黑皮質(zhì)素受體調(diào)節(jié)劑、制備它們的方法及其在人用藥物和化妝品中的用圖
【專利說明】黑皮質(zhì)素受體調(diào)節(jié)劑、制備它們的方法及其在人用藥物和 化妝品中的用途
[0001] 本申請是申請?zhí)?00980144700. 5、申請日2009年11月4日、發(fā)明名稱"黑皮質(zhì)素 受體調(diào)節(jié)劑、制備它們的方法及其在人用藥物和化妝品中的用途"的中國專利申請的分案 申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及新化合物作為調(diào)節(jié)一種或多種黑皮質(zhì)素受體的產(chǎn)物。本發(fā)明還涉及制 備它們的方法和它們的治療用途。
【背景技術(shù)】
[0003] 黑皮質(zhì)素形成調(diào)節(jié)肽家族，該家族肽通過激素阿黑皮素原（P0MC-長131氨基酸） 的翻譯后過程合成。POMC導(dǎo)致3類激素產(chǎn)生：黑皮質(zhì)素、激素促腎上腺皮質(zhì)激素和各種內(nèi) 啡肽，例如 lignotropin(Cone 等，Recent Prog. Horm. Res.，51 :287_317，（1996) ;Cone 等 Ann. N. Y. Acad. Sc.，31 :342-363,（1993)。
[0004] 黑皮質(zhì)素受體（MCR)形成具有7個跨膜域的GPCR超家族的一部分。迄今為止， 在哺乳動物中鑒定出5種受體亞型MC1-5R。一組內(nèi)源性肽與MCR結(jié)合，產(chǎn)生激動劑或拮抗 劑作用，例如促黑激素（MSH)、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH)和Agouti蛋白質(zhì)及其衍生物。但 MC2R受體是例外，該受體僅與ACTH結(jié)合（ACTH受體與其它黑皮質(zhì)素受體的主要藥理學(xué)區(qū)別 (Major pharmacological distinction of the ACTH receptor from other melanocortin receptors)，Schioth 等，Life Sciences (1996)，59 (10)，797-801)〇
[0005] 各種MCR具有不同生理作用。MClR在皮膚中調(diào)節(jié)黑素形成，且具有調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng) 的作用。MC2R在腎上腺中調(diào)節(jié)皮質(zhì)類固醇的產(chǎn)生。受體MC3R和MC4R在控制食物攝取和性 行為中起作用。MC5R參于調(diào)節(jié)外分泌腺體（Wikberg，Jarl E. S.，黑皮質(zhì)素受體：用于新藥 的前景（Melanocortin receptors perspectives for novel drugs). European Journal of Pharmacology (1999)，375 (1-3)，295-310. Wikberg，Jarl E. S.，黑皮質(zhì)素受體：藥物發(fā) 現(xiàn)的新機會（Melanocortin receptors :new opportunities in drug discovery). Expert Opinion on Therapeutic Patents(2001),11(I),61-76)〇
[0006] MCR作為治療主要疾?。╩ajor pathologies)例如肥胖癥、糖尿病、炎性病癥和性 功能障礙的藥物的靶標(biāo)的潛在用途引起對顯示對特定亞型有高特異性的化合物的需要。但 是，設(shè)計對于略微不同受體亞型具有選擇性藥物的任務(wù)難度很大，可根據(jù)有關(guān)配體-受體 相互作用的決定子的詳細知識將該任務(wù)簡化。
[0007] 申請人現(xiàn)驚訝和預(yù)料之外地發(fā)現(xiàn)，下文中定義的新的通式（I)化合物顯示對黑皮 質(zhì)素受體具有極佳活性，尤其是某些化合物對MCl-R有活性，且具有適合局部給藥的物理 化學(xué)性質(zhì)。
[0008] 尤其已證實，MCl-R是在黑素細胞中調(diào)節(jié)黑素合成的關(guān)鍵蛋白之一。
[0009] MCl-R在黑素細胞中表達，涉及動物的皮膚色素沉著、軟毛著色和黑素細胞的功 能。因此，黑皮質(zhì)素可用于治療色素減退和著色過度病癥。MCl-R基因的多晶數(shù)據(jù)與生 姜毛發(fā)（ginger hair)表型和惡性及非惡性皮膚癌有關(guān)（Xu X.等Nat. Genet. 1996 ; 14 : 384;\^11〇61'/01(1611?.八.等八111.工！111111.661161:.2〇〇1;69;774-779;\^1￥6『(16?.等！111111· Mol. Genet. 1996 ;5 ; 1663-1666 ;Schioth Η. B.，Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999 ;260 : 488-491 ;Scott EC 等 J. Cell Sci. 2002 ;115;2349-2355)。因此，MCl-R 與黑素瘤之間 存在關(guān)聯(lián)，因此MCl-R在預(yù)防和治療某些形式的皮膚癌中可能很重要（Stockfleth E.等 Recent Results in Cancer Res. 2002 ;160 ;259_268 ;Stander 等Exp. Dermatol. 2002 ;11 : 42-51)。MCl-R還在以下細胞中表達：巨噬細胞和單核細胞（Star等Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 ;8016-8020 ;Hartmeyer 等 J. Immunol. 159 ;1930-1937)、嗜中性粒細胞（Catania 等 Peptides 17 ;675_679)、內(nèi)皮細胞（Hartmeyer 等 J. Immunol. 159 ; 1930-1937)、神經(jīng)膠質(zhì)細 胞（gliomal cells)和星形膠質(zhì)細胞（Wong 等 Neuroimmunomodulation 4, 37-41)、成纖維 細胞（Boston and Cone，Endocrinologyl37,2043_2050)和角質(zhì)細胞（Luger 等 J. Invest. Dermatol. Symp. Proc. 2,87-93)。MCl-R在這些細胞中的定位與MSH-基肽抑制炎性過程的 能力有關(guān)。尤其是，a-MSH在腸炎、關(guān)節(jié)炎、局部缺血、接觸性過敏反應(yīng)和皮炎的慢性模型 中顯不強抑制，它還可誘發(fā)對haptenes的耐受性（Ceriana等Neuroimmunomodulation， l，28_32;Chiao 等 Clin. Invest. 99，1165_1172 ;Huh and Lipton，Neurosurgery，40， 132-139 ;Luger 等 J. Invest.Dermatol. Symp. Proc. 2,87-93 ;Rajora 等 Peptides 18， 381-385 ;J. Neurosci. 17, 2181-2196 ;Lipton 等 Neuroimmunomodulation，5,178-183)。因 此，黑皮質(zhì)素可用于治療炎癥和免疫疾病。由此提示，MCl-R信號途徑在疼痛感覺中起作 用，MCl-R的功能變化與對疼痛的高耐受力有關(guān)（Mogil等J. Med. Genet. 2005Jul ;42 (7): 583-7)。
[0010] 人毛發(fā)的色澤與MCl-R的變體存在高度相關(guān)性（Valverde等Nat. Genet. 1995Nov ; 11 (3) :328-30)。MCl-R的功能變化與生姜毛發(fā)顏色有關(guān)。
[0011] 還已知，皮脂腺表達 MCl-R (Ganceviciene 等 Exp. Dermatol. 2007Jul ; 16 (7): 547-52)和]\?：5-1?(21^叩等？印^(168,2006卩613;27(2) :413-20)。也有報道稱，在痤瘡情況 下，MCl-R在皮脂腺中過度表達。
[0012] 因此，在人用藥物，尤其是在皮膚科和在化妝品領(lǐng)域中，本發(fā)明化合物發(fā)現(xiàn)了應(yīng) 用。
[0013] 專利WO 96/35713、W0 96/38471和WO 99/58501公開了某些二肽和它們刺激生長 激素合成的用途。
[0014] 在 Journal of Medicinal Chemistry(2003)，46,1123-1126 中發(fā)表的論文 描述了"具有抗炎性質(zhì)的MCl-R受體的小、高效和選擇性的基于酪氨酸激動劑的分子 發(fā)現(xiàn)" （"discovery of small, powerful and selective tyrosine-based agonist molecules of the MCl-R receptor that have anti-inflammatory properties" )〇
[0015] 專利WO 02/070511、W0 02/079146和WO 02/069905要求保護作為黑皮質(zhì)素受體， 更尤其是MCl-R和MC4-R的調(diào)節(jié)劑的化合物的用途。
[0016] 在專利WO 05/047 253中描述了化合物和它們作為黑皮質(zhì)素受體激動劑的用途。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 申請人現(xiàn)驚訝并預(yù)料之外地發(fā)現(xiàn)，作為本發(fā)明主題的某些結(jié)構(gòu)（I)化合物為一種 或多種黑皮質(zhì)素受體的調(diào)節(jié)劑，尤其是某些化合物對MCl-R有活性，并具有適合局部給藥 的物理化學(xué)性質(zhì)。
[0018] 尤其是，本發(fā)明化合物有利地具有它們的物理化學(xué)性質(zhì)賦予的幾個優(yōu)點，允許局 部給藥，尤其是使以下情況成為可能：其快速并按定向的方式接近靶標(biāo)、減少在靶標(biāo)上產(chǎn)生 活性所需要的活性劑的量、減少全身暴露并且也具有較少的副作用。
[0019] 因此，本發(fā)明涉及以下通式（I)化合物及其相應(yīng)的鹽和對映體：
[0020]
【主權(quán)項】
1. 通式（I)化合物及其相應(yīng)的鹽和對映體 其中：
Rl代表氣原子、芳基、取代的芳基、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或環(huán)烷基烷基烷基， R2代表氣原子、羥基、低級烷基、取代的低級烷基、尚級烷基、取代的尚級烷基、環(huán)烷基、 環(huán)烷基烷基、低級烷氧基、取代的低級烷氧基、尚級烷氧基、取代的尚級烷氧基、環(huán)烷基燒氧 基、酰氧基、?；⑼檠趸驶?、甲酰胺基、羧基、氰基或被酰基和芳基或烷基二取代的氨基， R3代表芳烷基或取代的芳烷基， R4代表雜芳烷基或取代的雜芳烷基， R5代表氫原子或烷基， X代表氧原子或硫原子， n、m等于1或2。
2. 權(quán)利要求1的通式（I)化合物及其相應(yīng)的鹽和對映體，其中： Rl代表氫原子、芳基、取代的芳基、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基， R2代表氛原子、低級烷基、取代的低級烷基、尚級烷基、取代的尚級烷基、環(huán)烷基、環(huán)燒 基烷基、低級烷氧基、取代的低級烷氧基、尚級烷氧基、取代的尚級烷氧基、環(huán)烷基烷氧基、 酰氧基、?；?、烷氧基羰基、甲酰胺基或氰基， R3代表芳烷基或取代的芳烷基， R4代表雜芳烷基或取代的雜芳烷基， R5代表氫原子， X代表氧原子或硫