b]噻吩-4 (5H)-酮（II)
[0041] 6, 7-二氫苯并[b]噻吩-4(5H)_酮（W)在乙酸乙酯中，與溴化銅反應，加熱12 小時，生成5, 5-二溴-6, 7-二氫苯并[b]噻吩-4 (5H)-酮；
[0042] (2)制備5-溴苯并[b]噻吩-4-醇（III)
[0043] 5, 5-二溴-6, 7-二氫苯并[b]噻吩-4 (5H)-酮（IX)在DMF中，與碳酸鋰在100°C 反應6小時，生成制備5-溴苯并[b]噻吩-4-醇；
[0044] (3)制備5-溴苯并[b]噻吩-4, 7-二酮（IV)
[0045] 5-溴苯并[b]噻吩-4-醇（X)在醋酸、三氟醋酸及幾滴水的混合溶劑中，零度下 與碘苯二乙酸酯反應30分鐘，生成5-溴苯并[b]噻吩-4, 7-二酮（VI);
[0046] (4)制備8-甲基噻吩并[2, 3-g]喹啉-4, 9-二酮（1)
[0047] 5-溴苯并[b]噻吩-4, 7-二酮（XI)在無水乙醇中，以碳酸氫鈉為堿，與 (E) -2- ((E) - 丁 -2烯一亞基）-1，1-二甲基肼（III)加熱反應3小時，生成8-甲基噻吩并 [2, 3-g]喹啉-4, 9-二酮（IV);
[0048] (5)制備3-硝基-8-甲基噻吩并[2, 3-g]喹啉-4, 9-二酮⑵和2-硝基-8-甲 基噻吩并[2, 3-g]喹啉-4, 9-二酮（3)
[0049] 以濃硫酸為溶劑，將8-甲基噻吩并[2, 3-g]喹啉-4, 9-二酮加入并冷卻溶液后分 批次加入硝酸鉀固體，反應1. 5小時淬滅反應，分離得到兩個異構體化合物2和3 ;
[0050] (6)制備8-甲基-2-硝基-4, 9-二氧代-4, 9-二氫噻吩并[2, 3-g]喹啉-5-氮氧 化物（4)
[0051] 2-硝基-8-甲基噻吩并[2, 3-g]喹啉-4, 9-二酮加入雙氧水中，冷卻后加入三氟 醋酐，將吡啶N氧化為氮氧化物8-甲基-2-硝基-4, 9-二氧代-4, 9-二氫噻吩并[2, 3-g] 喹啉-5-氮氧化物（4);
[0052] (7)制備3-氨基-8-甲基噻吩并[2, 3-g]喹啉-4, 9-二酮（5)和2-氨基-8-甲 基噻吩并[2, 3-g]喹啉-4, 9-二酮（6)
[0053] 3-硝基-8-甲基噻吩并[2, 3-g]喹啉-4, 9-二酮在甲醇和DMF的混合溶劑中，以 硼氫化鈉/氯化鎳為還原劑，得到還原產物3-氨基-8-甲基噻吩并[2, 3-g]喹啉-4, 9-二 酮（5);化合物6的制備參考同樣的方法。
[0054] (8)制備8-(二溴甲基）-2_硝基噻吩并[2, 3-g]喹啉-4, 9-二酮（7)
[0055] 2-硝基-8-甲基噻吩并[2, 3-g]喹啉-4, 9-二酮在醋酸中，以液溴為溴化試 劑，110度反應3小時可以得到雙溴代產物8-(二溴甲基）-2-硝基噻吩并[2, 3-g]喹 啉-4, 9-二酮（7);
[0056] (9)制備2-硝基-4, 9-二氧代-4, 9-二氫噻吩并[2, 3-g]喹啉-8-甲醛（8)
[0057] 以DMSO為溶劑及氧化劑，120度加熱反應4小時，可以將8-(二溴甲基）-2_硝基 噻吩并[2, 3-g]喹啉-4, 9-二酮氧化為醛基衍生物2-硝基-4, 9-二氧代-4, 9-二氫噻吩 并[2,3-g]喹啉-8-甲醛（8);
[0058] (10)制備（E)-3-(2-硝基-4, 9-二氧代-4, 9-二氫噻吩并[2, 3-g]喹啉-8-基）丙 烯酸叔丁基酯（9)和（Z)-3-(2-硝基-4, 9-二氧代-4, 9-二氫噻吩并[2, 3-g]喹啉-8-基） 丙烯酸叔丁基酯（10)
[0059] 2-硝基-4, 9-二氧代-4, 9-二氫噻吩并[2, 3-g]喹啉-8-甲醛與叔丁基2-(三苯 基正膦亞基）乙酸酯在無水二氯甲烷中發(fā)生wittig反應得到順反式產物9和10 ;
[0060] (11)制備 1，1_ 二甲基-2_((E)_ 戊 _2_ 稀-1-亞基）餅（VI，R1=Et，R2=H)
[0061] (Z)-戊-2-烯醛與偏二甲肼在無水THF中脫水反應生成1，1-二甲 基-2-((E)_ 戊 _2_ 稀-1-亞基）餅（VI，R1=Et，R2=H);
[0062] (12)制備 8-乙基噻吩并[2, 3-g]喹啉-4, 9-二酮（VII，R1=Et，R2=H)
[0063] 5-溴苯并[b]噻吩-4, 7-二酮（XI)在無水乙醇中，以碳酸氫鈉為堿，與1，1-二 甲基-2-((E)-戊-2-烯-1-亞基）肼加熱反應3-4小時，得到8-乙基噻吩并[2, 3-g]喹 啉-4, 9-二酮（W，R1=Et，R2=H);
[0064] (13)制備8-乙基-2-硝基噻吩并[2, 3-g]喹啉-4, 9-二酮（13)和8-乙基-3-硝 基噻吩并[2, 3-g]喹啉-4, 9-二酮（14)
[0065] 8-乙基噻吩并[2, 3-g]喹啉-4, 9-二酮在濃硫酸中，分批加入硝酸鉀固體，0度下 繼續(xù)反應1-2小時，得到硝化產物13和14 ;
[0066] 化合物11，12,15-21的合成均參照類似方法。
[0067] (14)制備 2-硝基-6, 7-二氫苯并[b]噻吩-4 (5H)-酮（VID)
[0068] 6, 7-二氫苯并[b]噻吩-4 (5H)-酮為原料，參照化合物13和4