嘧啶環(huán)己基糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一類嘧啶二酮環(huán)己基化合物及這些化合物用作糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑的方法。
【專利說(shuō)明】嘧啶環(huán)己基糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑
[0001]相關(guān)_請(qǐng)的交叉參考
[0002]本申請(qǐng)要求2011年3月18日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1 / 454，289的優(yōu)先權(quán)，其整體并入作為參考用于所有目的。
[0003]發(fā)明背景
[0004]在很多物種、包括人類中，生理糖皮質(zhì)激素是皮質(zhì)醇(氫化可的松)。糖皮質(zhì)激素是對(duì)ACTH(促腎上腺皮質(zhì)素)響應(yīng)而分泌的，其表現(xiàn)出晝夜節(jié)律變化并且對(duì)應(yīng)激和食物響應(yīng)而升高。皮質(zhì)醇水平對(duì)很多身體和心理應(yīng)激在數(shù)分鐘內(nèi)響應(yīng)，所述的應(yīng)激包括創(chuàng)傷、手術(shù)、運(yùn)動(dòng)、焦慮和抑郁。皮質(zhì)醇是類固醇并且通過(guò)結(jié)合細(xì)胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體(GR)而發(fā)揮作用。在人類中，糖皮質(zhì)激素受體以兩種形式存在:777個(gè)氨基酸的配體結(jié)合GR-a ;和僅在最后15個(gè)氨基酸上不同的GR-P同種型。這兩種GR類型對(duì)其特定配體具有高親和性，并且被認(rèn)為通過(guò)相同的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮作用。
[0005]皮質(zhì)醇的生物學(xué)作用、包括皮質(zhì)醇增多癥(hypercortisolemia)引起的那些,可以應(yīng)用受體調(diào)節(jié)劑例如激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑和拮抗劑在GR水平上調(diào)節(jié)。數(shù)種不同類型的活性劑能阻斷GR-激動(dòng)劑結(jié)合的生理學(xué)作用。這些拮抗劑包括通過(guò)結(jié)合GR阻斷激動(dòng)劑有效結(jié)合和/或激活GR的能力的組合物。已發(fā)現(xiàn)其中ー種已知的GR拮抗劑米非司酮是人體中一種有效的抗糖皮質(zhì)激素活性劑(Bertagna(1984)J.Clin.Endocrinol.Metab.59:25)。米非司麗以高親和カ結(jié)合 GR,解離常數(shù)(Kd)為 10 9M(Cadepond(1997) Annu.Rev.Med.48:129)。
[0006]除了皮質(zhì)醇外，其它類固醇的生物效應(yīng)可以應(yīng)用受體調(diào)節(jié)劑例如激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑和拮抗劑在GR水平上調(diào) 節(jié)。當(dāng)向需要其的對(duì)象施用吋，類固醇可提供預(yù)期療效，例如通過(guò)刺激糖皮質(zhì)激素受體反式抑制，以及負(fù)面副作用，例如通過(guò)慢性糖皮質(zhì)激素受體反式激活。本領(lǐng)域需要新組合物及用于調(diào)節(jié)GR受體的方法。令人驚訝的是，本發(fā)明滿足這些和其它需求。
[0007]發(fā)明概沭
[0008]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物:
[0009]
【權(quán)利要求】
1.式I化合物及其鹽和異構(gòu)體:
2.權(quán)利要求1的化合物，具有式Ia:
3.權(quán)利要求1的化合物，具有式Ib:
4.權(quán)利要求1的化合物，具有式Ic:
5.權(quán)利要求1至4任ー項(xiàng)的化合物，其中R1選自下組:芳基和雜芳基。
6.權(quán)利要求1至5任ー項(xiàng)的化合物，其中R1選自下組:苯基、吡啶基、嘧啶和噻唑。
7.權(quán)利要求1至6任ー項(xiàng)的化合物，其中各Rla獨(dú)立地選自下組=HXh烷基、C^6烷氧基、鹵素、C1^6鹵代烷基、-NRlbRlc和-SO2Rlb。
8.權(quán)利要求1至7任ー項(xiàng)的化合物，其中各Rla是CV6鹵代烷基。
9.權(quán)利要求1至8任ー項(xiàng)的化合物，其中各Rla獨(dú)立地選自下組:H、Me、Et、-OMe,F、Cl、-CF3、-NMe2 和-SO2Me。
10.權(quán)利要求1至9任ー項(xiàng)的化合物，其中各Rla是-CF3。
11.權(quán)利要求1至10任ー項(xiàng)的化合物，其中R2選自下組:H和CV6烷基。
12.權(quán)利要求1至11任ー項(xiàng)的化合物，其中R2是H。
13.權(quán)利要求1至9任ー·項(xiàng)的化合物，其選自下組:
14.權(quán)利要求1至13任ー項(xiàng)的化合物，其具有下式:
15.藥物組合物，包含可藥用賦形劑和權(quán)利要求1至14任ー項(xiàng)的化合物。
16.通過(guò)調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素受體的治療病癥或疾患的方法，所述方法包括向需要此類治療的對(duì)象施用治療有效量的權(quán)利要求1至14任ー項(xiàng)的化合物，由此治療所述病癥或疾患。
17.通過(guò)拮抗糖皮質(zhì)激素受體治療病癥或疾患的方法，所述方法包括向需要此類治療的對(duì)象施用有效量的權(quán)利要求1至14任ー項(xiàng)的化合物。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述病癥或疾患選自下組:肥胖癥、糖尿病、心血管疾病、高血壓、X綜合征、抑郁、焦慮、青光眼、人免疫缺陷病毒(HIV)或獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、神經(jīng)變性、阿爾茨海默病、帕金森病、認(rèn)知增強(qiáng)、庫(kù)欣綜合征、艾迪生病、骨質(zhì)疏松癥、虛弱、肌肉虛弱、炎性疾病、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘和鼻炎、腎上腺功能相關(guān)的疾病、病毒感染、免疫缺乏、免疫調(diào)節(jié)、自身免疫疾病、變態(tài)反應(yīng)、傷ロ愈合、強(qiáng)迫行為、多藥抗藥性、成癮、精神病、厭食、惡病質(zhì)、創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合征、手術(shù)后骨折、醫(yī)學(xué)分解代謝、重性精神病性抑郁、輕度認(rèn)知損傷、精神病、癡呆、高血糖癥、應(yīng)激障礙、抗精神病藥物誘導(dǎo)的體重增長(zhǎng)、譫妄、抑郁患者中的認(rèn)知損傷、患有唐氏綜合征個(gè)體中的認(rèn)知衰退、與干擾素-a治療相關(guān)的精神病、慢性疼痛、與胃食管返流疾病相關(guān)的疼痛、產(chǎn)后精神病、產(chǎn)后抑郁、早產(chǎn)嬰兒的神經(jīng)障礙和偏頭痛。
19.權(quán)利要求17的方法，其中所述病癥或疾患選自下組:重性精神病性抑郁、應(yīng)激障礙和抗精神病藥物誘導(dǎo)的體重增長(zhǎng)。
【文檔編號(hào)】C07D401/00GK103596431SQ201280023901
【公開(kāi)日】2014年2月19日 申請(qǐng)日期:2012年3月16日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月18日
【發(fā)明者】R·克拉克, G·海德, N·拉伊, M·薩加德 申請(qǐng)人:科賽普特治療公司