紫蘇醇類似物及其制備和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明涉及一系列新的紫蘇醇類似物及其制備和應(yīng)用，還涉及該化合物的鹽類和 以該化合物或其鹽類為活性成分的藥物組合物，并用于治療癌癥。本發(fā)明還涉及合成系列 紫蘇醇類似物中間體的制備方法。
【背景技術(shù)】：
[0002] 紫蘇醇（perillyl alcohol)為異戊二烯廠類揮發(fā)油，廣泛存在于紫蘇葉、柑桔、 櫻桃、薄荷等植物中，可以誘導(dǎo)細胞凋亡、抑制腫瘤細胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細胞再分化，是目 前已知的少數(shù)幾個對腫瘤既有化學(xué)預(yù)防作用又有化學(xué)治療作用的天然產(chǎn)物(胡東，陳 燕.食物來源單萜類物質(zhì)紫蘇醇的抗癌作用[J].臨床血液雜志，2001，14(3): 141-143)。 在腫瘤形成初始階段，紫蘇醇不僅能降低動物模型中腫瘤的發(fā)生幾率，還能減少腫瘤發(fā) 生種類，對食道癌（Liston B W, Nines R, Carlton P S，et al. Perillyl alcohol as a chemopreventive agent in N-nitr〇-somethylvenzylamine-induced rat esophageal tumorigenesis[J]· Cancer Research，2003, 63 (10): 2399-2403)、結(jié)腸直腸癌（Meadows S M，Mulkerin D，Berlin J，et al. Phase II trial of perillyl alcohol with metastatic colorectal cancer[J]. International Journal of Gastrointestinal Cancer，2002,32(2-3):125-128)、胰腺癌（Lebedeva I V，Suzz，Vozhilla N，et al. Mechanism of in vitro pancreatic cancer cell growth inhibition by melanoma differentiation-associated gene7/interleuk in_24and perillyl alcohol[J]. Cancer Research，2008, 68(18) :7439-7447)和乳腺癌（Yuri T，Danbara N，Tsujita_Kyutoku M，et al. Perillyl alcohol inhibits human breast cancer cell growth in vitro and in vivo[J]· Breast Cancer Research and Treatment，2004,84(3):251_260，）等 腫瘤均有預(yù)防和治療作用，效果顯著。在國外已作為抗腫瘤藥物進入臨床I期和臨床 II 期研究階段（Liu G，Oettel K，Ummersen L V，et al.Phase II trial of perilly alcohol (NSC641066)administered daily in patients with metastatic androgen independent prostate cancer[J]. Investigational New Drugs, 2003, 21 (3):367-372. Bailey H H，Attia Sj Love R R，et al. Phase II trial of daily oral perillyl alcohol(NSC641066)in treatment-refractory metastatic breast cancer[J]. Cancer Chemother Pharmacol，2008, 62 (I):149-157. da Fonseca C 0, Schwartsmann G，F(xiàn)ischer J，et al. Preliminary results from a phase I/II study of perillyl alcohol intranasal administration in adults with recurrent maligant gliomas[J]. Surgical Neurology，2008, 70 (3): 259-266.)。
[0003] 國內(nèi)外對紫蘇醇衍生物的化學(xué)修飾僅限于三方面：①將紫蘇醇的環(huán)外羥基 以維A酸酯化，合成維A酸類衍生物，目前未見該類衍生物的藥理活性報道（Das B CjMahalingam S MjPanda Ljet al. Design and synthesis of potential new apoptosis agents:hybrid compounds containing perillyl alcohol and new constrained retinoids [J] · Tetrahedron Letters, 2010, 51 (11) : 1462 - 1466)。②將紫蘇醇環(huán)外羥基 和葡萄糖成苷鍵，合成葡萄糖類衍生物，該類衍生物對小鼠肺癌細胞的抑制活性較紫蘇醇 略高（Xanthakis E, Magkouta S, Loutrari H, et al. Enzymatic synthesis of perillyl alcohol derivatives and investigation of their antiproliferative activity[J]. Biocatalysis and Biotransformation, 2009, 27 (3) : 170-178.)。③在羥基 a -碳原子上引 入磷酸酯結(jié)構(gòu)或?qū)⒘u基用磷酸酯結(jié)構(gòu)取代。該類化合物對法尼基轉(zhuǎn)移酶和小鼠胚胎成纖維 細胞NIH-3T3未見明顯抑制作用（Eummer J T, Gibbs B S, Zahn T J.et al. Novel Iimonene phosphonate and famesyI diphosphate analogues: design, synthesis, and evaluation as potential protein-farnesyl transferase inhibitors[J]. Bioorganic&Medicinal Chemistry, 1999, 7(2):241-250. )〇
[0004] 紫蘇醇水溶性差，口服給藥生物利用度低，限制了其臨床應(yīng)用（Liu G，Oettel K, Ummersen L V,,et al.Phase 11 trial of peril Iy alcohol(NSC641066) administered daily in patients with metastatic androgen independent prostate cancer[J]. Investigational New Drugs, 2003, 21 (3):367-372.Bailey H H1Attia S, Love R R, et al. Phase II trial of daily oral perillyl alcohol (NSC641066) in treatment-refractory metastatic breast cancer[J]. Cancer Chemother PharmacoI，2008, 62 (I) : 149-157.)。針對以上問題，借鑒本課題組前期對欖香烯、檸檬 烯衍生物抗癌構(gòu)效關(guān)系的研究結(jié)果，認為增強化合物的極性和水溶性有利于提高抗腫瘤 活性（陳嬌嬌，董金華，景永奎，等.檸檬烯類似物及其制備方法和用途[P].中國專 利，200610081622. 7,公開號CN101070300.董金華，徐莉英，景永奎，等·一種β-欖 香烯含氮衍生物的制備及應(yīng)用[Ρ].中國專利，200610080037. 5,公開號CN1844105.徐 莉英，董金華，景永奎，等.β_欖香烯含氮衍生物及其制備方法和用途[Ρ].中國專 利，200610081625.0,公開號CN1850779.)。因此，本發(fā)明首次明確提出保持紫蘇醇的含 雙鍵的單環(huán)單萜骨架，在羥基。-碳原子上引入烷基，并在環(huán)外烯丙位引入親水性的含氮基 團，從而改善水溶性,提高抗腫瘤活性,合成了本發(fā)明所述紫蘇醇類似物,并經(jīng)藥理試驗研 究了其抗腫瘤活性。

【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0005] 本發(fā)明以紫蘇醇為先導(dǎo)化合物，為提高化合物的極性或親水性、增強其抗癌活性， 在羥基α -碳原子上引入烷基，并在環(huán)外烯丙位引入胺類基團，合成了紫蘇醇類似物，并經(jīng) 藥理試驗證明可抑制多種腫瘤細胞增殖，它們的主要作用為抗腫瘤。
[0006] 本發(fā)明提供紫蘇醇類似物結(jié)構(gòu)如下式I :
[0007]
[0008] 其中，R為C1-C6烷基，優(yōu)選C1-C 4烷基，更優(yōu)選為甲基、乙基。
[0009] NR1R2為帶有取代基的哌嗪基，所述取代基選自：C「C12烷基、C 1-C6烷氧基苯基、含 有烯鍵的C1-C6烷基、含有炔鍵的C 1-C6烷基、含有羥基的C1-C6烷基、含有苯基的C 1-C6烷基； 含氮5-10元雜環(huán)A1-C6烷基、C 3-C7環(huán)烷基取代的氨基；
[0010] 優(yōu)選地，NR1R2為帶有取代基的哌嗪基，所述取代基選自=C 1-C6烷基、C1-C4烷氧基 苯基、含有烯鍵的C1-C4烷基、含有炔鍵的C1-C4烷基、含有羥基的C 1-C4烷基、含有苯基的 C1-C4烷基；含氮5-10元雜環(huán)；取代的氨基，所述取代基選自=C1-C 4烷基、C3-C6環(huán)烷基。
[0011] 更為優(yōu)選地，NR1R2為帶有取代基的哌嗪基，所述取代基選自：甲基、乙基、丙基、異 丙基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、苯基甲基、苯基乙基。
[0012] 優(yōu)選自如下化合物：
[0015] 本發(fā)明提供紫蘇醇類似物及其藥用鹽類的制備方法，其合成路線如下：
[0020] 本發(fā)明上述紫蘇醇類似物及其藥用鹽類的制備過程中所用溶劑為常用的反應(yīng)溶 劑，無特殊要求。
[0021] 本發(fā)明提供了含上述紫蘇醇類似物及其藥用鹽類，指常規(guī)的酸加成鹽。
[0022] 所述的藥用鹽為與與合適的非毒性有機酸或無機酸成的鹽。如鹽酸，氫溴酸，氫碘 酸，硫酸，磷酸，硝酸，乙酸，酒石酸，水楊酸，甲磺酸，丁二酸，檸檬酸，蘋果酸，乳酸，富馬酸， 馬來酸等。
[0023] 本發(fā)明提供了一種藥物組合物，所述組合物由上述的紫蘇醇類似物及其藥用鹽類 和藥學(xué)上可被接受的賦形劑組成。本發(fā)明還提供了紫蘇醇類似物及其藥用鹽類及其組合物 在制備抗癌藥物中的用途。
[0024] 本發(fā)明所描述的紫蘇醇類似物，是為改善紫蘇醇的水溶性和提高抗癌活性，而在 其分子中引入含氮基團所合成的化合物，這些衍生物可能具有更強的生理活性和較大極 性，其氨基便于和酸成鹽來達到改善水溶性的目的。
[0025] 本發(fā)明的紫蘇醇類似物及其藥用鹽類具有較好的抗癌活性，其制備方法簡單可 行，易操作。
【具體實施方式】：
[0026] 下面通過實施例來說明本發(fā)明的可實施性，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，根據(jù)現(xiàn) 有技術(shù)的教導(dǎo)，對相應(yīng)的技術(shù)特征進行修改或替換，仍然屬于本發(fā)明要求保護的范圍。
[0027] 實施例
的合成通法
[0028] 在500mL的茄形瓶中加入0. 125mol鎂絲，IOOmL干燥的無水乙醚和一小粒碘，滴加 鹵代烷0. 12mol，使反應(yīng)液保持在微沸狀態(tài)。加畢后室溫攪拌反應(yīng)lh。稍冷，滴加0.1mol 紫蘇醛，加畢后室溫攪拌lh。冰浴下，加入30mL飽和氯化銨水溶液，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至分液漏 斗中，分出有機相，水相用乙醚萃取。合并有機相，用飽和鹽水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥。 濃縮后得無色透明液體。
[0029] 按此合成方法得到：
[0030]
[0031] 實施例2
的合成通法
[0032] 將0· 08mol實施例1產(chǎn)物，0· 26mol醋酸酐溶于25mL吡啶中，室溫反應(yīng)4h。加入 2mL甲醇，50mL乙酸乙酯，轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，分出有機相，用飽和碳酸氫鈉和飽和鹽水洗 滌，無水硫酸鈉干燥。濃縮得無色透明液體，收率94. 1%。
[0033] 按此合成方法得到：
[0036] 在IOOmL茄形瓶中加入25. 8mmol實施例2產(chǎn)物、20mL二氯甲烷和38. 7mmol冰醋 酸，冰浴下緩慢滴加77. 3_〇1次氯酸鈉水溶液(含有效氯8%)。加畢繼續(xù)反應(yīng)30min。加 IOmLNa2SO3水溶液，分出有機層，水層用二氯甲烷萃取，合并有機相，用水和飽和NaCl溶液 洗滌，無水硫酸鈉干燥。濃縮得淡黃色液體，收率85. 9%。
[0037] 按此合成方法得到：
[0038]
[0039] 實施例4紫蘇醇類似物
的合成通法
[0040] 在IOOmL爺形瓶中加入3. 50mmol實施例3產(chǎn)物、5. 25mmol碳酸鉀和I