一種雙吡唑酰胺類衍生物及其制備方法及在防治小菜蛾中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種雙吡唑酰胺衍生物及其制備方法與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 自1883年knott發(fā)現(xiàn)含吡唑環(huán)的安替比林具有緩慢而持久的解熱鎮(zhèn)痛作用及 1946年Thampson發(fā)現(xiàn)2-吡唑-5-酮具有抑制生長以來，吡唑類化合物作為一類含氮類雜 環(huán)化合物，以其具有高效的生物活性而受到廣泛關(guān)注。由于吡唑類化合物低毒、高效并且其 吡唑環(huán)上的取代基多變，在醫(yī)學(xué)和農(nóng)藥領(lǐng)域具有廣闊的研宄和開發(fā)前景。
[0003] 吡唑酰胺類化合物作為吡唑類化合物的一個(gè)分支，其具有廣泛的生物活性，在殺 蟲、殺菌、除草和殺螨等方面都有相關(guān)的報(bào)道，比如法國Rhone-Poulenc的吡螨胺具有光譜 的殺蟲活性；2004年范文政報(bào)道的4-吡唑酰胺化合物顯示具有較好的除草活性；2008年 Dunkel和Rieck等報(bào)道了一類4-吡唑化合物具有良好的殺菌活性；吡螨胺是日本三菱化 成公司與氰胺公司共同開發(fā)的吡唑酰胺類殺螨劑，對各類螨的各個(gè)生長期都有速效和高 效，目前有關(guān)吡唑酰胺類化合物的活性報(bào)道主要集中在殺蟲、殺菌、殺螨、除草。但吡螨胺、 吡螨胺等農(nóng)藥的長期使用會(huì)產(chǎn)生耐藥性，使農(nóng)藥的作用降低，并且已報(bào)道的吡唑酰胺類殺 蟲劑大多都只含有一個(gè)吡唑環(huán)，這種化合物的類似性也可能會(huì)增加耐藥性。
[0004] 小菜蛾屬鱗翅目菜蛾科，是一種世界性迀飛害蟲，主要危害甘藍(lán)、白菜、油菜等蔬 菜，造成產(chǎn)品質(zhì)量下降，產(chǎn)量下減，甚至絕收。目前小菜蛾的防治仍以噴化學(xué)藥劑為主，但是 隨著殺蟲劑的施用量加大，施藥次數(shù)明顯增多，其已對多種殺蟲劑產(chǎn)生了抗性。其中包括有 機(jī)氯類、有機(jī)磷類、氨基甲酸酯類、擬除蟲菊酯類、昆蟲生長調(diào)節(jié)劑、蘇云金芽胞桿菌、阿維 菌素、多殺菌素類等殺蟲劑。為了找到新的試劑來替代上述殺蟲劑以降低耐藥性，本發(fā)明參 考已報(bào)道的吡唑酰胺類化合物創(chuàng)新性的合成了雙吡唑酰胺類衍生物，并初步對小菜蛾進(jìn)行 活性測定，發(fā)現(xiàn)對害蟲具有良好的抗性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一類新型雙吡唑酰胺衍生物以及它們的制備方法與用途。 本發(fā)明以酰胺結(jié)構(gòu)為核心，引入雙吡唑環(huán)，合成一系列新型的雙吡唑酰胺類化合物。通過初 步的生物測定，合成的目標(biāo)化合物對小菜蛾具有良好的活性。
[0006] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0007] 一種雙吡唑酰胺衍生物，其通式如下：
[0008]
[0009] 式中：
[0010] 1^為：-H、-C1、-F、-CH 3中的任意一種；
[0011] 馬為：-11、-(：1、4、-〇13、勵(lì)2中的任意一種。
[0012] 吡唑酰胺類化合物的制備方法，步驟包括：
[0013] 步驟1 :反應(yīng)容器中加入取代鹽酸苯肼（0.1mol)和適量的乙醇，室溫?cái)嚢枞芙猓?加入苯乙酮（0. lm〇l)，30°c下反應(yīng)一段時(shí)間（時(shí)間用范圍表示）并TLC示蹤反應(yīng)，抽濾，冷 卻結(jié)晶抽濾后得到粗產(chǎn)品，乙醇重結(jié)晶得產(chǎn)物1 ;
[0014] 步驟2 :先將DMF (0.1mol)和POCl3 (0. 3mol)混合，冰浴20分鐘，然后將步驟1合 成的產(chǎn)物1溶于DMF滴加至上述混合液中，緩慢升溫至80~90°C攪拌反應(yīng)一段時(shí)間，冷卻 至常溫后，倒入冰水中，用無機(jī)堿溶液調(diào)PH至7-9,抽濾并水洗，烘干后得產(chǎn)物2 ;
[0015] 步驟3 :首先將步驟2合成的產(chǎn)物2溶于丙酮，加入NaClO2 (I. 9g)和H2NSO3 (I. 9g) 混合制成的水溶液，冰浴下攪拌15分鐘后室溫?cái)嚢?小時(shí)，TLC示蹤反應(yīng)，初步旋轉(zhuǎn)抽掉丙 酮，用乙酸乙酯溶解，用10% Na2SO3和食鹽水分別洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾后濃縮旋干 得到產(chǎn)物3, DMF重結(jié)晶提純；
[0016] 步驟4 :將取代鹽酸苯肼（0· 025mol)和水（15mL)混合，用無機(jī)堿調(diào)節(jié)pH為8,加入 乙醇（15mL)，攪拌使之完全溶解，再加入乙氧基甲叉基丙二腈（0.025mol)，加熱回流，TLC 示蹤反應(yīng)，冷卻反應(yīng)液，再用冰浴冷卻，過濾，干燥得粗產(chǎn)品，乙醇重結(jié)晶的到產(chǎn)物4 ;
[0017] 步驟5 :將步驟3合成的化合物3(lmmol)溶于DMF(12mL)，加入三乙胺（2mmol)， 室溫?cái)嚢?，再加入適量的EDCI (Immol)和HOBt (Immol)，攪拌使溶液澄清，隨后加入溶于 DMF(3mL)的化合物4,室溫?cái)嚢?，TLC示蹤反應(yīng)，用氯仿沖稀，經(jīng)過鹽酸洗、水洗、氫氧化鈉 洗、飽和氯化鈉洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，過柱，得到目的產(chǎn)物即雙吡唑酰胺類衍生物。
[0018] 本發(fā)明的有益效果在于：
[0019] 本發(fā)明的吡唑酰胺類化合物具有防治小菜蛾的作用，因此可以作為農(nóng)用殺蟲劑。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 實(shí)施例一：化合物1的合成：
[0021]
[0022] 取14. 4g(0.1mol)上述反應(yīng)生成的鹽酸苯肼，適量無水乙醇， 12. 3gCH3C00Na(0. 2mol)，12. Og苯乙酮（0· Imol)，加入圓底燒瓶中，保持溫度在30°C左右， 加熱2h，趁熱抽濾，取濾液，冷卻析晶，得a。將DMF和POClJg合冰浴30min，然后將上述固 體a溶于上述混合液中，加熱至70-80°C反應(yīng)5h。冷卻至常溫后，倒入冰水中，抽濾并水洗， 烘干后得固體b。將化合物b溶于丙酮，加入I. 9gNaC10jP I. 9gH 2NS(V混合制成的水溶液， 冰浴下攪拌15分鐘后室溫下一段時(shí)間（TLC示蹤反應(yīng)），初步旋轉(zhuǎn)抽掉丙酮，用乙酸乙酯 溶解，用10% Na2SCV冼兩次和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉干燥，抽濾后濃縮旋干得到產(chǎn)物4， DMF重結(jié)晶提純。
[0023] 將3. 6g(0. 025mol)鹽酸苯肼溶于15mL水中，用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為8,加 入15mL乙醇，攪拌使之全溶，再加入3. 25g(0. 025mol)乙氧基甲叉基丙二腈，加熱回流2h。 自然冷卻至室溫后冰浴冷卻2h，過濾，水洗，干燥，的黃色晶體d。
[0024] 取Immol上述的化合物c溶于12mL DMF，加入2mmol三乙胺，室溫?cái)嚢鑜Omin，加 入I. 9g (Immol) EDCI和I. 6g (Immol) HOBt，攪拌30min至溶液澄清，隨后加入溶于DMF的上 述化合物d(lmmol)，室溫?cái)嚢?4h。用50mL氯仿沖稀，經(jīng)水洗、0. 2mol/L的鹽酸洗，水洗， 2mol/L的氫氧化鈉洗，水洗，飽和氯化鈉洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，快速柱層析（PE:EA = 8:1)得到純凈的化合物1。
[0025] 產(chǎn)率 66 %，mp: 175-176 °C · 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 93 (s, 1H)，8. 09 (d, J = 8. 5Hz, 1H), 7. 95 - 7. 92 (m, 2H), 7. 89 - 7. 86 (m, 2H), 7. 60 - 7. 40 (m, 11H). MS(ESI) :431. 16 (C26H18N6O, [M+H]+). Anal. Calcd forC26H18N6〇：C, 72. 55 ；H, 4. 21 ；N, 19. 52 ；Found:C, 72. 62 ； H, 4. 22 ；N, 19. 58.
[0026] 實(shí)施例二：化合物2的合成：
[0027]
[0028] 合成方法同實(shí)施例一。步驟4以對氟苯肼鹽酸鹽取代鹽酸苯肼合成。得到白色晶 體狀目標(biāo)化合物。產(chǎn)率64% ,!!(6:179-181^;? NMR(400MHz, CDCl3) δ 8. 93(s, 1H), 8. 09(d, J =8. 4Hz, 1H), 7. 95 - 7. 91 (m, 2H), 7. 90 - 7. 85 (m, 2H), 7. 60 - 7. 42 (m, 10H). MS (ESI) :449. 14 (C26H17FN6O, [M+H]+). Anal. Calcd f OrC26H17FN6O: C, 69. 63 ；H, 3. 82 ；N, 18. 74 ； Found:C, 69. 71 ；H, 3. 92 ；N, 18. 82.
[0029] 實(shí)施例三：化合物3的合成：
[0030]
[0031] 合成方法同實(shí)施例一。步驟4以對氯苯肼鹽酸鹽取代鹽酸苯肼合成。得到白色晶體 狀目標(biāo)化合物。產(chǎn)率 62^,1^:182-1841;? NMR(400MHz, CDCl3) S8.93(s, 1H), 8. 08(dt, J =8. 4, 0. 9Hz, 1H), 7. 95 - 7. 91 (m, 2H), 7. 89 - 7. 85 (m, 2H), 7. 60 - 7. 42 (m, 10H). MS (ESI ):465. 12 (C26H17ClN6O, [M+H]+). Anal. Calcd forC26H17ClN60: C, 67. 17 ；H, 3. 69 ；N, 18. 08 ； Found:C, 67. 25 ；H, 3. 86 ；N, 18. 12.
[0032] 實(shí)施例四：化合物4的合成：
[0033]
[0034] 合成方法同實(shí)施例一。步驟4以對甲基苯肼鹽酸鹽取代鹽酸苯肼合成。得到白色晶 體狀目標(biāo)化合物。產(chǎn)率63% ,!!(6:183-185^;? NMR(400MHz, CDCl3) δ 8. 93(s, 1H), 8. 09(d, J =8. 4Hz, 1H), 7. 96 - 7. 91 (m, 2H), 7. 90 - 7. 84 (m, 2H), 7. 60 - 7. 39 (m, 10H), 2. 42 (s, 3H). MS(ESI) :445. 17 (C27H20N6O, [M+H]+). Anal. Calcd forC27H20N60:C, 72. 96 ；H, 4. 54 ；N, 18. 91 ； Found:C, 73. 03 ；H, 4. 62 ；N, 18. 98.
[0035] 實(shí)施例五：化合物5的合成：
[0036]
[0037] 合成方法同實(shí)施例一。步驟1以對甲基苯肼鹽酸鹽取代鹽酸苯肼，步驟4以對硝 基苯肼鹽酸鹽取代鹽酸苯肼合成。得到白色晶體狀目標(biāo)化合物。產(chǎn)率67%，mp:181-183°C; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 92 (s, 1H)，8. 08 (dd, J = 8. 4, 0. 8Hz, 1H) , 7. 96 -7. 84 (m, 4H), 7. 61 - 7. 50 (m, 4H), 7. 50 - 7. 40 (m, 6H). MS(ESI) :476. 14 (C26H17N7O3, [M+H]+). Anal. Calcd forC26H17N703:C, 65. 68 ；H, 3. 60 ；N, 20. 62 ；Found:C, 65. 84 ；H, 3. 68 ；N, 20. 71.
[0038] 實(shí)施例六：化合物6的合成：
[0039]
[0040] 合成方法同實(shí)施例一。步驟1以對氟苯肼鹽酸鹽取代鹽酸苯肼合成。得到白色晶 體狀目標(biāo)化合物。產(chǎn)率61% ,!!(6:208-210^;? NMR(400MHz, CDCl3) δ 8. 87(s, 1H), 8. 09(d, J =8. 4Hz, 1H), 7. 96 - 7. 89 (m, 2H), 7. 88 - 7. 82 (m, 2H), 7. 59 - 7. 38 (m, 7H), 7. 31 -7. 26 (m, 2H), 7. 25 - 7. 18 (m, 1H). MS(ESI) :449. 14 (C26H17FN6O, [M+H]+). Anal. Calcd for C26H17FN6OiC, 69. 63 ；H, 3. 82 ；N, 18. 74 ；Found:C, 69. 71 ；H, 3. 86 ；N, 18. 83.
[0041] 實(shí)施例七：化合物7的合成：
[0042]
[0043] 合成方法同實(shí)施例一。步驟1、4以對氯苯肼鹽酸鹽取代鹽酸苯肼合成。得 到白色晶體狀目標(biāo)化合物。產(chǎn)率61 %，mp: 162-163 °C JH NMR(400MHz, CDCl3) δ 10. 05 (s, 1Η), 8. 49 (s, 1Η), 7. 83 - 7. 75 (m, 5Η), 7. 57 - 7. 44 (m, 5Η), 7. 25 - 7. 18 (m, 3Η). MS(ESI) :467. 14 (C26H16F2N6O, [Μ+Η]+). Anal. Calcd forC26H16F2N60: C, 66. 95 ；Η, 3. 46 ； Ν, 18. 02 ；Found:C, 67. 03 ；Η, 3. 52 ；Ν, 18. 10.
[0044] 實(shí)施例八：化合物8的合成：
[0045]
[0046] 合成方法同實(shí)施例一。步驟1以對氟苯肼鹽酸鹽取代鹽酸苯肼，步驟4以對氯苯 肼鹽酸鹽取代鹽酸苯肼合成。得到白色晶體狀目標(biāo)化合物。產(chǎn)率63%，mp:167-169°C; 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 10. 05 (s, 1H), 8. 49 (s, 1Η), 7. 85 - 7. 75 (m, 4Η), 7. 54 -7. 44 (m, 6Η), 7. 26 - 7. 14 (m, 3Η). MS (ESI) : 483. 11 (C26H16ClFN6O, [Μ+Η]+). Anal. Calcd for C26H16ClFN6OiC, 64. 67 ；Η, 3. 34 ；Ν, 17. 40 ；Found:C, 64. 77 ；Η, 3. 42 ；Ν, 17. 43.
[0047] 實(shí)施例九：化合物9的合成：
[0048]
[0049] 合成方法同實(shí)施例一。步驟1以對氟苯肼鹽酸鹽取代鹽酸苯肼，步驟4以對甲基 苯肼鹽酸鹽取代鹽酸苯